NF-κB - NF-κB

Mecanismo de ação do NF-κB . O complexo NF-κB "canônico" clássico é um heterodímero de p50 e RelA, como mostrado. Enquanto em um estado inativado, NF-κB está localizado no citosol complexado com a proteína inibidora IκBα . Através da intermediação de receptores de membrana integral, uma variedade de sinais extracelulares podem ativar a enzima IκB quinase (IKK). IKK, por sua vez, fosforila a proteína IκBα, que resulta em ubiquitinação , dissociação de IκBα de NF-κB e eventual degradação de IκBα pelo proteassoma . O NF-κB ativado é então translocado para o núcleo, onde se liga a sequências específicas de DNA chamadas de elementos de resposta (RE). O complexo DNA / NF-κB então recruta outras proteínas, como os coativadores e a RNA polimerase , que transcrevem o DNA a jusante em mRNA. Por sua vez, o mRNA é traduzido em proteína, resultando em uma mudança na função celular.

NF-κB ( fator nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B ativadas ) é um complexo proteico que controla a transcrição de DNA , produção de citocinas e sobrevivência celular. O NF-κB é encontrado em quase todos os tipos de células animais e está envolvido nas respostas celulares a estímulos como estresse, citocinas , radicais livres , metais pesados , irradiação ultravioleta , LDL oxidado e antígenos bacterianos ou virais . O NF-κB desempenha um papel fundamental na regulação da resposta imune à infecção. A regulação incorreta de NF-κB tem sido associada a câncer, doenças inflamatórias e autoimunes , choque séptico , infecção viral e desenvolvimento imunológico inadequado. NF-κB também foi implicado em processos de plasticidade sináptica e memória.

Descoberta

NF-kB foi descoberto por Ranjan Sen no laboratório do Prémio Nobel David Baltimore, através da sua interacção com uma sequência de pares de 11 bases na imunoglobulina de cadeia leve potenciador em células B .

Estrutura

Todas as proteínas da família partilham NF-kB um domínio de homologia Rel na sua extremidade N-terminal . A subfamília de proteínas NF-kB, incluindo RelA, RelB, e c-Rel, tem uma transactivação de domínio no seu C-terminais . Em contraste, as proteínas NF-κB1 e NF-κB2 são sintetizadas como grandes precursores, p105 e p100, que sofrem processamento para gerar as subunidades p50 e p52 maduras, respectivamente. O processamento de p105 e p100 é mediado pela via ubiquitina / proteassoma e envolve a degradação seletiva de sua região C-terminal contendo repetições de anquirina . Enquanto a geração de p52 a partir de p100 é um processo rigidamente regulado, p50 é produzido a partir do processamento constitutivo de p105. As proteínas p50 e p52 não têm capacidade intrínseca para ativar a transcrição e, portanto, foram propostas para atuar como repressores da transcrição quando se ligam a elementos κB como homodímeros. Na verdade, isso confunde a interpretação dos estudos de nocaute de p105, onde a manipulação genética está removendo um IκB (p105 de comprimento total) e um provável repressor (homodímeros de p50), além de um ativador transcricional (o heterodímero RelA-p50).

Membros

Os membros da família NF-κB compartilham homologia estrutural com a oncoproteína retroviral v-Rel, resultando em sua classificação como proteínas NF-κB / Rel.

Existem cinco proteínas na família NF-κB de mamífero:

Classe Proteína Apelido Gene
eu NF-κB1 p105 → p50 NFKB1
NF-κB2 p100 → p52 NFKB2
II RelA p65 RELA
RelB RELB
c-Rel REL

As proteínas NF-κB / Rel podem ser divididas em duas classes, que compartilham características estruturais gerais:

Diagrama esquemático da estrutura da proteína NF-κB . Existem duas classes estruturais de proteínas NF-κB: classe I (parte superior) e classe II (parte inferior). Ambas as classes de proteínas contêm um domínio N-terminal de ligação ao DNA (DBD), que também serve como uma interface de dimerização para outros fatores de transcrição NF-κB e, além disso, se liga à proteína inibitória IκBα . O terminal C das proteínas de classe I contém várias repetições de anquirina e tem atividade de transrepressão . Em contraste, o terminal C das proteínas de classe II tem uma função de transativação .

Abaixo estão os cinco membros da família NF-κB humanos:

NFKB1
1SVC.png
Vista superior da estrutura cristalográfica ( PDB : 1SVC ) de um homodímero da proteína NFKB1 (verde e magenta) ligada ao DNA (marrom).
Identificadores
Símbolo NFKB1
Gene NCBI 4790
HGNC 7794
OMIM 164011
RefSeq NM_003998
UniProt P19838
Outros dados
Locus Chr. 4 q24
RELA
2RAM.png
Vista lateral da estrutura cristalográfica ( PDB : 2RAM ) de um homodímero da proteína RELA (verde e magenta) ligada ao DNA (marrom).
Identificadores
Símbolo RELA
Gene NCBI 5970
HGNC 9955
OMIM 164014
RefSeq NM_021975
UniProt Q04206
Outros dados
Locus Chr. 11 q13
NFKB2
Identificadores
Símbolo NFKB2
Gene NCBI 4791
HGNC 7795
OMIM 164012
RefSeq NM_002502
UniProt Q00653
Outros dados
Locus Chr. 10 q24
RELB
Identificadores
Símbolo RELB
Gene NCBI 5971
HGNC 9956
OMIM 604758
RefSeq NM_006509
UniProt Q01201
Outros dados
Locus Chr. 19 q13.2-19q13
REL
Identificadores
Símbolo REL
Gene NCBI 5966
HGNC 9954
OMIM 164910
RefSeq NM_002908
UniProt Q04864
Outros dados
Locus Chr. 2 p13-p12

Distribuição e evolução das espécies

Além dos mamíferos, o NF-κB também é encontrado em vários animais simples. Isso inclui cnidários (como anêmonas do mar , coral e hidra ), porifera (esponjas), eucariotos unicelulares, incluindo Capsaspora owczarzaki e coanoflagelados, e insetos (como mariposas , mosquitos e moscas ). O sequenciamento dos genomas dos mosquitos A. aegypti e A. gambiae e da mosca da fruta D. melanogaster tem permitido estudos genéticos e evolutivos comparativos sobre o NF-κB. Nessas espécies de insetos, a ativação do NF-κB é desencadeada pela via Toll (que evoluiu independentemente em insetos e mamíferos) e pela via Imd (imunodeficiência).

Sinalização

Efeito de ativação

NF-κB (verde) heterodimeriza com RelB (ciano) para formar um complexo ternário com DNA (laranja) que promove a transcrição do gene.

O NF-κB é importante na regulação das respostas celulares porque pertence à categoria de fatores de transcrição primários de "ação rápida", ou seja, fatores de transcrição que estão presentes nas células em um estado inativo e não requerem nova síntese de proteínas para serem ativados (outros membros desta família incluem fatores de transcrição, como c-Jun , STATs e receptores de hormônio nuclear ). Isso permite que o NF-κB seja o primeiro a responder a estímulos celulares prejudiciais. Os indutores conhecidos da atividade do NF-κB são altamente variáveis ​​e incluem espécies reativas de oxigênio ( ROS ), fator de necrose tumoral alfa ( TNFα ), interleucina 1-beta ( IL-1β ), lipopolissacarídeos bacterianos ( LPS ), isoproterenol , cocaína , endotelina-1 e radiação ionizante .

A supressão NF-κB da citotoxicidade do fator de necrose tumoral (apoptose) é devido à indução de enzimas antioxidantes e supressão sustentada de quinases c-Jun N-terminal (JNKs).

O ativador do receptor de NF-κB ( RANK ), que é um tipo de TNFR , é um ativador central de NF-κB. A osteoprotegerina (OPG), que é um homólogo de receptor chamariz para ligante RANK ( RANKL ), inibe RANK ligando-se a RANKL e, portanto, a osteoprotegerina está fortemente envolvida na regulação da ativação de NF-κB.

Muitos produtos bacterianos e a estimulação de uma ampla variedade de receptores de superfície celular levam à ativação do NF-κB e a mudanças bastante rápidas na expressão gênica. A identificação de receptores Toll-like (TLRs) como moléculas específicas de reconhecimento de padrões e a descoberta de que a estimulação de TLRs leva à ativação de NF-κB melhorou nosso entendimento de como diferentes patógenos ativam NF-κB. Por exemplo, estudos identificaram TLR4 como o receptor para o componente LPS de bactérias Gram-negativas . Os TLRs são reguladores importantes das respostas imunes inatas e adaptativas.

Ao contrário de RelA, RelB e c-Rel, as subunidades p50 e p52 NF-κB não contêm domínios de transativação em suas metades C terminais. No entanto, os membros p50 e p52 NF-κB desempenham papéis críticos na modulação da especificidade da função NF-κB. Embora os homodímeros de p50 e p52 sejam, em geral, repressores da transcrição do local κB, tanto o p50 quanto o p52 participam na transativação do gene alvo formando heterodímeros com RelA, RelB ou c-Rel. Além disso, os homodímeros p50 e p52 também se ligam à proteína nuclear Bcl-3 , e tais complexos podem funcionar como ativadores transcricionais.

Inibição

Em células não estimuladas, os dímeros NF-κB são sequestrados no citoplasma por uma família de inibidores, denominados IκBs (Inibidores de κB), que são proteínas que contêm múltiplas cópias de uma sequência chamada de repetições de anquirina. Em virtude de seus domínios de repetição de anquirina, as proteínas IκB mascaram os sinais de localização nuclear (NLS) das proteínas NF-κB e as mantêm sequestradas em um estado inativo no citoplasma.

IκBs são uma família de proteínas relacionadas que têm um domínio regulatório N-terminal, seguido por seis ou mais repetições de anquirina e um domínio PEST próximo ao seu terminal C. Embora a família IκB consista em IκBα , IκBβ , IκBε e Bcl-3 , a proteína IκB mais estudada e principal é a IκBα. Devido à presença de repetições de anquirina em suas metades C-terminais, p105 e p100 também funcionam como proteínas IκB. A metade c-terminal de p100, que é freqüentemente referida como IκBδ, também funciona como um inibidor. A degradação de IκBδ em resposta a estímulos de desenvolvimento, como aqueles transduzidos por meio de LTβR , potencializam a ativação de dímero NF-κB em uma via não canônica dependente de NIK.

Processo de ativação (canônico / clássico)

A ativação do NF-κB é iniciada pela degradação induzida por sinal de proteínas IκB. Isso ocorre principalmente por meio da ativação de uma quinase chamada quinase IκB (IKK). IKK é composto por um heterodímero das subunidades IKKα e IKKβ catalíticas e uma proteína reguladora "mestre" denominada NEMO (modulador essencial NF-κB) ou IKKγ. Quando ativada por sinais, geralmente vindos de fora da célula, a quinase IκB fosforila dois resíduos de serina localizados em um domínio regulatório IκB. Quando fosforiladas nessas serinas (por exemplo, serinas 32 e 36 no IκBα humano), as proteínas IκB são modificadas por um processo chamado ubiquitinação , que então as leva a serem degradadas por uma estrutura celular chamada proteassoma.

Com a degradação de IκB, o complexo NF-κB é então liberado para entrar no núcleo, onde pode "ativar" a expressão de genes específicos que possuem sítios de ligação de DNA para NF-κB nas proximidades. A ativação desses genes por NF-κB leva então à dada resposta fisiológica, por exemplo, uma resposta inflamatória ou imune, uma resposta de sobrevivência celular ou proliferação celular. A translocação de NF-κB para o núcleo pode ser detectada imunocitoquimicamente e medida por citometria de varredura a laser. NF-κB ativa a expressão de seu próprio repressor, IκBα. O IκBα recém-sintetizado, então, re-inibe o NF-κB e, assim, forma um ciclo de feedback automático, que resulta em níveis oscilantes de atividade do NF-κB. Além disso, vários vírus, incluindo o vírus da AIDS HIV, têm sítios de ligação para NF-κB que controla a expressão de genes virais, que por sua vez contribuem para a replicação viral ou patogenicidade viral. No caso do HIV-1, a ativação do NF-κB pode, pelo menos em parte, estar envolvida na ativação do vírus a partir de um estado latente inativo. YopP é um fator secretado por Yersinia pestis , o agente causador da peste, que impede a ubiquitinação de IκB. Isso faz com que esse patógeno iniba efetivamente a via do NF-κB e, assim, bloqueie a resposta imune de um ser humano infectado com Yersinia.

Inibidores da atividade de NF-κB

Em relação aos inibidores de proteína conhecidos da atividade de NF-κB, um deles é IFRD1 , que reprime a atividade de NF-κB p65, aumentando a desacetilação mediada por HDAC da subunidade p65 na lisina 310, favorecendo o recrutamento de HDAC3 para p65. Na verdade, o IFRD1 forma complexos trimoleculares com p65 e HDAC3.

A proteína desacetilase dependente de NAD + e o fator de longevidade SIRT1 inibe a expressão do gene NF-κB por desacetilação da subunidade RelA / p65 de NF-κB na lisina 310.

Via não canônica / alternativa

Um conjunto selecionado de estímulos de diferenciação celular ou de desenvolvimento, como receptor de linfotoxina β (LTβR), BAFF ou RANKL , ativa a via não canônica de NF-κB para induzir NF-κB / RelB: dímero p52 no núcleo. Nesta via, a ativação da quinase indutora de NF-κB (NIK) após a ligação do receptor levou à fosforilação e subsequente processamento proteassomal da proteína precursora de NF-κB2 p100 na subunidade p52 madura de uma maneira dependente de IKK1 / IKKa. Em seguida, p52 se dimeriza com RelB para aparecer como uma RelB nuclear: atividade de ligação ao DNA de p52. RelB: o p52 regula a expressão de linfocinas homeostáticas, que instrui a organogênese linfóide e o tráfego de linfócitos nos órgãos linfóides secundários. Em contraste com a sinalização canônica que depende da degradação mediada por NEMO-IKK2 de IκBα, -β, -ε, a sinalização não canônica depende do processamento mediado por NIK de p100 em p52. Dadas suas regulamentações distintas, essas duas vias foram consideradas independentes uma da outra. No entanto, verificou-se que as sínteses dos constituintes da via não canônica, viz RelB e p52, são controladas pela sinalização canônica IKK2-IκB-RelA: p50. Além disso, a geração dos dímeros canônicos e não canônicos, viz RelA: p50 e RelB: p52, dentro do meio celular estão mecanicamente interligados. Estas análises sugerem que uma rede de sistema NF-κB integrada está subjacente à ativação de dímero contendo RelA e RelB e que uma via canônica com mau funcionamento levará a uma resposta celular aberrante também por meio da via não canônica. Mais intrigantemente, um estudo recente identificou que a sinalização canônica induzida por TNF subverte a atividade RelB: p52 não canônica nos tecidos linfóides inflamados, limitando a entrada de linfócitos. Mecanisticamente, o TNF inativou NIK em células estimuladas por LTβR e induziu a síntese de mRNA de Nfkb2 que codifica p100; estes juntos acumularam potentemente p100 não processado, o que atenuou a atividade RelB. Um papel de p100 / Nfkb2 em ditar a entrada de linfócitos no tecido linfóide inflamado pode ter amplas implicações fisiológicas.

Além de seu papel tradicional na organogênese linfóide, a via não canônica do NF-κB também reforça diretamente as respostas imunes inflamatórias aos patógenos microbianos por meio da modulação da sinalização canônica do NF-κB. Foi demonstrado que p100 / Nfkb2 medeia a diafonia seletiva de estímulo e específica do tipo de célula entre as duas vias de NF-κB e que a diafonia mediada por Nfkb2 protege camundongos de patógenos intestinais. Por outro lado, a falta de regulamentos mediados por p100 reposiciona RelB sob o controle da sinalização canônica induzida por TNF. Na verdade, a inativação mutacional de p100 / Nfkb2 no mieloma múltiplo permitiu ao TNF induzir uma atividade RelB de longa duração, que conferiu resistência às células do mieloma ao fármaco quimioterápico.

Em imunidade

O NF-κB é o principal fator de transcrição que regula os genes responsáveis ​​pela resposta imune inata e adaptativa . Após a ativação do receptor de células T ou B , o NF-κB torna-se ativado por meio de componentes de sinalização distintos. Após a ligação do receptor de células T, a proteína quinase Lck é recrutada e fosforila os ITAMs da cauda citoplasmática de CD3 . ZAP70 é então recrutado para os ITAMs fosforilados e ajuda a recrutar LAT e PLC-γ , o que causa a ativação de PKC . Por meio de uma cascata de eventos de fosforilação, o complexo quinase é ativado e o NF-κB é capaz de entrar no núcleo para regular positivamente os genes envolvidos no desenvolvimento, maturação e proliferação das células T.

No sistema nervoso

Além dos papéis na mediação da sobrevivência celular, os estudos de Mark Mattson e outros mostraram que o NF-κB tem diversas funções no sistema nervoso, incluindo papéis na plasticidade , aprendizagem e memória. Além dos estímulos que ativam o NF-κB em outros tecidos, o NF-κB no sistema nervoso pode ser ativado por fatores de crescimento ( BDNF , NGF ) e transmissão sináptica como o glutamato . Todos esses ativadores de NF-κB no sistema nervoso convergem para o complexo IKK e a via canônica.

Recentemente, tem havido um grande interesse no papel do NF-κB no sistema nervoso. Os estudos atuais sugerem que o NF-κB é importante para o aprendizado e a memória em vários organismos, incluindo caranguejos, moscas-das-frutas e camundongos. NF-κB pode regular o aprendizado e a memória em parte modulando a plasticidade sináptica, a função sináptica, bem como regulando o crescimento de dendritos e espinhas dendríticas .

Genes que têm locais de ligação de NF-κB apresentam expressão aumentada após aprendizagem, sugerindo que os alvos transcricionais de NF-κB no sistema nervoso são importantes para a plasticidade. Muitos genes alvo de NF-κB que podem ser importantes para a plasticidade e aprendizagem incluem fatores de crescimento (BDNF, NGF), citocinas ( TNF-alfa , TNFR ) e quinases ( PKAc ).

Apesar da evidência funcional de um papel para os fatores de transcrição da família Rel no sistema nervoso, ainda não está claro se os efeitos neurológicos do NF-κB refletem a ativação transcricional nos neurônios. A maioria das manipulações e ensaios são realizados em ambientes de células mistas encontrados in vivo, em culturas de células "neuronais" que contêm um número significativo de glia, ou em linhas de células "neuronais" derivadas de tumor. Quando as transfecções ou outras manipulações foram direcionadas especificamente aos neurônios, os pontos finais medidos são tipicamente eletrofisiologia ou outros parâmetros distantes da transcrição do gene. Testes cuidadosos de transcrição dependente de NF-κB em culturas altamente purificadas de neurônios geralmente mostram pouca ou nenhuma atividade de NF-κB.

Alguns dos relatos de NF-κB em neurônios parecem ter sido um artefato de inespecificidade de anticorpos. É claro que artefatos de cultura de células - por exemplo, remoção de neurônios da influência da glia - também podem criar resultados espúrios. Mas isso foi abordado em pelo menos duas abordagens de co-cultura. Moerman et al. usaram um formato de cocultura em que neurônios e glias podiam ser separados após o tratamento para análise de EMSA , e descobriram que o NF-κB induzido por estímulos glutamatérgicos estava restrito à glia (e, intrigantemente, apenas glia que estiveram na presença de neurônios por 48 horas). Os mesmos pesquisadores exploraram a questão em outra abordagem, utilizando neurônios de um camundongo transgênico repórter NF-κB cultivado com glia de tipo selvagem; os estímulos glutamatérgicos novamente falharam em se ativar nos neurônios. Parte da atividade de ligação ao DNA observada sob certas condições (particularmente aquela relatada como constitutiva) parece resultar da ligação de Sp3 e Sp4 a um subconjunto de sequências potenciadoras κB em neurônios. Esta atividade é realmente inibida pelo glutamato e outras condições que elevam o cálcio intraneuronal. Na análise final, o papel do NF-κB nos neurônios permanece opaco devido à dificuldade de medir a transcrição em células que são simultaneamente identificadas para o tipo. Certamente, o aprendizado e a memória podem ser influenciados por mudanças transcricionais em astrócitos e outros elementos gliais. E deve-se considerar que pode haver efeitos mecanísticos do NF-κB além da transativação direta de genes.

Significado clínico

Visão geral das vias de transdução de sinal envolvidas na apoptose .

Cânceres

O NF-κB é amplamente utilizado por células eucarióticas como um regulador de genes que controlam a proliferação e sobrevivência celular. Como tal, muitos tipos diferentes de tumores humanos têm NF-κB mal regulado: isto é, NF-κB é constitutivamente ativo. O NF-κB ativo ativa a expressão de genes que mantêm a célula em proliferação e protegem a célula de condições que, de outra forma, fariam com que ela morresse por apoptose . No câncer, as proteínas que controlam a sinalização de NF-κB são mutadas ou expressas de forma aberrante, levando a uma coordenação defeituosa entre a célula maligna e o resto do organismo. Isso fica evidente tanto na metástase, quanto na erradicação ineficiente do tumor pelo sistema imunológico.

As células normais podem morrer quando removidas do tecido a que pertencem, ou quando seu genoma não pode operar em harmonia com a função do tecido: esses eventos dependem da regulação por feedback de NF-κB e falham no câncer.

Defeitos em NF-κB resultam em aumento da suscetibilidade à apoptose, levando ao aumento da morte celular. Isso ocorre porque o NF-κB regula genes antiapoptóticos, especialmente o TRAF1 e TRAF2 e, portanto, anula as atividades da família de enzimas caspases , que são centrais para a maioria dos processos apoptóticos.

Em células tumorais, a atividade de NF-κB é aumentada, como por exemplo, em 41% do carcinoma nasofaríngeo , câncer colorretal , câncer de próstata e tumores pancreáticos . Isto é devido a mutações em genes que codificam os próprios fatores de transcrição NF-κB ou em genes que controlam a atividade de NF-κB (como genes IκB); além disso, algumas células tumorais secretam fatores que fazem com que o NF-κB se torne ativo. O bloqueio de NF-κB pode fazer com que as células tumorais parem de proliferar, morram ou se tornem mais sensíveis à ação de agentes antitumorais. Assim, o NF-κB é o assunto de muitas pesquisas ativas entre as empresas farmacêuticas como um alvo para a terapia anticâncer.

No entanto, embora dados experimentais convincentes tenham identificado o NF-κB como um promotor crítico da tumorigênese, o que cria uma base lógica sólida para o desenvolvimento da terapia antitumoral baseada na supressão da atividade do NF-κB, deve-se ter cuidado ao considerar o uso de anti-NF A atividade de -κB como uma ampla estratégia terapêutica no tratamento do câncer, visto que os dados também mostraram que a atividade de NF-κB aumenta a sensibilidade das células tumorais à apoptose e senescência. Além disso, foi demonstrado que o NF-κB canônico é um ativador da transcrição Fas e o NF-κB alternativo é um repressor da transcrição Fas. Portanto, NF-κB promove apoptose mediada por Fas em células cancerosas e, portanto, a inibição de NF-κB pode suprimir a apoptose mediada por Fas para prejudicar a supressão tumoral mediada por células imunes hospedeiras.

Inflamação

Como o NF-κB controla muitos genes envolvidos na inflamação, não é surpreendente que o NF-κB seja cronicamente ativo em muitas doenças inflamatórias, como doença inflamatória intestinal, artrite, sepse, gastrite, asma, aterosclerose e outras. É importante notar, entretanto, que a elevação de alguns ativadores do NF-κB, como a osteoprotegerina (OPG), está associada a mortalidade elevada, especialmente por doenças cardiovasculares . NF-κB elevado também foi associado à esquizofrenia . Recentemente, a ativação do NF-κB foi sugerida como um possível mecanismo molecular para os efeitos catabólicos da fumaça do cigarro no músculo esquelético e na sarcopenia . A pesquisa mostrou que durante a inflamação a função de uma célula depende de sinais que ela ativa em resposta ao contato com células adjacentes e a combinações de hormônios, especialmente citocinas que agem sobre ela por meio de receptores específicos. O fenótipo de uma célula dentro de um tecido se desenvolve por meio da estimulação mútua de sinais de feedback que coordenam sua função com outras células; isso é especialmente evidente durante a reprogramação da função celular quando um tecido é exposto à inflamação, porque as células alteram seu fenótipo e gradualmente expressam combinações de genes que preparam o tecido para a regeneração após a remoção da causa da inflamação. Particularmente importantes são as respostas de feedback que se desenvolvem entre as células residentes no tecido e as células circulantes do sistema imunológico.

A fidelidade das respostas de feedback entre os diversos tipos de células e o sistema imunológico depende da integridade dos mecanismos que limitam a gama de genes ativados pelo NF-κB, permitindo apenas a expressão de genes que contribuem para uma resposta imunológica eficaz e, posteriormente, uma restauração completa do tecido função após a resolução da inflamação. No câncer, os mecanismos que regulam a expressão gênica em resposta a estímulos inflamatórios são alterados a ponto de uma célula deixar de vincular sua sobrevivência aos mecanismos que coordenam seu fenótipo e sua função com o resto do tecido. Isso é frequentemente evidente na regulação gravemente comprometida da atividade de NF-κB, que permite que as células cancerosas expressem coortes anormais de genes alvo de NF-κB. Isso resulta não apenas no funcionamento anormal das células cancerosas: as células do tecido circundante alteram sua função e deixam de sustentar o organismo exclusivamente. Além disso, vários tipos de células no microambiente do câncer podem alterar seus fenótipos para apoiar o crescimento do câncer. A inflamação, portanto, é um processo que testa a fidelidade dos componentes do tecido, pois o processo que leva à regeneração do tecido requer a coordenação da expressão gênica entre diversos tipos de células.

NEMO

A síndrome de deficiência de NEMO é uma condição genética rara relacionada a uma falha no IKBKG que, por sua vez, ativa o NF-κB. Afeta principalmente homens e tem um conjunto altamente variável de sintomas e prognósticos.

Envelhecimento e obesidade

O NF-κB é cada vez mais expresso com a obesidade e o envelhecimento, resultando em níveis reduzidos da proteína antiinflamatória, pró- autofagia e anti- resistência à insulina sirtuin 1 . O NF-κB aumenta os níveis do microRNA miR-34a (que inibe a síntese de NAD do dinucleotídeo nicotinamida adenina ) ao se ligar à sua região promotora . resultando em níveis mais baixos de sirtuin 1.

NF-κB e interleucina 1 alfa induzem-se mutuamente em células senescentes em um loop de feedback positivo, causando a produção de fatores de fenótipo secretor associado à senescência (SASP).

Vício

NF-κB é um dos vários alvos de transcrição induzidos de ΔFosB que facilita o desenvolvimento e manutenção de um vício em um estímulo. No putâmen caudado , a indução de NF-κB está associada a aumentos na locomoção, enquanto no nucleus accumbens , a indução de NF-κB aumenta o efeito de reforço positivo de uma droga por meio da sensibilização por recompensa .

Efeitos neurais e comportamentais de alvos de transcrição ΔFosB validados

Gene alvo
Expressão alvo
Efeitos neurais Efeitos comportamentais
c-Fos Chave molecular permitindo a
indução crônica de ΔFosB
-
dinorfina
 • Regulação negativa do ciclo de feedback do opioide κ  • Diminuição da aversão a drogas
NF-κB  • Expansão dos processos dendríticos NAcc
 • Resposta inflamatória NF-κB no NAcc
 • Resposta inflamatória NF-κB no PC
 • Maior recompensa por medicamento
 • Maior recompensa por medicamento
 • Sensibilização locomotora
GluR2  • Diminuição da sensibilidade ao glutamato  • Maior recompensa por medicamentos
Cdk5  • Fosforilação da proteína sináptica GluR1
 • Expansão dos processos dendríticos NAcc
Redução da recompensa do medicamento
(efeito líquido)

Inibidores não medicamentosos

Muitos produtos naturais (incluindo antioxidantes) que foram promovidos por terem atividade anticâncer e antiinflamatória também mostraram inibir o NF-κB. Há uma patente norte-americana controversa (patente norte-americana 6.410.516) que se aplica à descoberta e ao uso de agentes que podem bloquear o NF-κB para fins terapêuticos. Esta patente está envolvida em vários processos judiciais, incluindo Ariad v. Lilly . Um trabalho recente de Karin, Ben-Neriah e outros destacou a importância da conexão entre o NF-κB, a inflamação e o câncer, e ressaltou o valor das terapias que regulam a atividade do NF-κB.

Extratos de várias ervas e plantas dietéticas são inibidores eficientes da ativação de NF-κB in vitro. A nobiletina , um flavonóide isolado de cascas de frutas cítricas, demonstrou inibir a via de sinalização do NF-κB em camundongos. A proteína circunsporozoíta de Plasmodium falciparum demonstrou ser um inibidor de NF-κB.

Como alvo de drogas

A ativação aberrante de NF-κB é freqüentemente observada em muitos cânceres. Além disso, a supressão de NF-κB limita a proliferação de células cancerosas. Além disso, o NF-κB é um jogador chave na resposta inflamatória. Portanto, os métodos de inibição da sinalização de NF-κB têm potencial aplicação terapêutica em câncer e doenças inflamatórias.

Ambas as vias NF-κB canônicas e não canônicas requerem a degradação proteassomal dos componentes da via regulatória para que a sinalização de NF-κB ocorra. O inibidor de proteossoma Bortezomib bloqueia amplamente esta atividade e é aprovado para o tratamento de Linfoma de Células do Manto e Mieloma Múltiplo conduzido por NF-κB .

A descoberta de que a ativação da translocação nuclear de NF-κB pode ser separada da elevação do estresse oxidante oferece uma via promissora de desenvolvimento para estratégias que visam a inibição de NF-κB.

O medicamento denosumabe atua no aumento da densidade mineral óssea e na redução das taxas de fratura em muitos subgrupos de pacientes ao inibir o RANKL . O RANKL atua por meio de seu receptor RANK , que por sua vez promove o NF-κB, o RANKL normalmente atua permitindo a diferenciação de osteoclastos de monócitos.

Dissulfiram , olmesartan e ditiocarbamatos podem inibir a cascata de sinalização do fator nuclear-κB (NF-κB). O esforço para desenvolver o inibidor direto de NF-κB surgiu com compostos como (-) - DHMEQ, PBS-1086, IT-603 e IT-901. (-) - DHMEQ e PBS-1086 são ligantes irreversíveis para NF-κB enquanto IT-603 e IT-901 são ligantes reversíveis. DHMEQ se liga covalentemente a Cys 38 de p65.

Os efeitos antiinflamatórios do Anatabine são reivindicados como resultado da modulação da atividade do NF-κB. No entanto, os estudos que afirmam seu benefício usam doses anormalmente altas na faixa milimolar (semelhante à concentração extracelular de potássio), que provavelmente não serão atingidas em humanos.

BAY 11-7082 também foi identificado como uma droga que pode inibir a cascata de sinalização de NF-κB. É capaz de prevenir a fosforilação de IKK-α de maneira irreversível, de modo que haja regulação negativa da ativação de NF-κB.

Foi demonstrado que a administração de BAY 11-7082 resgatou a funcionalidade renal em ratos Sprague-Dawley induzidos por diabéticos ao suprimir o estresse oxidativo regulado por NF-κB.

A pesquisa mostrou que a N-aciletanolamina, palmitoiletanolamida é capaz de inibir o NF-κB mediada por PPAR.

O alvo biológico do iguratimod , um medicamento comercializado para tratar a artrite reumatóide no Japão e na China, era desconhecido em 2015, mas o mecanismo de ação primário parecia ser a prevenção da ativação do NF-κB.

Veja também

Notas

Referências

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