Doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr - Epstein–Barr virus-associated lymphoproliferative diseases

Doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr
Outros nomes	Doenças linfoproliferativas associadas ao EBV
Especialidade	Hematologia , oncologia , doenças infecciosas , virologia
Causas	Vírus de Epstein Barr

As doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr (também chamadas de doenças linfoproliferativas associadas ao EBV ou EBV + LPD) são um grupo de distúrbios em que um ou mais tipos de células linfoides (um tipo de glóbulo branco ), ou seja , células B , células T , As células NK e as células dendríticas histiocíticas são infectadas com o vírus Epstein-Barr (EBV). Isso faz com que as células infectadas se dividam excessivamente e está associado ao desenvolvimento de vários distúrbios linfoproliferativos não cancerosos, pré-cancerosos e cancerosos (LPDs). Esses LPDs incluem o distúrbio bem conhecido que ocorre durante a infecção inicial com o EBV, mononucleose infecciosa e o grande número de distúrbios subsequentes que podem ocorrer depois. O vírus geralmente está envolvido no desenvolvimento e / ou progressão desses LPDs, embora em alguns casos possa ser um espectador "inocente" , ou seja, presente na doença, mas não contribuindo para ela.

LPDs associados ao EBV são uma subcategoria de doenças associadas ao EBV . Não LPD que têm porcentagens significativas de casos associados à infecção por EBV (ver infecção pelo vírus Epstein-Barr ) incluem os distúrbios imunológicos de esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistêmico ; doenças malignas, tais como cânceres de estômago , sarcomas de tecidos moles , leiomiossarcoma e câncer de nasofaringe indiferenciado ; os distúrbios infantis da síndrome de Alice no País das Maravilhas ; e ataxia cerebelar aguda .

Cerca de 95% da população mundial está infectada com EBV. Durante a infecção inicial, o vírus pode causar mononucleose infecciosa, apenas pequenos sintomas não específicos ou nenhum sintoma . Apesar disso, o vírus entra em uma fase de latência em seu hospedeiro e o indivíduo infectado se torna um portador assintomático de EBV por toda a vida . Semanas, meses, anos ou décadas depois, uma pequena porcentagem desses portadores, particularmente aqueles com imunodeficiência , desenvolve EBV + LPD. Em todo o mundo, a infecção por EBV está associada a 1% a 1,5% de todos os cânceres. A grande maioria desses cânceres associados ao EBV são LPD. As formas não malignas, pré-malignas e malignas de EBV + LPD têm um grande impacto na saúde mundial.

A classificação e nomenclatura do LPD relatadas aqui seguem as revisões feitas pela Organização Mundial da Saúde em 2016. Esta classificação divide EBV + LPD em cinco categorias: proliferações linfóides reativas associadas ao EBV, doenças linfoproliferativas de células B associadas ao EBV, NK associado ao EBV / Distúrbios linfoproliferativos de células T, distúrbios linfoproliferativos relacionados à imunodeficiência associada ao EBV e distúrbios histiocítico-dendríticos associados ao EBV.

Fisiopatologia

Células linfóides envolvidas em EBV + LPD

No "modelo de centro germinativo" para a maturação normal das células B, as células B ingênuas entram nos centros germinativos dos nódulos linfáticos e outros tecidos linfoides e, no processo de se tornarem competentes para a produção de anticorpos funcionais , amadurecem em linfoblastos , centroblastos , centrócitos , memória Células B e, finalmente, células plasmáticas . Durante essa maturação, as células B reorganizam seus genes de imunoglobulina em vários locais. O primeiro tipo de célula linfóide invadido pelo EBV é a célula B virgem. Após essa invasão, o vírus expressa genes que controlam o avanço dessa célula por esses estágios de maturação; pode forçar a célula B ingênua que infecta a: interromper a maturação em qualquer um desses estágios; tornar-se indetectável como uma célula infectada pelo sistema imunológico do hospedeiro ; proliferar excessivamente; e se desenvolver em um LPD baseado em células B. O vírus também pode sair da célula B que inicialmente infecta; invadir células T ou NK; e fazer com que essas células evitem a detecção pelo sistema imunológico, proliferem e progridam para um LPD baseado em células T ou NK. As células T que podem ser infectadas por EBV são células T assassinas naturais ( células NK), células T Gamma delta (células T γδ), células T citotóxicas (CTL), células T auxiliares ( células T _h ) e T auxiliares B foliculares células ( células T _FH ). Os meios pelos quais o EBV estabelece uma infecção de células dendríticas-histiocíticas (isto é, células dendríticas foliculares ) não são claros. As células dendríticas foliculares são tecido conjuntivo, e não células linfóides. No entanto, eles têm um receptor de membrana de superfície, o CD21 (também conhecido como receptor do complemento tipo 2), que o EBV usa para entrar nas células B. O EBV pode escapar de suas células B infectadas para invadir células dendríticas foliculares por meio dessa via de entrada de CD21. No entanto, também é possível que o EBV possa direcionar sua célula linfóide infectada para amadurecer em uma célula dendrítica folicular aparente.

Infecção pelo vírus Epstein-Barr

O vírus de Epstein-Barr (tamb denominado herpesvus humano 4) pertencente à Herpes família do grupo I, vírus de ADN de cadeia dupla . É transmitido por transferência das secreções orais / nasais de um indivíduo infectado para a cavidade oral de um indivíduo não infectado. Uma vez na cavidade oral, o vírus invade, se reproduz, estabelece sua fase lítica e lisa (isto é, abre) as células epiteliais que revestem a mucosa oral do indivíduo recém-infectado. O vírus liberado então invade células B virgens localizadas no tecido linfóide submucoso , por exemplo, amígdalas ou adenóides . Aqui, ele estabelece uma fase lítica que permite infectar outras células linfóides ou expressa genes que suprimem o ciclo lítico e impõem uma das quatro fases de latência. Inicialmente, o vírus estabelece a latência III expressando proteínas nucleares codificadas por seus genes EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C, LP, LMP-1, -2A e -2B e BART ; proteínas da membrana da superfície celular codificadas por seus genes LMP-1, -2A e 3A ; e microRNAs codificados por seus genes EBER-1 e EBER-2 . Os produtos desses genes imortalizam, promovem o crescimento e a sobrevivência e regulam a maturação da célula B infectada. No entanto, produtos de alguns genes de latência III (particularmente as proteínas da superfície da célula viral) tornam a célula infectada suscetível ao ataque do sistema imunológico do hospedeiro. O vírus evita isso limitando a expressão de seus genes de latência a EBNA-1, LMP-1, -2A, -2B , alguns BARTs e os dois EBERs. Este padrão Latência II de expressão gênica continua a imortalização e proliferação das células infectadas, ajuda as células a escapar da vigilância imunológica e as força a se diferenciar (isto é, amadurecer) em células B de memória . O EBV pode estabelecer e manter um estado de Latência I em suas células B de memória infectadas, expressando apenas EBNA1 e os dois genes EBER. Os produtos dos últimos genes mantêm o vírus em estado latente. Finalmente, o EBV pode estabelecer e manter uma fase de latência 0 expressando apenas genes EBER. Na latência 0, o EBV está nas células B de memória como vírus totalmente dormentes, não reprodutivos, mas nesta, como em todas as outras fases de latência, pode reverter para a sua fase lítica. A tabela a seguir fornece mais informações sobre as ações dos genes de latência do EBV.

Produto EBV	Latência	Função
EBNA-1	III, II, I	Promover a replicação do genoma viral; controla a expressão da célula infectada de proteínas de membrana nuclear e de superfície que regulam as fases de latência do vírus.
EBNA-2	III	Induz a expressão do gene LMP do vírus e ~ 300 genes da célula infectada (por exemplo, o proto-oncogene MYC ) que promovem a proliferação, sobrevivência e malignidade dessa célula; necessário para a transformação maligna desta célula.
EBNA-3A	III	Reprime a expressão da proteína p16 INK4a da célula infectada , promovendo assim sua proliferação; reprime a expressão da proteína BCL2L11 da célula infectada , inibindo assim a apoptose para promover a sobrevivência desta célula.
EBNA-3B	III	Inibe a proliferação da célula infectada; atrai células linfóides para sua célula infectada; inativa os promotores dos genes de suas células infectadas, possivelmente fazendo com que esta célula seja mais capaz de escapar do sistema imunológico do hospedeiro e se tornar maligna.
EBNA-3C	III	Necessário para a transformação maligna de células infectadas; juntamente com EBNA-3A, reprime as proteínas p16 INK4a e BCL2L11 da célula infectada , promovendo assim, respectivamente, a proliferação desta célula e reprimindo sua apoptose ; perturba os pontos de verificação do ciclo celular na célula infectada para promover sua proliferação ou bloqueá-la no estado do ciclo celular não reprodutivo de G 1 .
EBNA-LP	III	Supera as respostas imunes inatas das células infectadas para promover a sobrevivência do vírus; atua com EBNA-2 para promover a transformação maligna de suas células infectadas.
LMP-1	III, II	Induz a expressão das proteínas NF-κB e BCL2 da célula infectada , bloqueando assim a apoptose dessas células e estimulando sua proliferação; regula a maturação da célula infectada.
LMP-2A	III, II	Impede o estabelecimento do ciclo lítico do EBV; estimula as proteínas do receptor da célula B e AKT da célula infectada , bloqueando assim a apoptose dessa célula e promovendo sua sobrevivência e proliferação.
LMP-2B	III, II	Inibe a capacidade da proteína LMP-2A do vírus de estabelecer o ciclo lítico do EBV; estimula as proteínas do receptor de células AKT e B da célula hospedeira infectada , bloqueando assim a apoptose desta célula e promovendo sua sobrevivência e proliferação.
MicroRNAs BART	III, II, I	Embora expressos abundantemente, as funções dos microRNAs BART não são claras; pode ajudar a evadir a célula infectada, evitar o ataque de células T e NK não infectadas ou modificar a via de sinalização notch da célula infectada para promover sua proliferação; não é necessário para a imortalização de células B induzida por EBV ou transformação maligna.
RNAs nucelares EBER1 / 2	III, II, I, 0	Expresso abundantemente por células infectadas com EBV em todos os estágios de latência; faz com que a célula infectada produza interleucina 10, que pode promover a proliferação dessa célula e evitar o ataque de células T citotóxicas do hospedeiro; pode bloquear a apoptose na célula infectada.

Proliferações linfóides reativas associadas ao EBV

As proliferações linfóides reativas associadas ao EBV são um conjunto de distúrbios em que as células B ou as células NK / T proliferam como uma reação aparente à infecção por EBV. Geralmente são doenças autolimitadas e não malignas, mas têm uma possibilidade variável de progredir para uma doença linfoproliferativa maligna.

Hiperplasia linfóide reativa positiva para vírus Epstein-Barr

A hiperplasia linfóide reativa EBV-positiva (ou proliferação linfóide reativa EBV-positiva) é uma forma benigna de linfadenopatia , ou seja, gânglios linfáticos inchados e frequentemente doloridos . O distúrbio é baseado em achados histológicos que ocorrem no tecido linfóide principalmente de indivíduos mais velhos que foram infectados com EBV muitos anos antes. Indivíduos imunodeficientes de qualquer idade também podem sofrer do distúrbio. Em indivíduos imunologicamente normais, os achados histológicos incluem a presença de pequenas células B localizadas na região extrafolicular ou, raramente, na área folicular de linfonodos normais ou minimamente hiperplásicos . Essas células são comumente EBV +, expressam genes virais EBER e carregam o vírus em sua fase de latência I ou II. Essas células também podem ocorrer na medula óssea . Indivíduos imunodeficientes por causa de doenças, drogas imunossupressoras ou imunossenescência na idade avançada podem exibir uma hiperplasia mais pronunciada dos nódulos afetados, um número maior de células EBV + e um distúrbio mais disseminado denominado distúrbio linfoproliferativo polimórfico. Esses distúrbios quase sempre se resolvem espontaneamente, mas em casos muito raros progridem ao longo de meses ou anos para EBV + linfoma de Hodgkin ou EBV + linfoma difuso de grandes células B em idosos .

Mononucleose infecciosa positiva para vírus Epstein-Barr

A mononucleose infecciosa (IM) é causada por EBV em ~ 90% dos casos; os casos restantes são causados ​​por citomegalovírus , adenovírus ou toxoplasma humano . Os vírus A, B e C do HIV , da rubéola e da hepatite podem produzir uma doença semelhante à MI. A infecção aguda por EBV é geralmente assintomática ou leve em crianças <5 anos de idade, enquanto 25–75% dos adolescentes e adultos desenvolvem MI evidente após a infecção. Os sinais e sintomas de MI ocorrem semanas após a infecção por EBV. A maioria dos casos envolve uma doença autolimitada semelhante à gripe ou uma doença leve a moderada de febre, dor de garganta, aumento dos gânglios linfáticos doloridos na cabeça e no pescoço e / ou aumento do baço . Essas manifestações geralmente diminuem em 6 semanas. Os casos mais graves persistem além de 6 semanas e podem ser acompanhados por complicações incomuns, mas graves, como hepatite , anemia , trombocitopenia , hemofagocitose , meningoencefalite , miocardite , pericardite , pneumonite , parotidite , pancreatite e, em casos raros, mas extremamente graves, complicações com risco de vida como ruptura ou baço ou transições de doença para outro LPD, como linfocitose hemofagocítica (HLH), EBV crônico ativo (CAEBV) ou linfoma.

Durante a fase aguda da infecção, os indivíduos geralmente apresentam altos níveis de EBV infeccioso em suas secreções orais / nasais, além de altos níveis sanguíneos de EBV, linfócitos atípicos, células T CD8 e células B de memória (até 50% das últimas células são EBV +) . As amígdalas e os linfonodos cervicais nesses casos são hiperplásicos e contêm misturas de linfócitos de aparência normal, linfócitos ativados , células plasmáticas e células semelhantes a Reed-Sternberg . Muitas dessas células B ativadas e de aparência normal e uma pequena porcentagem das células T e NK do tecido são EBV + com o vírus principalmente em seu ciclo lítico, em vez de em fases latentes. O diagnóstico de casos leves de MI costuma ser esquecido ou feito com base em achados laboratoriais clínicos e de rotina. Esses casos, bem como os casos assintomáticos e mais graves de infecção por EBV, são diagnosticados definitivamente como associados a EBV por encontrar, durante o período inicial de infecção, o vírus de Epstein-Barr, anticorpo IgM para antígeno de cápside viral de EBV (VCA-IgM), anticorpo IgG para VCA (IgG-VCA) e anticorpo IgG para o antígeno do capsídeo viral do EBV (EBNA1-IgG) no sangue e / ou encontrando o EBV nas secreções orais / nasais. Não existem estudos controlados sobre o tratamento de EBV + IM não complicado. Cursos de curta duração de corticosteroides são freqüentemente prescritos para pacientes que sofrem de obstrução das vias aéreas, reações autoimunes (por exemplo, anemia autoimune ou trombocitopenia ) ou outras complicações da doença. O tratamento desses e dos casos de MI mais graves geralmente usa regimes direcionados às características específicas de cada tipo de complicação.

Linfo-histiocitose hemofagocítica relacionada ao vírus Epstein-Barr

A linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) é uma doença rara caracterizada por uma condição inflamatória sistêmica ou, em casos extremos, uma condição de tempestade excessiva de citocinas . É devido à proliferação e ativação patológica de histiócitos , macrófagos e linfócitos benignos , juntamente com a liberação excessiva de citocinas pró-inflamatórias por essas células. HLH tem dois tipos distintos. O HLH primário (também denominado HLH genético ou familiar) é causado pela perda de função (isto é, inativação) de mutações em genes que as células T citotóxicas e / ou NK usam para matar células-alvo, como as infectadas com EBV. Isso inclui mutações nos genes UNC13D , STX11 , RAB27A , STXBP2 e LYST que codificam os elementos necessários para que essas células descarreguem proteínas tóxicas nas células-alvo; mutações no gene PFP que codifica uma dessas proteínas tóxicas, perforina 1; e mutações nos genes SH2D1A , BIRC4 , ITK1 , CD27 e MAGT1 que codificam proteínas necessárias para o desenvolvimento, sobrevivência e / ou outras funções de morte celular de células T e / ou NK citotóxicas.

O HLH secundário está associado e pode ser promovido por doenças malignas e não malignas que, como o HLH primário, também enfraquecem a capacidade do sistema imunológico de atacar as células infectadas com EBV. Os distúrbios malignos associados ao HLH secundário incluem linfoma de células T , linfoma de células B , leucemia linfocítica aguda , leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica . Os distúrbios não malignos associados ao HLH secundário incluem: distúrbios autoimunes, como artrite idiopática juvenil , doença de Kawasaki juvenil , lúpus eritematoso sistêmico , as formas de início juvenil e adulto da doença de Still e artrite reumatóide ; desordens de imunodeficiência tais como imunodeficiência severa conjunta , síndroma de DiGeorge , síndroma de Wiskott-Aldrich , ataxia telangiectasia , e disqueratose congita ); e infecções causadas por EBV, citomegalovírus , HIV / AIDS , bactérias , protozoários e fungos . HLH secundário também pode resultar de causas iatrogênicas , como medula óssea ou outro transplante de órgãos; quimioterapia; ou terapia com agentes imunossupressores; Cerca de 33% de todos os casos de HLH, ~ 75% dos casos de HLH asiáticos e quase 100% dos casos de HLH causados ​​por mutações em SH2D1A (ver doença linfoproliferativa ligada ao X tipo 1 ) estão associados a, e pensamento desencadeado ou promovido por, EBV infecção. Esses casos são denominados linfo-histiocitose hemofagocítica positiva para o vírus Epstein-Barr (EBV + HLH). No EBV + HLH, o vírus pode ser encontrado nas células B, mas infecta principalmente as células NK e T, incluindo as células T citotóxicas. O vírus induz defeitos na capacidade das células T citotóxicas de matar outras células infectadas com EBV e faz com que elas produzam em excesso citocinas pró-inflamatórias. Essas citocinas estimulam o desenvolvimento, ativação, proliferação e produção de citocinas de histiócitos e macrófagos. A liberação excessiva dessas citocinas (por exemplo, fator de necrose tumoral-α , interferon-γ , interleucina 1 beta , interleucina 18 e CXCL9 ) causa uma condição inflamatória sistêmica e freqüentemente avassaladora.

O HLH primário é mais frequentemente visto em asiáticos com <4 anos de idade, enquanto o HLH secundário é mais frequentemente visto em crianças mais velhas e adultos de várias raças. Normalmente, o distúrbio se apresenta com febre, diminuição do número de leucócitos e / ou plaquetas circulantes , aumento do fígado e / ou baço, evidência clínica de hepatite e / ou distúrbios do sistema nervoso central , como irritabilidade, diminuição dos níveis de consciência, convulsões, meningite (ou seja, rigidez do pescoço, fotofobia e dor de cabeça), função do nervo craniano prejudicada, hemiplegia , ataxia (ou seja, coordenação inadequada de movimentos musculares complexos) e tônus ​​muscular reduzido. Estudos laboratoriais mostram testes de função hepática anormais , níveis reduzidos de fibrinogênio sanguíneo, coagulação sanguínea prejudicada e níveis elevados de ferritina sanguínea , triglicerídeos , receptor de interleucina-2 solúvel e, em casos de EBV + HLH, EBV circulante. Nestes últimos casos, o exame histológico de tecidos linfáticos , da medula óssea, do fígado, neuronal e outros tecidos envolvidos mostra infiltrações de células T EBV + pequenas, células B EBV + B observadoras pequenas dispersas, histiócitos reativos, macrófagos reativos e, em ~ 70% dos casos , hemofagocitose , ou seja, ingestão de eritrócitos, leucócitos, plaquetas e / ou suas células precursoras por histiócitos e macrófagos. (A evidência de hemofagocitose não é crítica para o diagnóstico de HLH.) O EBV em linfócitos infectados está em seu ciclo lítico, e não em qualquer fase latente. Os critérios consistentes com o diagnóstico de HLH, conforme desenvolvido pela Histiocytic Society (2004), incluem encontrar 5 dos 8 sinais ou sintomas a seguir: febre ≥38,5 ° C; esplenomegalia ; níveis sanguíneos baixos de 2 dos seguintes, hemoglobina (<10 mg / L), plaquetas (<100.000 / μL) ou neutrófilos <1.000 / μl; um ou ambos os seguintes, níveis de triglicerídeos em jejum no sangue> 265 mg / dL ou níveis de fibrinogênio <150 mg / dL; hemofagocitose em tecido linfóide; atividade de células NK baixa ou ausente conforme testado in vitro em isolados de células sanguíneas; níveis elevados de ferritina no sangue; e níveis sanguíneos elevados ou o receptor solúvel de IL-2. O achado de EBV em células T de sangue ou tecidos envolvidos é necessário para diagnosticar a doença EBV-associatec.

Antes de 1994, os tratamentos usados ​​para HLH eram geralmente malsucedidos com taxas de resposta médias a intervenções terapêuticas de ~ 10% e tempos de sobrevida mediana de ~ 12 meses. Em 1994, a Histiocytic Society estabeleceu um regime medicamentoso de dexametasona + etoposídeo que aumentou a taxa de resposta para 70%. Este regime é atualmente recomendado, particularmente para HLH primário em crianças pequenas, como terapia de indução para EBV + HLH, exceto em pacientes com a síndrome de ativação macrofágica em que o pulso de metilprednisolona é o tratamento de escolha. As taxas de resposta são um pouco mais altas em crianças pequenas do que em adultos e em doenças primárias em vez de secundárias. Após a terapia indutiva, o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas precedido por um regime de condicionamento de intensidade reduzida tem sido empregado seletivamente, particularmente em casos com HLH primária, com resultados iniciais relatando algum sucesso. O tratamento de EBV + HLH tem sido menos bem-sucedido do que para outras causas de HLH secundário. Novas abordagens para HLH, particularmente em casos de doença refratária ou recorrente, incluem o uso de globulina antitimócito , o regime DEP (ou seja , doxorrubicina lipossomal , etoposídeo, metilprednisolona ), um anticorpo monoclonal anti- interferon gama e, particularmente em pacientes com EBV + -HLH, rituximab .

Infecção crônica pelo vírus Epstein-Barr ativo

A infecção crônica ativa pelo vírus Epstein-Barr (CAEBV) (também chamada de infecção crônica ativa por EBV de células T e NK, forma sistêmica) é um LPD raro em crianças e, com menos frequência, em adultos. CAEBV se apresenta como forma grave e persistente de mononucleose infecciosa (MI) ou um distúrbio LPD grave que ocorre meses a anos após uma infecção sintomática (ou seja, MI) ou assintomática por EBV. Os achados característicos que também são critérios diagnósticos para o transtorno são: 1) sintomas semelhantes aos da mononucleose infecciosa, mas persistem por> 3 meses; 2) níveis elevados de DNA de EBV no sangue (ou seja,> 25 cópias virais por mg de DNA total); 3) evidência histológica de doença de órgão; 4) presença de RNA de EBV (por exemplo, um EBER) em um órgão ou tecido afetado; e 5) ocorrência desses achados em indivíduos que não têm imunodeficiência, malignidade ou distúrbio autoimune conhecido. Outros sintomas de CAEBV incluem febre persistente ou intermitente, aumento dos gânglios linfáticos, baço e / ou fígado, alergia severa à picada de mosquito, erupções cutâneas, bolhas na pele semelhantes ao vírus do herpes, diarreia e uveíte . O distúrbio pode ter um curso prolongado sem progressão ao longo de vários anos ou um curso fulminante com complicações potencialmente fatais, como hemofagocitose (ou seja, ingestão de células blodd por histiócitos ), miocardite , insuficiência hepática, pneumonia intersticial ou ruptura dos intestinos . O CAEBV pode progredir para um tipo maligno de LPD de células T EBV +, como leucemia agressiva de células NK, leucemia de células NK / T ou linfoma de células T periférico.

O distúrbio pode envolver EBV + T, NK ou, raramente, células B. Na doença associada às células EBV + T e NK, os tecidos afetados pelo CAEBV geralmente exibem uma histologia que não é sugestiva de malignidade: os linfonodos têm áreas de hiperplasia , necrose focal e pequenos granulomas ; o baço mostra atrofia da polpa branca com polpa vermelha congestionada ; o fígado contém infiltrações de pequenos linfócitos ao redor da vasculatura portal e seios da face; e pulmão e coração apresentam achados típicos de pneumonite intersticial e miocardite viral , respectivamente. Eritrofagocitose (ou seja, ingestão de glóbulos vermelhos pelos histiócitos) freqüentemente ocorre na medula óssea, baço e / ou fígado. As células EBV + principais nesses tecidos são células T em ~ 59%, células T e NK em ~ 40% e células B em ~ 2% dos casos. Os tecidos linfóides envolvidos em casos de células EBV + B contêm proliferando imunoblastos (células B) ou seja activadas, células de plasma , e células de Reed-Sternberg-lide . As células EBV + no CAEB expressam principalmente as proteínas virais LMP1, LMP2 e EBNA1 e microRNAs EBER, sugerindo que o vírus está em sua fase de latência II. O mecanismo subjacente ao desenvolvimento do CAEBV não é claro. No entanto, os pacientes com CAEBV têm uma condição hiperinflamatória com níveis sanguíneos elevados das mesmas citocinas (ou seja, IL-1β , IL-10 e IFNγ ) observados na linfohistiocitose hemofagocítica. Além disso, a doença tem uma forte preferência racial pelos asiáticos orientais. Essas associações sugerem que há fortes predisposições genéticas envolvidas no desenvolvimento da doença e que esse desenvolvimento é impulsionado pela produção de citocinas inflamatórias por células T e / ou NK.

Inicialmente, o CAEBV pode assumir um curso relativamente indolente com exacerbações e recuperações. No entanto, a doença quase invariavelmente desenvolve complicações letais, como falência de um único órgão ou de múltiplos órgãos. As recomendações atuais baseadas em estudos no Japão sugerem que os pacientes com diagnóstico de CAEBV sejam tratados no início de sua doença com um regime sequencial intensivo de 3 etapas: 1) imunoterapia ( prednisolona , ciclosporina A e etoposídeo ; 2) citorredução ( vincristina , ciclofosfamida , pirarrubicina e prednisolona ou, alternativamente, prednisolona e ciclosporina A); e 3) reconstrução: transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas precedido por condicionamento medicamentoso de intensidade reduzida (isto é, etoposídeo e citosina arabinosídeo seguido por fludarabina , melfalan , globulina antitimócito , metilprednisolona e etoposídeo). Os pacientes que receberam este regime obtiveram taxas de sobrevida global e livre de eventos excepcionalmente altas em 3 anos de> 87%. Mais estudos são necessários para determinar por quanto tempo essas taxas de sobrevida livre de eventos e global duram.

Grave alergia a picada de mosquito

A alergia grave à picada de mosquito (SMBA) é uma doença rara que ocorre principalmente em jovens da Ásia Oriental (idade média de 6,7 anos). Na maioria dos casos, é uma manifestação de infecção por CAEBV do tipo de células EBV + NK: ~ 33% de todos os indivíduos com CAEBV desenvolvem esta alergia. A SMBA também foi relatada como ocorrendo em casos raros de doença de Hodgkin EBV positiva, hidroa vacciniforme, leucemia agressiva de células NK (também denominada leucemia / linfoma agressivo de células NK) e linfoma extranodal de células NK / T, tipo nasal, também como no LPD negativo para EBV, como leucemia linfocítica crônica e linfoma de células do manto . EBV + SMBA é uma reação de hipersensibilidade . No CAEV, o mais estudado ou as predisposições para o distúrbio, o SMBA se caracteriza pelo desenvolvimento de vermelhidão, inchaço, úlceras, necrose e / ou cicatrizes na pele no local da picada do mosquito. Isso geralmente é acompanhado por febre e mal - estar ; linfonodos, fígado e / ou baço aumentados; disfunção hepática; hematúria; e proteinúria. Os indivíduos afetados têm níveis elevados de imunoglobulina E no sangue (que desempenha um papel essencial no desenvolvimento de reações de hipersensibilidade do tipo I da pele e de outros tecidos) e de células EBV + NK. Em casos mais graves, o distúrbio é complicado por hemofagocitose , linfoma de células NK / T ou leucemia agressiva de células NK . Diagnosticamente, as lesões cutâneas apresentam células NK infiltrantes na epiderme e tecido subcutâneo, sendo uma pequena fração dessas células EBV + com o vírus em sua fase de latência II. Uma densidade muito alta de células EBV + NK nessas lesões sugere que o distúrbio progrediu para linfoma de células NK / T ou leucemia de células NK. Embora a etiologia do distúrbio não seja clara, acredita-se que as proteínas alergênicas da glândula salivar do mosquito desencadeiem a reativação do EBV em células NK infectadas de forma latente. Após a reativação, os genes do EBV, como o LMP1, expressam produtos que induzem a imortalização, proliferação e, em alguns casos, a malignidade das células NK reativadas pelo EBV. O melhor tratamento para SMBA ainda não está claro. Casos leves e claramente não complicados podem ser tratados de forma conservadora, com foco na obtenção de alívio dos sintomas, como irritação da pele, febre e mal-estar. No entanto, casos com evidências de complicações significativas de CAEFV, como o desenvolvimento de hemofagocitose, linfoma de células NK / T ou linfoma de células NK agressivo, apóiam o uso de regimes quimioterápicos direcionados a essas complicações. Casos de EBV + SMBA associados a evidências claras de CAEBV agressivo concorrente foram tratados com relativo sucesso pelo regime de 3 etapas usado para tratar CAEBV. Casos raros de SMBA foram relatados em indivíduos que não têm nenhuma doença predisponente aparente, mas desenvolveram CAEBV posteriormente. Esses casos requerem avaliação cuidadosa e acompanhamento para o desenvolvimento de um transtorno predisponente.

Doença linfoproliferativa semelhante a Hydroa vacciniforme

Hydroa vacciniforme é uma reação de fotodermatite rara em que a luz solar causa pápulas e vesículas cutâneas com coceira que desenvolvem crostas e, eventualmente, tornam-se tecido cicatricial. As lesões ocorrem principalmente na pele exposta ao sol da face e dorso da mão. É um distúrbio EBV + em que a maioria dos casos se desenvolve em crianças, segue um curso crescente e decrescente e se resolve no início da idade adulta. No entanto, o distúrbio pode ocorrer em adultos. Além disso, a doença em crianças ou adultos pode progredir para causar lesões cutâneas graves, extensas e desfigurantes não relacionadas à exposição à luz solar, edema facial e manifestações sistêmicas, como febre, perda de peso e aumento dos gânglios linfáticos, fígado e / ou baço . Estes casos podem progredir para um EBV + LPD, tais como linfoma de células T , leucemia de células T , linfoma de células B , ou leucemia de células B . As formas mais leves e mais agressivas de hidroa vacciniforme foram inicialmente denominadas hidroa vacciniforme clássico e linfoma semelhante a hidroa vacciniforme, respectivamente, mas a extensa sobreposição entre os dois tipos de doença levou a Organização Mundial da Saúde de 2016 a reclassificá-los em um único distúrbio denominado Hydroa vacciniforme semelhante doença linfoproliferativa e ser uma subcategoria de CAEBV. O exame histológico das lesões cutâneas revela linfócitos infiltrantes, a maioria dos quais são células T e uma minoria dos quais são células NK ou B. Nas lesões cutâneas, o EBV ocorre principalmente nas células T e em menor extensão nas células NK. Estudos de marcadores indicam que o EBV nessas células está na fase de latência II.

O tratamento dos casos não agressivos de doença linfoproliferativa semelhante ao hidroa vaccinforme segue as práticas dermatológicas padrão para doenças não malignas. Para os casos malignos da doença, os medicamentos imunoterapêuticos ( prednisona , interferon-α , cloroquina e talidomida ) proporcionaram remissões temporárias e melhoras; Os regimes padrão de quimioterapia e radioterapia usados ​​para tratar o linfoma e a leucemia produziram apenas benefícios transitórios, embora muitas vezes causem toxicidades inaceitáveis. Casos de doença linfoproliferativa semelhante a EBV + hidroa vacciniforme associada a evidências claras de CAEBV concomitante foram tratados com relativo sucesso pelo regime de 3 etapas usado para tratar CAEBV.

Úlcera mucocutânea positiva para vírus de Epstein-Barr

A úlcera mucocutânea EBV + é uma doença linfoproliferativa rara na qual as células B infiltrantes causam úlceras solitárias e bem circunscritas nas membranas mucosas e na pele. O distúrbio afeta indivíduos com função imunológica deficiente devido à idade avançada , doenças imunossupressoras (por exemplo, HIV / AIDS ), terapia com drogas imunossupressoras ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas . As drogas imunossupressoras associadas ao desenvolvimento dessas úlceras incluem metotrexato (a droga mais frequentemente citada que causa a doença), ciclosporina A , azatioprina , micofenolato , inibidores de TNF , tacrolimus e esteróides tópicos . Pensa-se que a redução da eficácia da vigilância imunológica associada a estas condições ou tratamentos predisponentes mantém o EBV num estado latente sistemicamente, mas não onde as células B do EBV + são prevalentes, ou seja, nas membranas mucosas e pele afetadas. Consequentemente, as células EBV + nesses locais proliferam e destroem o tecido para criar lesões ulcerativas.

As pessoas que desenvolvem essas úlceras geralmente são idosas. Suas úlceras são tipicamente isoladas, ocorrem na mucosa oral e menos comumente na pele ou na mucosa do trato gastrointestinal . Além da dor no local da úlcera e da destruição local do tecido (que pode ser grave), os indivíduos com EBV + úlcera mucocutânea não apresentam sintomas e não apresentam linfadenopatia (ou seja, linfonodos aumentados e doloridos), envolvimento em outros tecidos ou sintomas B. No entanto, as úlceras no trato gastrointestinal podem apresentar uma variedade de sintomas abdominais, incluindo perfurações de emergência agudas. Ao contrário da maioria das outras formas de EBV + LPD, úlceras mucocutantious associadas ao EBV geralmente não estão associadas a níveis detectáveis ​​de EBV no sangue. Microscopicamente, as úlceras consistem de linfócitos, incluindo células EBV + B, por vezes, um espalhamento de outros tipos de EBV + linfóide celulares, e histiócitos , células plasmáticas , eosinófilos , e grandes espalhadas imunoblastos que pode se assemelham, mas não são as células de Reed-Sternberg visto em Hodgkin linfoma. Essas células semelhantes a Reed-Sternberg são células EBV + B que expressam a proteína da membrana da superfície celular do marcador tumoral , CD30 , o marcador da membrana da superfície da célula B, CD20 e as proteínas típicas da fase de latência II ou III do ciclo de replicação do EBV.

Em idosos sem outra causa de imunossupressão, EBV + doença mucocutânea pode apresentar um curso recidivante e remitente, com piora das úlceras, mas depois regredindo espontaneamente. Casos persistentes e / ou intensamente sintomáticos tiveram excelentes respostas ao rituximabe , um anticorpo monoclonal comercial direcionado contra a proteína CD20 presente nas células B. Os indivíduos que desenvolvem essas úlceras como consequência da terapia imunossupressora para outras doenças geralmente apresentam remissão após a redução das dosagens dos medicamentos usados ​​em seus regimes de tratamento imunossupressor. A maioria desses pacientes não apresenta recaída.

Doenças linfoproliferativas de células EBV + B

Após sua entrada inicial nas células B, o vírus Epstein-Barr infecta outras células B e, ao fazer isso, pode ou não causar uma doença sintomática, a saber, mononucleose infecciosa. Em ambos os casos, o vírus logo muda para sua fase latente 0 viral adormecida dentro das células B de memória e o indivíduo infectado se torna um portador de EBV assintomático e vitalício. A qualquer momento depois disso, no entanto, o vírus pode ser reativado, entrar em seu ciclo lítico, fase de latência II ou fase de latência III; espalhar-se para outras células linfoides e levar suas células infectadas a proliferar excessivamente, sobreviver de forma anormal e estabelecer um EBV + LPD.

Linfoma de Burkitt positivo para o vírus Epstein-Barr

O linfoma de Burkitt ocorre em três formas. O linfoma epidêmico de Burkitt (eBL) é comum na África, Oriente Médio, Brasil, Papua-Nova Guiné e outras áreas onde a malária é endêmica. Geralmente se apresenta em crianças de 4 a 7 anos e, em quase todos os casos, está associada à infecção por EBV. O linfoma de Burkitt esporádico (sBL) é raro. Ocorre em crianças e, menos comumente, em adultos mais velhos (> 60 anos). É encontrada principalmente na Europa do Norte e Leste, Ásia Oriental e América do Norte. Existem cerca de 1.200 casos / ano nos EUA. Apenas 10-15% dos casos de sBL estão associados à infecção por EBV. A forma de linfoma de Burkitt relacionada à imunodeficiência (iBL) atinge 30–40% dos indivíduos com AIDS induzida pelo HIV e casos raros de pacientes que receberam transplante de medula óssea ou outro órgão ; nos últimos casos, os indivíduos quase sempre receberam quimioterapia intensiva e, portanto, são imunodeficientes. Cerca de 30% dos casos de iBL estão infectados com EBV.

O eBL geralmente se apresenta com uma massa de mandíbula; edema periorbital devido a um tumor orbital; ou uma massa abdominal causada por um tumor no retroperitônio , rim ou ovário. Menos comumente, se apresenta como um início súbito de paraplegia ou incontinência urinária devido à infiltração do tumor no tecido neural. sBL comumente se apresenta com dor abdominal, náusea, vômito e / ou sangramento gastrointestinal causado pelo crescimento de um tumor abdominal; um tumor de cabeça ou pescoço em nódulos linfáticos, amígdalas, nariz, seios da face e / ou orofaringe ); ou infiltrações extensas da medula óssea por células tumorais malignas. A iBL comumente se apresenta com febre, outros sintomas constitucionais e tumores no trato gastrointestinal, medula óssea, fígado, pulmão e sistema nervoso central. O exame histológico dos tecidos envolvidos com BL mostra infiltrações por uma população uniforme de rápida proliferação (ou seja, índice mitótico se aproximando de 100%) e rapidamente virando (ou seja, as células não apenas proliferam rapidamente, mas também morrem rapidamente devido à apoptose ) linfócitos pontuados por espaços claros intermitentes onde macrófagos contendo células mortas ingeridas dão aos tecidos a impressão de um padrão de "céu estrelado". Os linfócitos são principalmente células B (por exemplo, expressam marcadores CD20 e CD10 ) com células T raras evidentes apenas no fundo. As células B são derivadas principalmente de células B do centro germinativo, contêm EBV na fase de latência I e expressam níveis elevados de produtos virais EBNA1 e EBER. Alguns casos também expressam outros produtos EBNA e LMP2A. As proteínas EBNA1 e EBER podem contribuir para o desenvolvimento e / ou progressão de BL inibindo a morte por apoptose das células que infectam, enquanto o produto de LMP2A pode ativar a via de sinalização da célula PI3K da célula infectada , estimulando assim a proliferação desta célula.

As células B malignas em todas as três formas de LB comumente adquiriram translocações cromossômicas envolvendo seu gene MYC . MYC é um proto-oncogene (ou seja, um gene causador de câncer se apropriadamente mutado ou superexpresso) localizado no braço longo ("q") do cromossomo 8 humano na posição 24 (ou seja, em 8q24). Em ~ 90% dos casos de BL, MYC é translocado para o locus do gene IGH (isto é, cadeia pesada de imunoglobulina ) na posição 14q32, o gene IGK (isto é, cadeia leve kappa de imunoglobulina ) na posição 2p12 ("p" significa braço curto do cromossomo), ou o gene IGL (isto é, cadeia leve de imunoglobulina lambda ) na posição 22q11. Essas translocações colocam MYC sob o controle transcricional desses loci formadores de anticorpos e, assim, fazem com que o produto MYC , Myc , seja superexpresso e continuamente conduzindo a célula infectada a proliferar. Mutações em outros genes da célula infectada podem promover sua malignidade, por exemplo, ~ 30% dos casos de BL abrigam mutações no gene P53 de células B que podem promover a sobrevivência celular. Essas rotas alternativas, potencialmente independentes de EBV para malignidade e o fato de alguns casos de BL não envolverem EBV permitem que muitos casos de EBV + BL não sejam causados ​​e / ou promovidos por EBV: o vírus ubíquo é a causa provável de quase todos os casos de O eBL, mas é um vírus passageiro inocente em muitos casos de sBL e iBL.

Pacientes com qualquer uma das três formas de LB (com ou sem associação com EBV) são tratados com múltiplos regimes de quimioterapia . Embora estudos anteriores tenham encontrado resultados muito melhores em crianças do que em adultos usando essa abordagem, estudos recentes relatam que regimes de quimioterapia mais agressivos, que incluem a administração intratecal de drogas, apresentam melhores resultados. O regime COCOX-M-IVAC ( ciclofosfamida sistêmica , vincristina , doxorrubicina e metotrexato de alta dose alternando com ifosfamida , etoposídeo e citarabina mais metotrexato intratecal e citarabina) fornece taxas de resposta de 2 anos livres de eventos de> 90% em crianças e adultos. A adição de rituximabe , um anticorpo monoclonal contra o antígeno CD20 expresso nas células B, pode ser adicionada a este ou a outros regimes de medicamentos múltiplos. O transplante autólogo de medula óssea de células-tronco não melhorou os resultados desses regimentos. O tratamento de BLI associado ao HIV é semelhante e tem taxas de sucesso comparáveis ​​ao BL não HIV, particularmente quando associado ao tratamento direcionado ao HIV, embora adultos> 40 anos de idade tenham respostas mais fracas a esses regimes. Os casos refratários a esses regimes têm um prognóstico ruim, com taxas de sobrevida global média de 3 anos de ~ 7%.

Granulomatose linfomatóide positiva para vírus Epstein-Barr

A granulomatose linfomatóide EBV + (EBV + LG, também denominada granulomatose linfomatóide [LG]) é uma doença rara que envolve células B malignas e células T reativas não malignas; é quase sempre EBV +. Este LPD ocorre principalmente em homens de meia-idade (proporção homem: mulher 2: 1). EBV + LG geralmente (~ 90% dos casos) se apresenta como um distúrbio pulmonar com tosse, hemoptise , falta de ar e radiografias de tórax que mostram múltiplas lesões nodulares na base de ambos os pulmões. Também pode evidenciar sinais e sintomas causados ​​por lesões nodulares ou infiltrativas na pele, sistema nervoso central, rins, fígado e / ou sistema nervoso periférico . Na apresentação, a doença geralmente não envolve nódulos linfáticos. Em casos raros, pode nem mesmo envolver o pulmão. As lesões em EBV + LG consistir de células ocasionais grandes, atípicos B localizados em um fundo de numerosos reactivos células CD4 + T auxiliares , células de plasma , macrófagos , e os números variáveis de grande atípicos linfóide células que se assemelham a imunoblastos , plasmablasts , ou culas de Reed-Sternberg . As lesões geralmente se concentram e evidenciam a destruição de pequenos vasos sanguíneos, mas, paradoxalmente, não contêm granulomas bem formados . Apenas as células linfóides B nas lesões são EBV +; essas células expressam as proteínas virais LMP1 e EBNA2 e, portanto, carregam o EBV em sua fase de latência III.

Os indivíduos com a doença podem ser imunodeficientes devido a reduções sutis em sua função imunológica ou, com base em relatos de casos individuais , doenças de imunodeficiência como HIV / AIDS , imunodeficiência comum variável , agamaglobulinemia ligada ao X , hipogamaglobulinemia , sarcoidose , artrite reumatóide tratada com metotrexato ou a síndrome de Wiskott-Aldrich . Eles também podem ter, novamente com base em relatos de casos, uma história de doenças inflamatórias / autoimunes, como hepatite crônica , colite ulcerativa , fibrose retroperitoneal ou colangite biliar primária . EBV + LG pode progredir ou tornar-se complicado por doença de pele não maligna, papulose linfomatóide ou uma segunda malignidade linfóide, como linfoma de Hodgkin, micose fungóide , linfoma anaplásico de grandes células CD30 + , linfoma folicular , leucemia linfocítica crônica ou células B grandes difusas linfoma. O EBV + LG aparece em parte devido ao vírus que faz com que suas células B infectadas liberem quimiocinas que atraem e, portanto, estimulam as células T a lesionar os tecidos, particularmente os vasos sanguíneos. A função imune do hospedeiro prejudicada e a falha das células infectadas em expressar proteínas virais reconhecidas pelas células T citotóxicas permitem que as células EBV + B evitem o sistema imunológico e proliferem.

LG apresenta-se como um dos três graus com base na histologia de tecidos biopsiados: grau I (<5 células EBV + por campo microscópico de alta potência (hpf), sem células atípicas / hpf e necrose mínima ); grau II (5–20 células EBV + / hpf, células atípicas ocasionais / hpf e necrose moderada); e grau III (> 20 células EBV + / hpf, predominância de células atípicas / hpf e necrose extensa). A doença de grau I pode não precisar de terapia e, em casos raros, remite espontaneamente. A doença de grau II e grau I grave é tratada com regimes imunológicos que incluem vários interferons e / ou rituximabe , um anticorpo monoclonal contra a proteína de células B, CD20. Doenças de grau III e de grau II grave são tratadas com glicocorticoides em altas doses ; regimes de quimioterapia , como CHOP , ICE ou Hyper-CVAD ; ou combinações desses tratamentos. No entanto, a eficácia do interferon-α e rituximabe no EBV + G é contestada.) Embora o EBV + LG frequentemente responda a esses tratamentos, não há ensaios clínicos controlados comprovando seu valor terapêutico em longo prazo. Os tempos médios de sobrevivência para todos os casos da doença são de aproximadamente 4 anos, com muitos casos progredindo para outras doenças malignas linfóides que encurtam os tempos de sobrevivência.

Linfoma de Hodgkin positivo para o vírus Epstein-Barr

O linfoma de Hodgkin (LH) se divide em duas formas histológicas , linfoma de Hodgkin com predominância de linfócitos nodulares (NLPHL) e linfoma de Hodgkin clássico (cHL) com cHL sendo dividido em esclerose nodular (NSHD), celularidade mista (MCHD), rico em linfócitos (LRHD), e subtipos de depleção de linfócitos (LDHD). O EBV é encontrado em 30% a 50% dos casos de LH, mas ocorre em ~ 90% dos casos de NSHD e MCHD, mas ≤10% dos casos de LRHD, LPHD ou NLPHD. HL envolve a infiltração de células T, células B, macrófagos , eosinófilos , fibroblastos e células de Reed-Sternberg (células HRS, também chamadas de células Hodgkin Reed-Sternberg) em tecidos linfóides e outros. As células HRS são grandes células mononucleares ou polinucleares que: 1) derivam de linfonodos e / ou células B do centro germinativo do baço ; 2) pode conter EBV e produtos virais indicativos de latência de estágio II; e 3) são as únicas células malignas e os mediadores da DH. Acredita-se que o EBV nas células HRS desempenhe um papel na patogênese (ou seja, no desenvolvimento) do EBV + HL. Essas células expressam níveis excepcionalmente altos do gene LMP1 do vírus. Esta proteína produto do gene, LMP1, imita os receptores TNF humanos ativados (por exemplo , CD40 , CD40 e RANK ) ao estimular continuamente as vias de sinalização NF-κB , PI3K e JAK-STAT que promovem a proliferação celular, sobrevivência e produção de citocinas que podem suprimir ciclo lítico do EBV para manter a viabilidade das células HRS. As células HRS também expressam o produto da proteína do gene LMP2A do vírus, que imita o produto do gene BCR humano, na promoção da sobrevivência de suas células-mãe. E, o EBV, por mecanismos indefinidos, causa mutações incapacitantes nos genes da imunoglobulina G rearranjados da célula HRS para impedi-los de expressar imunoglobulinas e induzi-los a secretar citocinas que recrutam os outros tipos de células citados nos infiltrados patológicos do EBV + HL. Isso ajuda a criar um ambiente local propício para que as células HRS evitem o sistema imunológico e se proliferem.

O EBV + HL é mais prevalente em crianças e adultos jovens, mas pode ocorrer em pessoas com mais de 80 anos, talvez devido à deterioração relacionada à idade na função do sistema imunológico, doenças infecciosas ou desnutrição. A incidência de EBV + HDs em indivíduos com HIV / AIDS também é alta, ~ 10 vezes maior do que na população em geral, mas as causas para isso não são claras. A apresentação do EBV + HL é semelhante à do EBV-HL, por exemplo, febre, suores noturnos, perda de peso em caso de linfonodos inchados e / ou evidência de invasão tumoral de outros tecidos. O tratamento do EBV + HD também é semelhante ao EBV-HD e oferece taxas de cura de aproximadamente 90%, embora alguns estudos de base populacional tenham encontrado uma maior incidência de resultados relativamente adversos em indivíduos mais velhos com EBV + HL.

Linfoma difuso de grandes células B positivo para o vírus Epstein-Barr, não especificado de outra forma

O linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) é o segundo tipo mais comum de linfoma. Ocorre principalmente em adultos idosos, com muito menos frequência em adultos jovens e raramente em crianças. Os adultos idosos apresentam sintomas B (ou seja, febre, suores noturnos e perda de peso), gânglios linfáticos inchados e sintomas devido a infiltrações de células malignas no trato gastrointestinal superior , pulmões, vias aéreas superiores e / ou outros órgãos. Os indivíduos mais jovens apresentam linfonodos inchados, mas frequentemente não apresentam sintomas de classe B ou envolvimento de tecidos extra-nodais. É uma doença mais agressiva em idosos. As características histológicas de DLBCL podem ser divididas em três padrões com base nos tipos de células em infiltrados de tecido; a variante anplásica (~ 3% dos casos) exibe células proeminentes do tipo Reed-Sternberg embutidas em um fundo de histiócitos e linfócitos; a variante imunoblástica (8–10% dos casos) tem 90% de imunoblastos ; e a variante centroblástica (80% dos casos) é dominada por centroblastos . Essas características histológicas são tipicamente acompanhadas pela invasão e destruição (ou seja, necrose ) de pequenos vasos sanguíneos. Uma classificação alternativa é baseada na célula de origem da doença: célula B do centro germinativo DLBCL (GCB-DLBCL) e célula B ativada DLBCL (ABC-DLBCL). Raramente, DLBCL ocorre pelo que é conhecido como uma transformação Richter de leucemia linfocítica crônica (CLL) em uma forma extremamente agressiva de DLBCL. Muitas dessas transformações se desenvolvem em casos de CLL associados a EBV (~ 10-15% de todos os casos de CLL são associados a EBV).

Cerca de 10-15% dos casos DLBCL são EBV +. Esses casos, denominados linfoma difuso de grandes células B de vírus Epstein-Barr positivo (EBV +), não especificado de outra forma (EBV + DLBCL), ocorrem predominantemente no Leste Asiático e no México e menos comumente na Europa e nos EUA. EBV + DLBCL é distinto de DLBCL (muitas vezes denominado linfoma difuso de grandes células B, não especificado de outra forma, ou seja, DLBCL, NOS) em que virtualmente todas as células B grandes nos infiltrados de tecido do tipo de doença EBV + expressam genes EBV característicos da latência do vírus Fase III (comum em idosos) ou II (comum em pacientes mais jovens). Essas grandes células B em EBV + DLBCL são células B centroblásticas (isto é, ativadas) que expressam EBERs, LMP1, EBNA1, EBNA2 e outras proteínas virais; em> 50% dos casos, eles também expressam proteínas antigênicas de células B clássicas, como CD20 , BCL6 e CD15 . As proteínas virais podem ser responsáveis ​​pela ativação de suas células infectadas ' NF-κB , STAT / JAK , receptor do tipo NOD , e vias de sinalização de células do receptor do tipo Toll que podem atuar para promover a proliferação e sobrevivência das células infectadas.

EBV + DLBCL comumente ocorre em indivíduos imunodeficientes. Pensa-se que surja em idosos devido à sua imunosenescência , manifestada por um declínio relacionado com a idade nos tipos específicos de linfócitos CD4 + e CD8 + que funcionam para suprimir o crescimento das células EBV +. EBV + DLBCL também ocorre em indivíduos que são abertamente imunossuprimidos devido ao HIV / AIDS (~ 33% dos casos de HIV / AIDS são EBV +) ou terapia com drogas anti-rejeição após o transplante de órgão sólido (30% a 70% ou esses casos são EBV +). Da mesma forma, a transformação Richter de EBV + CLL em EBV + DLBCL ocorre principalmente em casos de CLL tratados com drogas imunossupressoras e, portanto, parece devido em parte à reativação relacionada à imunossupressão do EBV latente que infecta essas células CLL. Tratamentos de groselha para EBV + e EBV-DLBCL usam R-CHOP ( rituximabe , anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico, ciclofosfamida , doxorrubicina , vincristina e prednisona ou R-EPOCH [rituximabe, etoposídeo , prednisolona, ​​vincroristina, ciclofosfamida -EPOCH). As respostas a esses regimes são fracas em EBV + DLBCL (sobrevida média de 2 anos), particularmente em EBV + DLBCL transformado por CLL (sobrevida média de 4 meses).

Linfoma difuso de grandes células B associado ao vírus Epstein-Barr associado a inflamação crônica

O linfoma difuso de grandes células associado à inflamação crônica (DLBCL-CI) é um DLBCL EBV-positivo extremamente raro que surge como uma massa em áreas de longa inflamação, geralmente cavidades corporais ou espaços estreitos. Quase todos os casos relatados de DLBCL envolvem linfoma associado ao piotórax (PAL). PAL ocorre anos depois que um pneumotórax é induzido clinicamente para colapsar um lobo ou pulmão inteiro ao redor de uma cavidade ou para tratar a pleurisia (inflamação da cavidade pleural) causada por uma condição incontrolável, quase sempre tuberculose pulmonar . Os relatórios sobre isso são principalmente em japoneses idosos do sexo masculino. Muito menos comumente, DLBCL-CI ocorre em associação com outras condições inflamatórias crônicas, como osteomielite, inserção médica de um corpo estranho (dispositivos anticoncepcionais intrauterinos, implantes metálicos, tela cirúrgica), úlceras de pele e úlceras venosas . Os sinais e sintomas de DLBCL-CI refletem os efeitos destrutivos da malignidade nas áreas afetadas. As lesões infiltrativas consistem em grandes células B EBV + difusas em latência III em meio a uma variedade de leucócitos inflamatórios crônicos, benignos e negativos para EBV . As células B grandes do EBV + nessas lesões geralmente têm expressão reduzida do antígeno CD20 e contêm anormalidades genéticas, como mutações em P53 , superexpressão de Myc e deleção de TNFAIP3 . Essas anormalidades diferem daquelas nas células B grandes EBV + do DLBCL comum. Estudos sugerem que a doença surge como resultado da proliferação induzida por EBV de grandes células B em um espaço anatômico confinado que as separa da vigilância imunológica . e / ou da liberação de citocinas com atividade antiinflamatória induzida por EBV (por exemplo, Interleucina 6 e Interleucina 10 ) que também podem ajudar as células infectadas a escapar dessa vigilância.

Embora DLBCL-CI seja uma doença maligna agressiva, seu tratamento, particularmente em doenças localizadas, deve incluir esforços para remover suas causas inflamatórias subjacentes. Por exemplo, PAL é uma forma particularmente agressiva de DLBCL-CI. No entanto, a remoção cirúrgica do tumor pleural trata com eficácia os poucos casos em que é localizado e de baixo grau. Casos mais graves de PAL foram tratados com regimes de quimioterapia, como CHOP, mas as taxas de sobrevida geral de 5 anos com esses regimes foram baixas (~ 21%). Existem poucos relatórios sobre o tratamento de formas não-PAF de DLBCL-CI para fazer recomendações.

Linfoma difuso de grandes células B associado à fibrina

O linfoma difuso de grandes células B associado à fibrina (FA-DLBCL) é incluído como uma entrada provisória como um tipo de DLBCL-CI pela Organização Mundial da Saúde, 2016. É uma doença extremamente rara que ocorre em indivíduos imunologicamente competentes. É devido à infiltração de grandes células B em massas avasculares baseadas em fibrina de longa data que se desenvolvem em, sobre ou ao redor de hamartomas , pseudocistos , mixommas cardíacos , próteses de válvulas cardíacas , trombos carregados em enxertos endovasculares, hematomas , hidroceles e implantes protéticos do quadril. As infiltrações consistem em lâminas, fitas ou aglomerados de grandes células B em proliferação dentro do tecido avascular que são revestidas com ou contêm fibrina abundante mais uma escassez ou ausência de outros tipos de células inflamatórias. As grandes células B são infectadas com EBV na latência III e expressam os genes EBER, EBNA2 e LMP-1 desse vírus. As infiltrações normalmente não se espalham além desses locais iniciais e não há evidência de envolvimento de linfonodos, baço ou outro tecido: FA-DLBCL parece ser uma proliferação não maligna de células B grandes EBV +. Semelhante ao DLBCL-CI, o desenvolvimento de FA-DLDCL pode ser devido à supressão imunológica localizada em seus locais de origem. Ao contrário do DLBCL-CI, no entanto, as células B grandes em FA-DLBCL parecem incapazes de proliferar e sobreviver a longo prazo fora dos locais sequestrados; consequentemente, as células EBV + tendem a se espalhar além desses locais sequestrados e FA-DKBCL não parece ser uma doença verdadeiramente maligna. Os dois distúrbios também têm outras diferenças: a histologia dos tecidos envolvidos em FA-DLBCL e DLBCL-CI são diferentes e as grandes células EBV + B em FA-DLBCL, ao contrário daquelas em DLBCL-CI, não superexpressam o gene Myc e têm relativamente poucas anomalias cromossômicas do cariótipo .

Os pacientes com FA-DLBCL apresentam sinais e sintomas que refletem a localização da lesão infiltrativa. Quando essas lesões ocupam o coração (por exemplo, em mixommas ou válvulas protéticas) ou vasculatura (por exemplo, em enxertos vasculares carregados de trombo), a doença pode se apresentar como sintomas cardiovasculares com risco de vida, particularmente acidentes vasculares cerebrais . Fora dessas complicações cardiovasculares, a doença normalmente segue um curso indolente, sem se estender além de seu lugar de origem. A remoção dos tecidos junto com qualquer implante estranho associado geralmente é curativa. Doença refratária ou recorrente foi tratada com CHOP (± rituximabe ) com sucesso apenas limitado.

Doenças linfoproliferativas de células B associadas ao vírus do herpes humano positivo para o vírus Epstein-Barr

O vírus do herpes humano 8 (HHV8) está associado a quatro doenças linfoproliferativas raras: 1) um subconjunto de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), b) linfoma de grandes células B surgindo na doença de Castleman multicêntrica associada ao HHV8 , c) linfoma de efusão primário e 4) distúrbio linfoproliferativo germinotrópico. As duas últimas formas de distúrbios linfoproliferativos HHV8 + foram associadas em relatos de casos raros com infecção por EBV.

Linfoma de derrame primário

O linfoma de derrame primário (PEL) é um linfoma de células B HHV8 + que se apresenta como derrame (ou seja, excesso de líquido) na cavidade pleural (ver derrame pleural ), cavidade peritoneal (ver derrame peritoneal ) ou pericárdio (ver derrame pericárdico ). Essas efusões são devidas à infiltração de células B infectadas com HHV8 nos tecidos da membrana que revestem esses espaços. As massas tumorais são raras e geralmente ocorrem no final da doença. PEL é um linfoma agressivo de proliferação rápida que comumente se espalha para vários órgãos adjacentes aos tecidos de membrana envolvidos. O diagnóstico das doenças requer evidências do envolvimento do vírus HHV8 pela detecção da proteína viral HHV8, LANA -1, nas células B malignas. PEL ocorre principalmente em indivíduos que são imunodeficientes devido à infecção por HIV / AIDS ou transplante de órgão sólido. O EBV é encontrado nas células malignas HHV8 + B de ~ 70% dos pacientes com PEL. No entanto, o papel do EBV no desenvolvimento de PEL não é suportado, uma vez que o HHV8 parece impulsionar o desenvolvimento e a progressão da doença. O tratamento de PEL com cirurgia, radiação, quimioterapia (por exemplo, regimes de drogas CHOP ou EPOCH ), agentes antivirais e / ou drogas experimentais (por exemplo , rituximabe , bortezomibe ) não deram resultados que são suficientemente benéficos para fazer recomendações claras. PEL alegadamente tem um tempo de sobrevida global mediana de 4,8 meses e taxas de sobrevida global de 1, 3 e 5 anos de 30%, 18% e 17%, respectivamente.

Doença linfoproliferativa germinotrópica positiva para o vírus do herpes humano, Epstein-Barr

O distúrbio linfoproliferativo germinotrópico positivo para o vírus herpes humano (HHV + GLPD) é um distúrbio extremamente raro caracterizado pelo inchaço localizado dos gânglios linfáticos devido à infiltração de plasmablastos (ou seja, células plasmáticas imaturas ). O distúrbio geralmente ocorre em indivíduos imunocompetentes, embora tenha sido relatado que ocorre em indivíduos HIV-positivos . Na maioria dos casos, os linfonodos envolvidos têm uma arquitetura normal com aglomerados de plasmablastos que não são apenas HHV8 +, mas também EBV + com EBV provavelmente em sua fase de latência I. Nos poucos casos relatados, o distúrbio mostrou respostas boas a excelentes à quimioterapia. No entanto, poucos casos foram relatados para fazer recomendações de terapia ou para definir o papel, se houver, do EBV no distúrbio.

Linfoma plasmablástico positivo para vírus Epstein-Barr

Linfoma plasmático (PBL) é um linfoma incomum que ocorre principalmente em indivíduos imunodeficientes, principalmente aqueles com HIV / AIDS . Na verdade, é uma condição clínica definidora de AIDS . A doença também pode ocorrer em pessoas que foram submetidas a um transplante de órgãos ou tratamento com quimioterapia ou presume-se que tenham senescência imunológica relacionada à idade. Doenças crônicas autoimunes ou inflamatórias (por exemplo, artrite reumatóide , doença de Graves , arterite de células gigantes , sarcoidose ou psoríase grave ) também podem estar subjacentes ao desenvolvimento de PBL. A doença ocorre em indivíduos (proporção homem: mulher 4: 1) de todas as idades. Apresenta-se como um tumor de cabeça, pescoço, cavidade oral, seios da face ou, menos comumente, tato gastrointestinal, pele ou outros tecidos. Histologicamente, os tumores são classificados como PBL monomórfico (consistindo predominantemente em células imunoblásticas ) ou PBL plasmocítico (consistindo predominantemente em células com características de células plasmáticas em vários estágios de desenvolvimento). Embora originando-se de células B, essas células expressam marcadores de células plasmáticas, como CD79a , IR4 , BLIMP1 , CD38 e CD138 . Cerca de 70% dos casos de PBL são EBV +, com a maioria das células de linfoma expressando genes de EBV indicando que esse vírus está na fase de latência 0 ou I. A doença parece se desenvolver e progredir como resultado das ações tanto do EPV quanto da imunodeficiência humana vírus (ieHIV) e, particularmente na doença EBV +, estar associado à superexpressão do gene MYC em células EBV +. Acredita-se que a proteína MYC superexpressa conduza a doença, mas o papel do EPV na superexpressão do gene MYC , bem como no desenvolvimento e / ou progressão de EBV + PBL, não está claro. O prognóstico de pacientes com PBL em estágio avançado, que é uma apresentação comum da doença em pacientes com HIV / AIDS, é ruim (sobrevida na mídia de 6 a 7 meses). No entanto, pacientes com PBL em estágios iniciais da doença e / ou doença EBV + têm uma taxa de sobrevivência muito melhor. No geral, os pacientes com HIV + PBL respondem aos regimes de quimioterapia CHOP ou EPOCH com resultados iniciais para o regime EPOCH, alcançando taxas de sobrevida médias que se estendem além de 1 ano.

Mieloma de células plasmáticas associado ao vírus Epstein-Barr

O mieloma de células plasmáticas (PCM, também denominado mieloma múltiplo ), é um câncer comum em que as células plasmáticas malignas se infiltram na medula óssea ou formam massas de tecidos moles denominadas plasmacitomas . Raramente, o EBV pode estar associado a esta doença, particularmente em indivíduos com imunodeficiência (por exemplo, HIV / AIDS, história de transplante de órgãos) ou inflamação crônica (por exemplo, artrite reumatóide). A positividade para EBV é mais comum no plasmocitoma do que na forma de infiltração da medula óssea da PCM. Os tecidos envolvidos no EBV + PCM tipicamente mostram focos de células EBV + com o aparecimento de células plasmáticas anplásicas imaturas ou pouco diferenciadas em proliferação rápida (por exemplo, alto índice mitótico ) . As células expressam produtos de genes do EBV, como o EBER, o que sugere que o EBV está em uma fase de latência II restrita. Embora derivadas de células B, essas células expressam células plasmáticas em vez de marcadores de células B. O papel do EBV no desenvolvimento e progressão do EBV + PCM é desconhecido. Pacientes EBER-positivos com a forma plasmocitoma localizada de PCM têm maior probabilidade de progredir para a forma infiltrativa (isto é, sistêmica) de PCM em comparação com indivíduos com doença por EBV. O distúrbio foi tratado com remoção cirúrgica em casos com uma ou duas massas plasmocitoma isoladas, radiação para massas tumorais plasmocitoma isoladas e quimioterapia sistêmica (por exemplo, um regime de doxorrubicina , dexametasona e talidomida ). No entanto, a recorrência pós-terapêutica da doença é comum.

Doenças linfoproliferativas de células EBV + NK / T

Embora o EBV infecte preferencialmente células B, ele também pode infectar outros tipos de linfócitos, viz., Células T CD4 + (isto é, células T auxiliares), células CD8 + (isto é, células T citotóxicas), células NK (isto é , células natural killer). O mecanismo pelo qual o EBV infecta esses outros tipos de células é desconhecido, mas pode ser o movimento direto das células B infectadas com o vírus.

Linfomas periféricos de células T

Os linfomas de células T periféricas (PTCL) são um grupo de células NK ou células T malignas que incluem linfoma de células NK / T extranodal, tipo nasal , linfoma de células T periférico, não especificado de outra forma (PTL, NOS), linfoma de células T angioimunoblástico (AITL) e linfoma anaplásico cinase positivo ou negativo linfoma anaplásico de células grandes (AKL +/− ALCL). AKL +/− ALCL raramente ou nunca é associado ao EBV e, portanto, não é considerado aqui.

Linfoma extranodal de células NK / T, tipo nasal

O linfoma extranodal de células NK / T, tipo nasal (ENKTL), é uma doença maligna das células NK ou, menos comumente, das células T que afeta principalmente asiáticos e as populações indígenas do México, América Central e América do Sul. É menos comum nos países ocidentais do hemisfério norte. A doença geralmente consiste em tumores malignos nas cavidades nasais, seios paranasais , palato , amígdalas, nasofaringe , hipofaringe e / ou laringe ou, em ~ 20% dos casos, tumores na pele, tecidos moles , trato gastrointestinal, testículos e / ou sistema nervoso central. Os indivíduos afetados geralmente são de meia-idade e apresentam tumores óbvios, hemoptise , nódulos cutâneos ulcerosos, obstruções nas vias aéreas superiores e / ou obstruções / sangramento no trato gastrointestinal inferior, particularmente no cólon. O envolvimento dos gânglios linfáticos é incomum e geralmente devido à disseminação dos tumores de seus locais primários. Cerca de 70% dos casos de ENLTL são diagnosticados como tendo doença em estágio I ou II de câncer (tumores localizados em um único local ou região do corpo) com o restante tendo doença em estágio III ou IV disseminada. Todos os estágios de ENKTL envolvem lesões destrutivas, ulcerativas e necróticas. Histologicamente, esses tumores são compostos de células linfoides malignas pequenas, médias ou grandes, frequentemente acompanhadas por uma mistura de células inflamatórias benignas . As células malignas expressam marcadores característicos de células NK e / ou T (por exemplo , CD2 , CD56 , CD38 ), granzima B , perforina , TIA1 e, em relação às células T que são comumente células T gama delta do tipo, receptor de células T cadeias gama e delta ). Em quase todos os casos, as células do linfoma são EBER +, mostram um padrão de latência II de infecção por EBV, têm várias mutações em genes somáticos entre um grupo de> 35 mutações conhecidas como recorrentes na doença e superexpressam outros genes (por exemplo , P53 e / ou PD-L1 ). Os genes mais frequentemente mutados são GAK (25,9% dos casos), beta-catenina (22,9%), TP53 (22,7%) e ECSIT (19,3%). Esses genes regulam o crescimento e a sobrevivência das células. Outros genes (por exemplo , JAK3 , STAT3 e STAT5B ) que são mutados em porcentagens muito mais baixas de casos também regulam essas funções celulares potencialmente pró-malignas. No entanto, a relação da infecção por EBV com essas mudanças genéticas e a relação dessas mudanças com o desenvolvimento de ENKTL não são claras.

O diagnóstico de ENKTL depende do achado de EBV e granzima B nas células tumorais linfóides da doença. O tratamento varia com o grau. Para doenças localizadas de grau I e II de câncer, o tratamento recomendado é a radiação direcionada às lesões tumorais mais um regime de quimioterapia, como DeVIC ( dexametasona , etoposídeo , ifosfamida e carboplatina ). As taxas de sobrevida global de longo prazo relatadas e de sobrevida livre de progressão no Japão para indivíduos tratados com este regime são de 72% e 61%, respectivamente. Para a doença em estágio III e IV, um regime de tratamento mais agressivo é usado, SMILE (dexametasona, metotrexato , leucovorina , ifosamida, L-asparaginase e etoposídeo seguido, em pacientes com ≥2 fatores de risco , por transplante alogênico de células-tronco de medula óssea ); este regime alcança resposta completa e taxas de sobrevida em 5 anos de 87% e 73%, respectivamente. A resposta completa relatada e as taxas de sobrevida de 5 anos para ENKTL recidivante ou refratário tratado com o regime SMILE são de 45% e 47%, respectivamente. PD-L1 (ligante de morte programada 1) funciona para suprimir a proliferação de células T específicas do antígeno e promover a sobrevivência de células T supressoras de inflamação; é superexpressado em> 80% dos casos de ENKTL. As preparações do anticorpo monoclonal dirigido contra PD-L1 deram resultados encorajadores em pequenos ensaios clínicos em pacientes com ENKTL recidivante / refratário. Por exemplo, pembrolizumabe obteve resposta clínica em 8 de 15 pacientes e nivolumabe em 2 de 3 pacientes com ENKTL recorrente / refratário. O pembrolizumabe agora está incluído como uma opção de tratamento para ENKTL recorrente / refratário pela National Comprehensive Cancer Network .

Linfoma de células T periférico associado ao vírus Epstein-Barr, não especificado de outra forma

O linfoma de células T periféricas, não especificado de outra forma (PTCL, NOS), é um grupo agressivo e heterogêneo de malignidades de células T com características que não se enquadram nos critérios diagnósticos para outros tipos de PTCL. Cerca de 30–40% de todos os casos de PTCL são classificados como PTCL, NOS. Este linfoma ocorre comumente em homens (idade mediana ~ 60 anos) que apresentam doença em estágio avançado III ou IV (~ 70% dos casos) caracterizada por infiltrações de células T que causam inchaço dos linfonodos prevalentes, frequentemente acompanhados por evidências de medula óssea, fígado, baço e / ou envolvimento da pele. Esses indivíduos geralmente apresentam sintomas B (por exemplo, febre, suores noturnos , perda de peso). Os tecidos envolvidos exibem células T de aparência madura que expressam CD4 . No entanto, as tentativas de definir os critérios de diagnóstico para PTCL, NOS por histologia e imunofenotipagem não se traduziram na prática clínica. Gene perfil de expressão tem provado mais útil para o diagnóstico da doença: anormalidades genéticas comumente associada com PTLC, NOS incluem vários rearranjos de fusão dos VAV1 ou TBX21 genes e rearranjos de fus da ITK gene com o SYK , FER , ou ErbB4 genes. Dois perfis distintos de superexpressão gênica emergiram desses estudos: as células malignas podem superexpressar os genes GATA3 , MYC , mTOR e β-catenina ou, alternativamente, os genes TBX21 , interferon-γ e NF-κB . Os indivíduos cujas células malignas expressam o grupo do gene GATA3 têm uma sobrevida geral de 5 anos mais pobre do que aqueles cujas células malignas expressam o grupo do gene TBX2 . Conforme definido pela expressão de EBER, ~ 30% dos casos de PTCL, NOS exibem células T malignas que estão infectadas com EBV; nesses casos, o vírus está na fase de latência II. No entanto, poucos desses casos evidenciam forte expressão de EBER nas células T malignas. Mais frequentemente, a expressão de EBER nesta doença é limitada às células B benignas pequenas e grandes que povoam o fundo das lesões da doença. Assim, a relação do EBV com o desenvolvimento e progressão do PTCL, NOS não é clara.

Não existem estudos controlados sobre o tratamento desta doença. Os tratamentos recomendados para PTCL, NOS em estágio avançado (independentemente do status do EBV) incluem regimes de quimioterapia intensiva, por exemplo , CHOP , como terapia de indução possivelmente seguida por transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas . Esses regimes mostraram apenas resultados limitados com taxas de sobrevida global de 5 anos <50% para quimioterapia sozinha. Essas taxas de sobrevivência podem ser melhoradas em pacientes capazes de resistir ao transplante de medula óssea de acompanhamento. Abordagens de medicamentos mais recentes usando Pralatrexato , Romidepsina , Brentuximabe vedotina , Belinostat , Bendamustina , lenalidomida e alisertibe mostraram atividade contra CTCL, NOS e estão sendo estudados em ensaios clínicos randomizados para uso no tratamento de doenças refratárias e recidivas, bem como doenças iniciais.

Linfoma angioimunoblástico de células T

O linfoma angioimunoblástico de células T (ATIL) é uma doença maligna sistêmica de células T auxiliares B foliculares maduras ( células T _FH ). A ATIL geralmente se manifesta logo após os indivíduos ingerirem antibióticos ou apresentarem uma infecção ou reação alérgica. A doença se apresenta com inchaço generalizado dos gânglios linfáticos, aumento do fígado e baço, lesões cutâneas (erupção cutânea ou, menos comumente, nódulos, placas, púrpura e urticária ), envolvimento da medula óssea e sintomas B de febre, perda de peso e noite suores . Os indivíduos também podem apresentar artralgias , artrite , derrames pleurais , ascite , lesões pulmonares e distúrbios neurológicos e gastrointestinais. Os exames laboratoriais comumente revelam a presença de anemia hemolítica imunomediada ; níveis sanguíneos elevados de eosinófilos , gamaglobulinas e desidrogenase láctica ; altas taxas de hemossedimentação ; e testes de sangue positivos para auto-anticorpos , tal como o factor reumatóide , o anticorpo anti-nuclear , e anticorpo anti-músculo liso . Várias dessas características clínicas e laboratoriais sugerem que os indivíduos afetados têm uma anormalidade subjacente em seu sistema imunológico . Os tecidos envolvidos exibem proliferação vascular, pequenas células linfóides agrupadas em torno das vênulas em um fundo contendo células T _FH , linfócitos ativados, células dendríticas foliculares , células epitelioides , células plasmáticas e eosinófilos . Apenas as células T _FH são malignas. As últimas células representam 5-30% de todas as células nas lesões da doença, expressam proteínas marcadoras de células T _FH (por exemplo , CD3 , CD4 , CD10 , proteína de morte celular programada 1 (PD-1), e também expressam o quimioatraente de linfócitos B , quimiocina (Motivo CXC) ligante 13 (isto é, CXCL13). Praticamente todos os casos exibem uma dispersão de células EBV + B com o vírus possivelmente em uma fase de latência II restrita. Os outros tipos de células nessas lesões, incluindo as células T _FH malignas , são EBV negativas . As células EBV + B têm numerosas mutações incapacitantes não malignas, frequentemente proliferam excessivamente e, em alguns casos, transformam-se em linfomas de células EBV + B. O EBV pode estar envolvido no desenvolvimento e / ou transformação dessas células EBV + B em linfoma, mas o papel do vírus nisso, bem como no ATIL, é incerto.

O diagnóstico de AITL depende da demonstração de células T _FH expressando os marcadores apropriados, particularmente CXCL13; a presença de células EBV + apóia o diagnóstico. Os malignas T _FH células em AITL têm mutações nos seus TET2 , IDH2 , e RhoA genes em 30-83% dos casos, enquanto que as células malignas em PTCL, NSA apresentam estas mutações em 17%, 0%, e 0% de casos, respectivamente . As mutações em TET2 são as mais prevalentes (48% a 83% dos casos) em AITL e geralmente ocorrem na doença em estágio avançado. Um estudo posterior pode adicionar a presença dessas mutações, particularmente TET2 , aos critérios de diagnóstico do AITL. O prognóstico da ATIL tem sido ruim. Conforme classificado pelo Índice Internacional de Prognóstico (doença mais grave com pontuação crescente), 14% dos pacientes AITL apresentaram uma pontuação IPI de 0–1, 59% com uma pontuação de 2–3 e 28% com uma pontuação de 4– 5 A sobrevida global de 5 anos para pacientes com pontuações de 0-1 e 4-5 é de 56% e 25%, respectivamente, quando tratados com um CHOP recomendado ou um regime de quimioterapia semelhante ao CHOP . A adição de etoposídeo ou do inibidor de proteassoma , bortezomibe , aos regimes CHOP aumentou modestamente as taxas de resposta geral e completa. O transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas também parece melhorar os resultados dos regimes CHOP. Pequenos estudos descobriram que os pacientes com AITL refractário ou recaída têm respostas positivas para pralatrexate , Romidepsin , belinostat , vedotin brentuximabe , lenalidomida , alisertib , e mogamulizumab . Essas drogas estão sendo estudadas por sua utilidade para AITL refratária e recidivante, bem como para AITL inicialmente não tratada.

Linfoma folicular de células T

O linfoma folicular de células T (FTCL), anteriormente considerado uma variante dos linfomas de células T periféricas, foi reclassificado pela Organização Mundial da Saúde (2016) como um tipo de linfoma na categoria de linfoma angioimunoblástico de células T (AITL) e outras células T _FH nodais linfomas. Este distúrbio raro é semelhante ao AITL por ser uma doença maligna baseada em linfonodos ou células T _FH ; ele difere do AITL porque pode ser diagnosticado em um estágio inicial, limitado e comparativamente menos agressivo e porque suas lesões teciduais não apresentam características de AITL, por exemplo, não mostram proliferação vascular. O FTCL se desenvolve principalmente em idosos, mas foi relatado em pessoas com 27 anos de idade. Os indivíduos comumente (~ 73% dos casos) apresentam doença em estágio III ou IV avançado , caracterizada por linfadenopatia envolvendo pescoço, axilas e / ou áreas da virilha (~ 86%); fígado aumentado (~ 25%) e / ou baço (25%); e infiltrações de células malignas na medula óssea (~ 25%) ou, raramente, amígdalas, glândulas salivares e / ou palato duro. Os sintomas B de febre, suores noturnos e perda de peso ocorrem em <33% dos casos. As anomalias laboratoriais incluem um teste de Coombs positivo com ou sem anemia hemolítica autoimune (~ 50%) e níveis sanguíneos elevados de desidrogenase de ácido láctico (45%) e gamaglobulinas (19%). Dois padrões histológicos de patologia em tecidos linfoides envolvidos são descritos, 1) um padrão semelhante ao linfoma folicular no qual células T _FH malignas formam nódulos e 2) uma transformação progressiva do padrão semelhante a centros germinativos em que células T _FH malignas de forma irregular nódulos rodeados por células do manto positivas para imunoglobulina D (um tipo de célula B). Imunoblastos de grandes células B e ocasionais células B semelhantes às células de Reed-Sternberg também podem ocupar essas lesões. Em 50–60% do FTCL, um ou mais desses tipos de células B, mas não as células T _FH malignas , são infectadas com EBV, aparentemente em um estágio de latência II. O diagnóstico de FTCLL depende dos achados clínicos e laboratoriais, da patologia das lesões e da identificação em linfonodos, pele ou outras lesões de células T _FH , conforme definido por sua expressão de proteínas marcadoras apropriadas (por exemplo, PD-1 , ICOS , CXCL13 , CXCR5 e TOX ).

Não foram relatados estudos controlados sobre o tratamento da doença. O FTCL localizado nos estágios I e II foi tratado com cirurgia, terapia com raios-X, terapia com PUVA , esteróides tópicos , clormetina e / ou carmustina . A doença em estágio III e IV mais extensa foi tratada com drogas quimioterápicas únicas (por exemplo, metotrexato ); múltiplos regimes de quimioterapia (por exemplo , CHOP , R-CVP (ou seja , rituximabe , citoxina , vincristina , prednisona ); com Rituximabe , bortezomibe , talidomida , interferon-alfa , interferon-gama , bexaroteno , gemcitabina ; e com transplante de células-tronco hematopoéticas . esses tratamentos foram variáveis ​​e muitas vezes decepcionantes. Mais recentemente, no entanto, bendamustina combinada com rituximabe ou rituximabe combinado com ciclofosfamida, doxorrubicina , vincristina e prednisona alcançaram taxas de resposta parcial de> 90%, mesmo em pacientes com doença em estágio avançado. Embora as taxas de remissão completa são substancialmente inferiores a 90% e os pacientes tratados têm inevitavelmente recaídas, esses regimes são os tratamentos de linha de frente recomendados para o linfoma folicular sintomático em estágio avançado.

Linfoma de células T positivo para vírus Epstein-Barr sistêmico da infância

O linfoma de células T positivo para EBV sistêmico da infância (TCLC) é um linfoma de células T extremamente raro e agressivo que ocorre quase exclusivamente em crianças, adolescentes e adultos jovens. Ocorre com mais frequência em asiáticos e latino-americanos. A doença se desenvolve como uma complicação ou progressão da mononucleose infecciosa positiva para o vírus Epstein-Barr (EPV + IM) ou infecção crônica do vírus Epstein-Barr ativa (CAEBV)., Ou seja, como uma piora dos sinais / sintomas cerca de 3 semanas após o início de uma doença semelhante a EBV + IM ou a qualquer momento durante o curso de CAEBV. Apresenta-se nestas doenças como o início de aumento progressivo do fígado e baço, agravamento da disfunção hepática, novas erupções cutâneas, pancitopenia (ou seja, quedas nos níveis sanguíneos de leucócitos, glóbulos vermelhos e plaquetas), hemofagocitose (ou seja, ingestão de sangue células por histiócitos ) na medula óssea e no baço), uma coagulopatia (má coagulação do sangue), sepse e / ou uma ou múltiplas falhas de órgãos . Ao contrário dos achados em IM, os pacientes com TCLC apresentam níveis baixos ou indetectáveis ​​de anticorpos IgM circulantes , mas níveis detectáveis ​​de anticorpos IgG dirigidos contra antígenos capsulares do EBV. Os tecidos envolvidos contêm células linfóides pequenas em proliferação rápida ou, menos comumente, células linfóides um pouco maiores. Estas células são células T citotóxicas EBV + e expressam CD8 , CD3 , CD2 , TAI1 e granzima, mas não CD56 . Raramente e principalmente no contexto da doença CAEBV, essas células são células T CD4 + ou uma mistura de células T CD4 + e CD8 +. A doença geralmente é fatal semanas após o diagnóstico. Alguns casos responderam ao protocolo de quimioterapia HLH-2004 ( etoposídeo , dexametasona , ciclosporina A ou, em casos selecionados, corticosteroides e metotrexato intratecal , que podem ou não ser seguidos de transplante de células-tronco hematopoiéticas .

Leucemia de células NK agressiva associada ao vírus Epstein-Barr

A leucemia agressiva de células NK associada ao vírus Epstein-Barr (EBV + ANKL) é uma neoplasia maligna rara de células NK que ocorre com mais frequência em asiáticos e adultos jovens a de meia-idade. Às vezes, evolui diretamente de outros distúrbios proliferativos das células NK, como, particularmente em indivíduos mais jovens, infecção crônica ativa por EBV (CAEBV). Um estudo conduzido na China descobriu que todos ou quase todos os pacientes apresentavam sintomas B (perda de peso, febre, suores noturnos) e fígado e / ou baço aumentados, mas não linfonodos. Os estudos laboratoriais revelaram pancitopenia (ou seja, número reduzido de leucócitos , plaquetas e glóbulos vermelhos circulantes ) em quase todos os casos; pequenos aumentos nos níveis de grandes linfócitos granulares circulantes mostrados ou suspeitos de serem células NK malignas em 50% dos casos; aumento do número de células NK na medula óssea em todos os casos; níveis sanguíneos muito elevados de desidrogenase de ácido láctico e β ₂ microglobulina em todos os casos; lesão hepática definida por níveis elevados de enzimas no sangue , bilirrubina total e bilirrubina total indireta mais tempo de coagulação sanguínea aumentado em ≥30% dos casos; e tomografias mostrando pneumonia intersticial inespecífica em 90% dos casos. Todos os casos apresentavam linfócitos EPV + na medula óssea e infiltrados teciduais; casos ocasionais também tinham linfócitos EBV + circulantes. Em outros estudos, células EBV + NK foram relatadas em 85–100% dos casos. A análise histológica dos tecidos envolvidos geralmente revela infiltrados de grandes células EBV + NK granulares misturadas com células inflamatórias benignas que geralmente estão focadas em torno de pequenos vasos sanguíneos; esses achados geralmente são acompanhados por necrose do tecido . As células EBV + NK expressam o antígeno CD56 e são malignas com o EBV em sua fase de latência II. As células NK expressam níveis relativamente altos da proteína viral LMP1; esta proteína pode ativar a via de sinalização de células NF-κB e, assim, estimular a proliferação de células infectadas com EBV. Esses achados ocorrem em ~ 84% dos indivíduos com o que é denominado "ANKL clássico". Cerca de 16% dos indivíduos apresentam "ANKL subagudo". Os últimos indivíduos exibem sinais e sintomas semelhantes à mononucleose infecciosa que dura de 3 a 15 meses e, então, segue o curso fulminante característico do ANKL clássico.

ANKL clássico e subagudo progride rapidamente para hemofagocitose com risco de vida , coagulação intravascular disseminada , insuficiência hepática , insuficiência renal , insuficiência respiratória e / ou falência de múltiplos órgãos . O tempo médio de sobrevida em estudos que não distinguiram entre doença clássica e subaguda foi de aproximadamente 60 dias. Um estudo com pacientes chineses relatou tempos de sobrevida médios de 49 dias para ANKL clássico e 215 dias para ANKL subagudo. Os tratamentos para ANKL normalmente usaram regimes de quimioterapia intensiva, CHOP mais L-asparaginase ou, alternativamente, SMILE (ou seja , dexametasona , metotrexato , leucovorina , ifosfamida , L-asparaginase e etoposídeo . No entanto, os resultados com esses regimes foram ruins, com pouca melhora em tempos de sobrevivência. Mais recentemente, a adição de transplante de células-tronco hematopoéticas autólogas autólogas a esses regimes de quimioterapia melhorou modestamente os tempos de sobrevivência médios tanto na doença clássica quanto na subaguda. São necessários mais estudos para encontrar regimes de tratamento mais eficazes para ANKL. Um regime abaixo tal consideração usa AspaMetDex (L-asparagenase, metotrexato, dexametasona) para terapia de indução e SMILE para terapia de consolidação seguida de transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas.

Linfomas intravasculares de células NK / T

Dois tipos extremamente raras dos linfomas intravascular, linfoma de célula NK intravascular e linfoma de células T intravascular , estão associadas com, e apareça accionado por, a infecção por VEB de NK e células T citotóxicas , respectivamente. Na apresentação, os indivíduos afetados (faixa etária 23-81 anos) exibem lesões cutâneas; menos comumente, sinais e sintomas de envolvimento do sistema nervoso central ; e, em uma minoria de casos, sinais e sintomas de envolvimento da medula óssea, fígado, rins, ovários e / ou colo do útero . Nesse momento ou logo após, eles mostram sinais claros de ter uma doença disseminada, como febre, perda de peso, suores noturnos , artralgias , icterícia , diminuição do número de glóbulos vermelhos circulantes , glóbulos brancos e / ou plaquetas , e o envolvimento de múltiplos órgãos. Os dois linfomas intravasculares são, em geral, doenças agressivas e rapidamente progressivas, com os pacientes geralmente respondendo mal ao tratamento e com tempos de sobrevida curtos (frequentemente menos de 12 meses).

Doenças linfoproliferativas relacionadas à imunodeficiência associada ao EBV

A infecção por EBV está associada a vários distúrbios linfoproliferativos que têm uma alta frequência de ocorrência em indivíduos com qualquer um dos vários tipos diferentes de imunodeficiência. Esta categoria de EBV + LPD é heterogênea, envolvendo células B infectadas por EBV, células T e / ou células histiocíticas / dendríticas. Estes LPD também ocorrem em indivíduos imunocompetentes e são detalhados na seção acima intitulada "Doenças linfoproliferativas de células EBV + B".

LPD relacionado ao EBV e ao HIV

Indivíduos portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV, a causa da AIDS ) têm uma incidência aumentada de desenvolvimento de LPD, variando de proliferação de linfócitos policlonais (ou seja, a proliferação anormal de dois ou mais clones de linfócitos benignos) a LPD manifestamente maligno. Os LPD malignos relacionados ao EBV e ao HIV são: linfomas difusos de grandes células B com características plasmablásticas (DLBL); um subtipo distinto de DLBL denominado linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL); Linfoma de Burkitt (BL); Linfoma de Hodgkin (HL); linfoma plasmablástico (PBL); e linfoma de derrame primário (PEL) (também denominado linfoma de derrame pleural). (Os casos de PEL são infectados não apenas com HIV e, na maioria dos casos, EBV, mas também herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (HHV8) em todos os casos.) Esses LPD são doenças de células B que a Organização Mundial da Saúde (2016) divide em aquelas que ocorrem em: 1 ) indivíduos imunocompetentes e HIV negativos; 2) indivíduos HIV +; e 3) indivíduos com outros distúrbios de imunodeficiência. O LPD que ocorre em indivíduos imunocompetentes e HIV-negativos é detalhado na seção anterior intitulada EBV + B cell lymphoproliferative disease. Os LPD que ocorrem predominantemente em indivíduos HIV-positivos são detalhados na tabela a seguir, que fornece a porcentagem dos LPD que são EBV +, a fase de latência do vírus em cada LPD e alguns fatores expressos pelas células malignas do hospedeiro que promovem o desenvolvimento, crescimento e / ou sobrevivência das células malignas em cada LPD.

Tipo LPD	Porcentagem EBV +	Fase de latência	Genes EBV latentes expressos	Fatores que promovem o desenvolvimento, crescimento e / ou sobrevivência de células malignas
DLBL	30–40%	III	tudo	Mutações ou alterações na expressão dos genes TNFAIP3 , MYC e / ou BCL6 .
PCNSL	90-100%	III	tudo	Mutações em MyD88 e CD79b genes e copiar ganhos número no morte programada ligando 1 e morte programada ligando 2 gene locus no cromossoma 9.
BL	30–40%	eu	EBERs	Translocações e / ou mutações nos genes MYC e / ou TP53 .
HL	100%	II	LMP1, LMP2, LMP2A, EBNA1, EBERs	Os produtos proteínas de alguns desses genes virais estimulam a via de sinalização das células NFkB .
PBL	70-80%	possível I / II	EBERs, raramente LMP1	Translocações, amplificações e outras causas (por exemplo, mutações no gene PRDM1 ) levam à superexpressão do gene MYC .
PEL	90%	possível I / II	EBNA1, LMP2A, EBERs	A infecção concomitante com HHV8 e a expressão desse vírus de suas proteínas transformadoras (por exemplo, LANA 1) parecem responsáveis ​​pelo distúrbio.

Outras descobertas e o tratamento de LPD relacionadas a EBV e HIV são fornecidas na seção "Doenças linfoproliferativas de células B de EBV +". Exceto para a possível exclusão de PEL, esses tratamentos devem incluir a continuação ou, em indivíduos que ainda não foram tratados para AIDS, a instituição de regimes de combinação de medicamentos anti-HIV . Na categoria de EBV + LPD que ocorre em indivíduos imunodeficientes devido a outras causas que não a infecção pelo HIV, as outras causas de incompetência imunológica incluem:

1) Doenças de imunodeficiência, como imunodeficiência comum variável , agamaglobulinemia ligada ao X , hipogamaglobulinemia , síndrome de Wiskott-Aldrich , ataxia telangiectasia , formas radiossensíveis de doença de imunodeficiência combinada grave (SCID), síndrome linfoproliferativa autoimune e síndrome WHIM .

2) Terapia com drogas imunossupressoras , particularmente metotrexato e regimes incluindo metotrexato.

3) Defeitos genéticos na expressão de genes para XIAP que codifica o inibidor ligado ao X da proteína de apoptose, IAK que codifica interleucina-2 cinase de células T induzível, CD27 que codifica um receptor na superfamília do receptor do fator de necrose tumoral , STK4 que codifica serina / proteína treonina quinase 4, 1CTPS1 que codifica CTP sintetase, CORO1A que codifica coronina 1A, APDS que codifica fosfatidilinositídeo 3-quinase ativada, CD16 que codifica FcγRIII, GATA2 que codifica fator de ligação a GATA 2 (um fator de transcrição ) e MCM4 que codifica o fator de licenciamento de replicação de DNA, MCM4.

4) Doenças inflamatórias / autoimunes, como hepatite crônica , colite ulcerativa , fibrose retroperitoneal e colangite biliar primária .

5) Doenças autoimunes e inflamatórias crônicas , como artrite reumatóide , doença de Graves , arterite de células gigantes , sarcoidose e psoríase grave , principalmente em indivíduos recebendo medicamentos imunossupressores para essas doenças.

O tratamento dessas doenças geralmente segue aquele para o LPD que ocorre em indivíduos imunocompetentes, mas inclui a descontinuação ou redução das dosagens de medicamentos imunossupressores e o tratamento da doença subjacente que causa imunodeficiência.

Doenças linfoproliferativas pós-transplante

Os distúrbios linfoproliferativos pós-transplante (PTLD) são um grupo de LPD que ocorrem após o transplante de órgãos sólidos ou células-tronco hematopoiéticas . É devido aos regimes de drogas imunossupressores que acompanham esses transplantes. A positividade para EBV ocorre em 60–80% desses casos e, ao contrário dos casos EBV-negativos, os casos de EBV + se desenvolvem com mais frequência no primeiro ano após o transplante. A classificação de 2026 da OMS divide esses distúrbios em:

1) PTLD não destrutiva: esta doença é caracterizada por hiperplasia de células plasmáticas , hiperplasia florida de folículos linfáticos e mononucleose infecciosa. Todos os três são distúrbios não malignos que envolvem lesões misturadas com proliferações não destrutivas de plasma que são geralmente células B EBV-negativas, EBV-negativas e células T raras EBV-positivas.

2) PTLD monomórfico: esta doença é um linfoma de células B ou T. Inclui apenas linfomas agressivos, enquanto exclui todas as formas indolentes de LPD, exceto para a inclusão de úlcera mucocutânea EBV-positiva. A positividade para EBV + das células envolvidas nessas PTLD são semelhantes às que ocorrem em indivíduos imunocompetentes. Na úlcera mucocutânea EBV-positiva, as lesões geralmente incluem células plasmáticas EBV-positivas.

3) Linfoma de Hodgkin clássico: Esta doença maligna de HD é caracterizada por possuir células EBV + em suas lesões. De resto, estas lesões são semelhantes às que ocorrem em indivíduos imunocompetentes.

O vírus nos três PTLD está na fase de latência III e expressa a maioria, senão todos os seus genes de latência, incluindo, em particular, LMP1 e LMP2A. Acredita-se que as duas últimas proteínas de latência de EBV promovam o desenvolvimento e a progressão dessas PTLD, ativando a via NFkB e, assim, estimulando a proliferação e a sobrevivência das células hospedeiras infectadas.

Doenças histiocítico-dendríticas associadas ao EBV

Sarcoma de células dendríticas foliculares / fibroblásticas semelhantes a pseudotumor inflamatório

O sarcoma de células dendríticas foliculares / fibroblásticas do tipo pseudotumor inflamatório é uma variante do sarcoma de células dendríticas foliculares (FDCS). FDCS é uma doença maligna rara de células dendríticas foliculares (células FD). Essas células semelhantes a miofibroblastos são derivadas do estroma (isto é, tecido conjuntivo ) dos linfonodos e outros tecidos linfáticos e, portanto, não são linfócitos. As células FD expressam vários marcadores expressos por linfócitos; ocupar os centros germinativos dos tecidos linfoides; e atrair, estimular a diferenciação e proliferação de, e apresentar antígenos estranhos às células B. As células FD em FDCS podem derivar de células de linfoma folicular pelo processo de transdiferenciação . FDCS afeta principalmente jovens a adultos de meia-idade de ambos os sexos. Os indivíduos afetados comumente apresentam inchaço indolor e lentamente progressivo dos linfonodos cervicais. Cerca de 33% dos casos exibem (com ou sem edema dos linfonodos cervicais) tumores de pele, mediastino , amígdalas, trato gastrointestinal e / ou tecidos moles. Cerca de 10 a 20% de todos os casos estão associados à doença de Castleman anterior ou contemporânea , um distúrbio linfoproliferativo benigno. Existem duas formas histopatológicas de FDCS, convencional e inflamatória. O FDCS convencional exibe células FD fusiformes em um fundo de pequenos linfócitos; A FDCS inflamatória exibe células fusiformes relativamente raras em um fundo de células plasmáticas , linfócitos de tamanho médio a grande e células semelhantes a Reed-Sternberg . O EBV está associado apenas à forma inflamatória da FDCS. Nestes casos, as células FD expressam marcadores de células FD (por exemplo , CD21 , CD23 , CD35 , clusterina , podoplanina , gama-sinucleína ) e em> 90% dos casos produtos dos genes EBER e LMLP1 do vírus. Essas células são infectadas com EBV nas fases de latência II ou III, enquanto as células de fundo são negativas para EBV e não malignas. Em um estudo, 2 de cinco 5 indivíduos com EBV + FDCS tiveram uma mutação ativadora no BRAF . Enquanto o papel do EBV em FDCS permanece não comprovado, o LMP1 é capaz de transformar fibroblastos de rato em comportamento semelhante ao maligno in vitro. A expressão de LMP1 por células FD pode contribuir para a malignidade dessas células em FDCS.

No geral, os pacientes com FDCS têm taxas de recorrência local de 40–50 e taxas de mortalidade a longo prazo devido à doença de ~ 20%. No entanto, FDSC, particularmente em casos com apenas envolvimento de linfonodos, geralmente tem um curso indolente com uma taxa baixa (~ 10%) de metástases . Nesses casos, a remoção cirúrgica parece ser o tratamento de escolha; o papel da radiação e da quimioterapia aqui não está bem definido. Casos com envolvimento extranodal, especialmente aqueles com tumores abdominais, têm uma taxa metastática mais alta (~ 20%). Os regimes de quimioterapia continuam sendo a base para o tratamento da FDCS disseminada. No entanto, esses regimes (por exemplo , CHOP , ICE e ABVD ) produziram resultados variáveis. Muito poucos indivíduos foram tratados com transplante de células-tronco hematopoéticas alogênicas para determinar seu papel no tratamento de FDSC. Mais estudos sobre a utilidade da radiação, quimioterapia, transplante de medula óssea e drogas não quimioterápicas mais recentes, como o inibidor do oncogene BRAF, vemurafenibe , (para indivíduos com o oncogene BRAF), são necessários.

Veja também

• Bactéria Carcinogênica

Referências