Quimioterapia - Chemotherapy

Quimioterapia
Quimioterapia com resfriamento acral.jpg
Mulher em tratamento com quimioterapia docetaxel para câncer de mama . Luvas e botas geladas são colocadas em suas mãos e pés para reduzir os danos às unhas.
Outros nomes quimio, CTX, CTx

A quimioterapia (frequentemente abreviada para quimioterapia e às vezes CTX ou CTx ) é um tipo de tratamento contra o câncer que usa um ou mais medicamentos anticâncer ( agentes quimioterápicos ) como parte de um regime de quimioterapia padronizado . A quimioterapia pode ser administrada com uma intenção curativa (que quase sempre envolve combinações de medicamentos), ou pode ter como objetivo prolongar a vida ou reduzir os sintomas (quimioterapia paliativa). A quimioterapia é uma das principais categorias da disciplina médica especificamente dedicada à farmacoterapia para o câncer , que é chamada de oncologia médica .

O termo quimioterapia passou a conotar o uso não específico de venenos intracelulares para inibir a mitose (divisão celular) ou induzir danos ao DNA , razão pela qual a inibição do reparo do DNA pode aumentar a quimioterapia. A conotação da palavra quimioterapia exclui agentes mais seletivos que bloqueiam sinais extracelulares ( transdução de sinal ). O desenvolvimento de terapias com alvos moleculares ou genéticos específicos, que inibem os sinais de promoção do crescimento dos hormônios endócrinos clássicos (principalmente estrogênios para câncer de mama e androgênios para câncer de próstata), são agora chamados de terapias hormonais . Em contraste, outras inibições de sinais de crescimento, como aquelas associadas às tirosina quinases receptoras, são referidas como terapia direcionada .

É importante ressaltar que o uso de drogas (seja quimioterapia, terapia hormonal ou terapia direcionada) constitui uma terapia sistêmica para o câncer, na medida em que são introduzidos na corrente sanguínea e são, portanto, em princípio, capazes de tratar o câncer em qualquer localização anatômica do corpo. A terapia sistêmica é frequentemente usada em conjunto com outras modalidades que constituem terapia local (ou seja, tratamentos cuja eficácia se limita à área anatômica onde são aplicados) para o câncer, como radioterapia , cirurgia ou terapia de hipertermia .

Os agentes quimioterápicos tradicionais são citotóxicos por meio da interferência na divisão celular (mitose), mas as células cancerosas variam amplamente em sua suscetibilidade a esses agentes. Em grande medida, a quimioterapia pode ser considerada uma forma de danificar ou estressar as células, o que pode levar à morte celular se a apoptose for iniciada. Muitos dos efeitos colaterais da quimioterapia podem ser atribuídos a danos às células normais que se dividem rapidamente e, portanto, são sensíveis aos medicamentos antimitóticos: células na medula óssea , trato digestivo e folículos capilares . Isso resulta nos efeitos colaterais mais comuns da quimioterapia: mielossupressão (diminuição da produção de células sanguíneas e, portanto, imunossupressão ), mucosite (inflamação do revestimento do trato digestivo) e alopecia (queda de cabelo). Por causa do efeito sobre as células imunológicas (especialmente linfócitos), os medicamentos quimioterápicos costumam ser usados ​​em uma série de doenças que resultam da hiperatividade prejudicial do sistema imunológico contra o próprio (a chamada autoimunidade ). Estes incluem artrite reumatóide , lúpus eritematoso sistêmico , esclerose múltipla , vasculite e muitos outros.

Estratégias de tratamento

Regimes de quimioterapia de combinação comum
Tipo de câncer Drogas Acrônimo
Câncer de mama Ciclofosfamida , metotrexato , 5-fluorouracil , vinorelbina CMF
Doxorrubicina , ciclofosfamida AC
Linfoma de Hodgkin Docetaxel , doxorrubicina , ciclofosfamida TAC
Doxorrubicina , bleomicina , vinblastina , dacarbazina ABVD
Mustina , vincristina , procarbazina , prednisolona MOPP
Linfoma não-Hodgkin Ciclofosfamida , doxorrubicina , vincristina , prednisolona PICAR
Tumor de células germinativas Bleomicina , etoposídeo , cisplatina BEP
Câncer de estômago Epirrubicina , cisplatina , 5-fluorouracil ECF
Epirrubicina , cisplatina , capecitabina ECX
Câncer de bexiga Metotrexato , vincristina , doxorrubicina , cisplatina MVAC
Câncer de pulmão Ciclofosfamida , doxorrubicina , vincristina , vinorelbina CAV
Câncer colorretal 5-fluorouracil , ácido folínico , oxaliplatina FOLFOX
Câncer de pâncreas Gencitabina , 5-fluorouracil FOLFOX
Câncer nos ossos Doxorrubicina , Cisplatina , Metotrexato , Ifosfamida , Etoposídeo MAP / MAPIE

Existem várias estratégias de administração de drogas quimioterápicas utilizadas atualmente. A quimioterapia pode ser administrada com intenção curativa ou pode ter como objetivo prolongar a vida ou aliviar os sintomas .

  • A quimioterapia de indução é o tratamento de primeira linha do câncer com um medicamento quimioterápico. Este tipo de quimioterapia é usado para fins curativos.
  • A quimioterapia de modalidade combinada é o uso de drogas com outros tratamentos de câncer , como cirurgia , radioterapia ou terapia de hipertermia .
  • A quimioterapia de consolidação é administrada após a remissão para prolongar o tempo total livre da doença e melhorar a sobrevida global. O medicamento administrado é o mesmo que alcançou a remissão.
  • A quimioterapia de intensificação é idêntica à quimioterapia de consolidação, mas é usada uma droga diferente da quimioterapia de indução.
  • A quimioterapia combinada envolve o tratamento simultâneo de uma pessoa com vários medicamentos diferentes. Os medicamentos diferem em seu mecanismo e efeitos colaterais. A maior vantagem é minimizar as chances de desenvolvimento de resistência a qualquer um dos agentes. Além disso, os medicamentos muitas vezes podem ser usados ​​em doses mais baixas, reduzindo a toxicidade.
  • A quimioterapia neoadjuvante é administrada antes de um tratamento local, como cirurgia, e é projetada para reduzir o tumor primário. Também é administrado para cânceres com alto risco de doença micrometastática.
  • A quimioterapia adjuvante é administrada após um tratamento local (radioterapia ou cirurgia). Pode ser usado quando há pouca evidência da presença de câncer, mas há risco de recorrência. Também é útil para matar quaisquer células cancerosas que se espalharam para outras partes do corpo. Essas micrometástases podem ser tratadas com quimioterapia adjuvante e podem reduzir as taxas de recidiva causadas por essas células disseminadas.
  • A quimioterapia de manutenção é um tratamento repetido com doses baixas para prolongar a remissão.
  • A quimioterapia de resgate ou quimioterapia paliativa é administrada sem intenção curativa, mas simplesmente para diminuir a carga tumoral e aumentar a expectativa de vida. Para esses esquemas, em geral, espera-se um melhor perfil de toxicidade.

Todos os regimes de quimioterapia exigem que o receptor seja capaz de se submeter ao tratamento. O status de desempenho é frequentemente usado como uma medida para determinar se uma pessoa pode receber quimioterapia ou se a redução da dose é necessária. Como apenas uma fração das células em um tumor morre com cada tratamento ( morte fracionada ), doses repetidas devem ser administradas para continuar a reduzir o tamanho do tumor. Os esquemas de quimioterapia atuais aplicam o tratamento medicamentoso em ciclos, com a frequência e a duração dos tratamentos limitadas pela toxicidade.

Eficiência

A eficácia da quimioterapia depende do tipo de câncer e do estágio. A eficácia geral varia de ser curativa para alguns tipos de câncer, como algumas leucemias , a ser ineficaz, como em alguns tumores cerebrais , e desnecessária em outros, como a maioria dos cânceres de pele não melanoma .

Dosagem

Relação dose-resposta da morte celular por drogas quimioterápicas em células normais e cancerosas. Em altas doses, a porcentagem de células normais e cancerosas mortas é muito semelhante. Por esta razão, as doses são escolhidas onde a atividade antitumoral excede a morte celular normal.

A dosagem da quimioterapia pode ser difícil: se a dose for muito baixa, ela será ineficaz contra o tumor, ao passo que, em doses excessivas, a toxicidade ( efeitos colaterais ) será intolerável para a pessoa que a recebe. O método padrão para determinar a dosagem de quimioterapia é baseado na área de superfície corporal calculada (ASC). O BSA é geralmente calculado com uma fórmula matemática ou um nomograma , usando o peso e a altura do receptor, ao invés de uma medição direta da área corporal. Esta fórmula foi derivada originalmente em um estudo de 1916 e tentou traduzir doses medicinais estabelecidas com animais de laboratório em doses equivalentes para humanos. O estudo incluiu apenas nove sujeitos humanos. Quando a quimioterapia foi introduzida na década de 1950, a fórmula BSA foi adotada como o padrão oficial para a dosagem de quimioterapia por falta de uma opção melhor.

A validade desse método no cálculo de doses uniformes tem sido questionada porque a fórmula leva em consideração apenas o peso e a altura do indivíduo. A absorção e a depuração do medicamento são influenciadas por vários fatores, incluindo idade, sexo, metabolismo, estado da doença, função do órgão, interações entre medicamentos, genética e obesidade, que têm grandes impactos na concentração real do medicamento na corrente sanguínea da pessoa . Como resultado, há alta variabilidade na concentração sistêmica do medicamento para quimioterapia em pessoas dosadas por BSA, e essa variabilidade foi demonstrada ser mais de dez vezes para muitos medicamentos. Em outras palavras, se duas pessoas recebem a mesma dose de um determinado medicamento com base na BSA, a concentração desse medicamento na corrente sanguínea de uma pessoa pode ser 10 vezes maior ou menor em comparação com a da outra pessoa. Esta variabilidade é típica com muitos medicamentos de quimioterapia dosados ​​por BSA e, como mostrado abaixo, foi demonstrada em um estudo de 14 medicamentos de quimioterapia comuns.

O gerenciamento da dose de 5-FU resulta em uma resposta significativamente melhor e taxas de sobrevivência em relação à dosagem de BSA.

O resultado dessa variabilidade farmacocinética entre as pessoas é que muitas pessoas não recebem a dose certa para atingir a eficácia ideal do tratamento com efeitos colaterais tóxicos minimizados. Algumas pessoas têm sobredosagem, enquanto outras estão com subdosagem. Por exemplo, em um ensaio clínico randomizado, os pesquisadores descobriram que 85% dos pacientes com câncer colorretal metastático tratados com 5-fluorouracil (5-FU) não receberam a dose terapêutica ideal quando administrada pelo padrão BSA - 68% estavam subdosados ​​e 17% estavam overdose.

Tem havido controvérsia sobre o uso de BSA para calcular as doses de quimioterapia para pessoas obesas . Por causa de sua maior BSA, os médicos muitas vezes reduzem arbitrariamente a dose prescrita pela fórmula BSA por medo de overdose . Em muitos casos, isso pode resultar em um tratamento abaixo do ideal.

Vários estudos clínicos demonstraram que quando a dosagem da quimioterapia é individualizada para atingir a exposição sistêmica ideal ao medicamento, os resultados do tratamento melhoram e os efeitos colaterais tóxicos são reduzidos. No estudo clínico 5-FU citado acima, as pessoas cuja dose foi ajustada para atingir uma exposição alvo pré-determinada perceberam uma melhora de 84% na taxa de resposta ao tratamento e uma melhora de seis meses na sobrevida geral (OS) em comparação com aquelas administradas por BSA .

Toxicidade.  Diarréia.  Dose baseada em BSA, 18%.  Ajustado pela dose, 4%.  Hematologico.  Dose baseada em BSA, 2%.  Ajustado pela dose, 0%.
O gerenciamento de dose de 5-FU evita efeitos colaterais graves experimentados com a dosagem de BSA
O gerenciamento da dose de 5-FU no regime FOLFOX aumenta a resposta ao tratamento significativamente e melhora a sobrevida em 6 meses

No mesmo estudo, os investigadores compararam a incidência de toxicidades comuns de grau 3/4 associadas ao 5-FU entre as pessoas com dose ajustada e as pessoas dosadas por BSA. A incidência de graus debilitantes de diarreia foi reduzida de 18% no grupo dosado com BSA para 4% no grupo com dose ajustada e os efeitos colaterais hematológicos graves foram eliminados. Devido à toxicidade reduzida, os pacientes com dose ajustada puderam ser tratados por longos períodos de tempo. As pessoas dosadas com BSA foram tratadas por um total de 680 meses, enquanto as pessoas no grupo de dose ajustada foram tratadas por um total de 791 meses. Concluir o curso de tratamento é um fator importante para alcançar melhores resultados de tratamento.

Resultados semelhantes foram encontrados em um estudo envolvendo pessoas com câncer colorretal que foram tratadas com o popular regime FOLFOX . A incidência de diarreia grave foi reduzida de 12% no grupo de pacientes com dosagem de BSA para 1,7% no grupo de dose ajustada, e a incidência de mucosite grave foi reduzida de 15% para 0,8%.

O estudo FOLFOX também demonstrou uma melhora nos resultados do tratamento. A resposta positiva aumentou de 46% no grupo dosado com BSA para 70% no grupo com dose ajustada. A sobrevida livre de progressão mediana (PFS) e a sobrevida global (OS) melhoraram em seis meses no grupo de dose ajustada.

Uma abordagem que pode ajudar os médicos a individualizar a dosagem da quimioterapia é medir os níveis do medicamento no plasma sanguíneo ao longo do tempo e ajustar a dose de acordo com uma fórmula ou algoritmo para atingir a exposição ideal. Com uma exposição alvo estabelecida para eficácia de tratamento otimizada com toxicidades minimizadas, a dosagem pode ser personalizada para atingir a exposição alvo e resultados ideais para cada pessoa. Esse algoritmo foi usado nos ensaios clínicos citados acima e resultou em resultados de tratamento significativamente melhorados.

Oncologistas já estão individualizando a dosagem de alguns medicamentos contra o câncer com base na exposição. A dosagem de carboplatina e bussulfano depende dos resultados dos exames de sangue para calcular a dose ideal para cada pessoa. Também estão disponíveis exames de sangue simples para otimização da dose de metotrexato , 5-FU, paclitaxel e docetaxel .

O nível de albumina sérica imediatamente antes da administração da quimioterapia é um preditor prognóstico independente de sobrevida em vários tipos de câncer.

Tipos

Duas bases de DNA que são reticuladas por uma mostarda de nitrogênio. Mostardas de nitrogênio diferentes terão grupos químicos diferentes (R). As mostardas de nitrogênio mais comumente alquilam o nitrogênio N7 da guanina (como mostrado aqui), mas outros átomos podem ser alquilados.

Agentes alquilantes

Os agentes alquilantes são o grupo mais antigo de quimioterápicos em uso hoje. Originalmente derivado do gás mostarda usado na Primeira Guerra Mundial , agora existem muitos tipos de agentes alquilantes em uso. Eles são assim chamados por causa de sua capacidade de alquilar muitas moléculas, incluindo proteínas , RNA e DNA . Essa capacidade de se ligar covalentemente ao DNA por meio de seu grupo alquil é a principal causa de seus efeitos anticâncer. O DNA é feito de duas fitas e as moléculas podem se ligar duas vezes a uma fita de DNA (ligação cruzada intra-fita) ou podem ligar-se uma vez a ambas as fitas (ligação cruzada entre fita). Se a célula tentar replicar o DNA reticulado durante a divisão celular , ou tentar repará-lo, as fitas de DNA podem se quebrar. Isso leva a uma forma de morte celular programada chamada apoptose . Os agentes alquilantes funcionam em qualquer ponto do ciclo celular e, portanto, são conhecidos como drogas independentes do ciclo celular. Por esse motivo, o efeito na célula depende da dose; a fração de células que morrem é diretamente proporcional à dose da droga.

Os subtipos de agentes alquilantes são as mostardas nitrogenadas , nitrosoureias , tetrazinas , aziridinas , cisplatinas e derivados, e agentes alquilantes não clássicos. As mostardas nitrogenadas incluem mecloretamina , ciclofosfamida , melfalan , clorambucil , ifosfamida e busulfan . As nitrosoureias incluem N-Nitroso-N-metilureia (MNU), carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) e semustina (MeCCNU), fotemustina e estreptozotocina . As tetrazinas incluem dacarbazina , mitozolomida e temozolomida . As aziridinas incluem tiotepa , mitomicina e diaziquona (AZQ). A cisplatina e derivados incluem cisplatina , carboplatina e oxaliplatina . Eles prejudicam a função celular formando ligações covalentes com os grupos amino , carboxila , sulfidrila e fosfato em moléculas biologicamente importantes. Os agentes alquilantes não clássicos incluem procarbazina e hexametilmelamina.

Antimetabólitos

Desoxicitidina (esquerda) e duas drogas antimetabolito (centro e direita); gencitabina e decitabina . Os medicamentos são muito semelhantes, mas apresentam diferenças sutis em sua estrutura química .

Os antimetabolitos são um grupo de moléculas que impedem a síntese de DNA e RNA. Muitos deles têm uma estrutura semelhante aos blocos de construção de DNA e RNA. Os blocos de construção são nucleotídeos ; uma molécula que compreende uma nucleobase , um açúcar e um grupo fosfato . As nucleobases são divididas em purinas ( guanina e adenina ) e pirimidinas ( citosina , timina e uracila ). Os antimetabolitos se assemelham às nucleobases ou aos nucleosídeos (um nucleotídeo sem o grupo fosfato), mas têm grupos químicos alterados . Essas drogas exercem seu efeito bloqueando as enzimas necessárias para a síntese de DNA ou tornando-se incorporadas ao DNA ou RNA. Ao inibir as enzimas envolvidas na síntese do DNA, eles evitam a mitose porque o DNA não pode se duplicar. Além disso, após a incorporação incorreta das moléculas no DNA, podem ocorrer danos ao DNA e a morte celular programada ( apoptose ) é induzida. Ao contrário dos agentes alquilantes, os anti-metabólitos são dependentes do ciclo celular. Isso significa que eles funcionam apenas durante uma parte específica do ciclo celular, neste caso a fase S (a fase de síntese do DNA). Por esse motivo, em uma determinada dose, o efeito se estabiliza e, proporcionalmente, não ocorre mais morte celular com o aumento das doses. Os subtipos de anti-metabólitos são os anti-folatos , fluoropirimidinas, análogos de desoxinucleosídeos e tiopurinas .

Os anti-folatos incluem metotrexato e pemetrexedo . O metotrexato inibe a diidrofolato redutase (DHFR), uma enzima que regenera o tetraidrofolato a partir do diidrofolato . Quando a enzima é inibida pelo metotrexato, os níveis celulares das coenzimas de folato diminuem. Estes são necessários para a produção de timidilato e purina, que são essenciais para a síntese de DNA e divisão celular. O pemetrexedo é outro antimetabólito que afeta a produção de purinas e pirimidinas e, portanto, também inibe a síntese de DNA. Inibe principalmente a enzima timidilato sintase , mas também tem efeitos sobre DHFR, aminoimidazol carboxamida ribonucleotídeo formiltransferase e glicinamida ribonucleotídeo formiltransferase . As fluoropirimidinas incluem fluorouracil e capecitabina . O fluorouracil é um análogo da nucleobase que é metabolizado nas células para formar pelo menos dois produtos ativos; Monofosfato de 5-fluourouridina (FUMP) e 5-fosfato de 5-fluoro-2'-desoxiuridina (fdUMP). O FUMP é incorporado ao RNA e o fdUMP inibe a enzima timidilato sintase; ambos levam à morte celular. A capecitabina é um pró - fármaco do 5-fluorouracil que é decomposto nas células para produzir o fármaco ativo. Os análogos de desoxinucleosídeos incluem citarabina , gencitabina , decitabina , azacitidina , fludarabina , nelarabina , cladribina , clofarabina e pentostatina . As tiopurinas incluem tioguanina e mercaptopurina .

Agentes anti-microtúbulos

Os alcalóides da vinca impedem a montagem dos microtúbulos, enquanto os taxanos impedem a sua desmontagem. Ambos os mecanismos causam mitose defeituosa.

Os agentes anti-microtúbulos são produtos químicos derivados de plantas que bloqueiam a divisão celular ao impedir a função dos microtúbulos . Os microtúbulos são uma importante estrutura celular composta por duas proteínas, α-tubulina e β-tubulina . Eles são estruturas ocas, em forma de bastão, necessárias para a divisão celular, entre outras funções celulares. Os microtúbulos são estruturas dinâmicas, o que significa que se encontram permanentemente em estado de montagem e desmontagem. Os alcalóides da vinca e os taxanos são os dois grupos principais de agentes anti-microtúbulos e, embora ambos os grupos de drogas causem disfunção dos microtúbulos, seus mecanismos de ação são completamente opostos: os alcalóides da vinca impedem a montagem dos microtúbulos, enquanto os taxanos impedem sua desmontagem. Ao fazer isso, eles evitam que as células cancerosas completem a mitose. Em seguida, ocorre a parada do ciclo celular, que induz a morte celular programada ( apoptose ). Essas drogas também podem afetar o crescimento dos vasos sanguíneos , um processo essencial que os tumores utilizam para crescer e formar metástases.

Os alcalóides da vinca são derivados da pervinca de Madagascar , Catharanthus roseus , anteriormente conhecida como Vinca rosea . Eles se ligam a locais específicos na tubulina, inibindo a montagem da tubulina em microtúbulos. Os alcalóides originais da vinca são produtos naturais que incluem vincristina e vinblastina . Após o sucesso dessas drogas, foram produzidos alcalóides semissintéticos da vinca : vinorelbina (usada no tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas ), vindesina e vinflunina . Essas drogas são específicas do ciclo celular . Eles ligam-se às moléculas de tubulina na fase-S e prevenir a formação de microtúbulos adequada necessária para M-fase .

Os taxanos são drogas naturais e semissintéticas. A primeira droga de sua classe, o paclitaxel , foi originalmente extraída de Taxus brevifolia , o teixo do Pacífico. Agora, essa droga e outra dessa classe, o docetaxel , são produzidas semissinteticamente a partir de um produto químico encontrado na casca de outra árvore de teixo, Taxus baccata .

A podofilotoxina é uma lignana antineoplásica obtida principalmente da maçã-maçã americana ( Podophyllum peltatum ) e da maçã-maçã do Himalaia ( Sinopodophyllum hexandrum ). Possui atividade anti-microtúbulo e seu mecanismo é semelhante ao dos alcalóides da vinca, na medida em que se ligam à tubulina, inibindo a formação de microtúbulos. A podofilotoxina é utilizada para produzir duas outras drogas com diferentes mecanismos de ação: etoposídeo e teniposídeo .

Inibidores da topoisomerase

Inibidores da Topoisomerase I e II

Os inibidores da topoisomerase são drogas que afetam a atividade de duas enzimas: topoisomerase I e topoisomerase II . Quando a hélice de fita dupla do DNA é desenrolada, durante a replicação ou transcrição do DNA , por exemplo, o DNA adjacente não aberto fica mais apertado (supercoils), como se abrisse o meio de uma corda torcida. O estresse causado por esse efeito é em parte auxiliado pelas enzimas topoisomerase. Eles produzem quebras de fita simples ou dupla no DNA, reduzindo a tensão na fita de DNA. Isso permite que o desenrolamento normal do DNA ocorra durante a replicação ou transcrição. A inibição da topoisomerase I ou II interfere em ambos os processos.

Dois inibidores da topoisomerase I, irinotecano e topotecano , são derivados semissinteticamente da camptotecina , que é obtida da árvore ornamental chinesa Camptotheca acuminata . Os medicamentos que têm como alvo a topoisomerase II podem ser divididos em dois grupos. Os venenos da topoisomerase II causam aumento dos níveis de enzimas ligadas ao DNA. Isso impede a replicação e a transcrição do DNA, causa quebras nos filamentos do DNA e leva à morte celular programada ( apoptose ). Esses agentes incluem etoposídeo , doxorrubicina , mitoxantrona e teniposídeo . O segundo grupo, os inibidores catalíticos, são drogas que bloqueiam a atividade da topoisomerase II e, portanto, impedem a síntese e a tradução do DNA porque o DNA não pode se desenrolar adequadamente. Este grupo inclui novobiocina , merbarona e aclarubicina , que também possuem outros mecanismos de ação significativos.

Antibióticos citotóxicos

Os antibióticos citotóxicos são um grupo variado de drogas que possuem diversos mecanismos de ação. O tema comum que eles compartilham em sua indicação de quimioterapia é que eles interrompem a divisão celular . O subgrupo mais importante são as antraciclinas e as bleomicinas ; outros exemplos proeminentes incluem mitomicina C e actinomicina .

Entre as antraciclinas, a doxorrubicina e a daunorrubicina foram as primeiras, obtidas da bactéria Streptomyces peucetius . Derivados desses compostos incluem epirrubicina e idarrubicina . Outros medicamentos usados ​​clinicamente no grupo das antraciclinas são pirarrubicina , aclarubicina e mitoxantrona . Os mecanismos das antraciclinas incluem intercalação de DNA (moléculas inseridas entre as duas fitas de DNA), geração de radicais livres altamente reativos que danificam moléculas intercelulares e inibição da topoisomerase.

A actinomicina é uma molécula complexa que intercala o DNA e impede a síntese de RNA .

A bleomicina, um glicopeptídeo isolado do Streptomyces verticillus , também intercala o DNA, mas produz radicais livres que danificam o DNA. Isso ocorre quando a bleomicina se liga a um íon metálico , torna-se quimicamente reduzido e reage com o oxigênio .

A mitomicina é um antibiótico citotóxico com a capacidade de alquilar o DNA.

Entrega

Duas meninas com leucemia linfoblástica aguda recebendo quimioterapia. A menina à esquerda tem um cateter venoso central inserido no pescoço. A menina à direita tem um cateter venoso periférico . A placa do braço estabiliza o braço durante a inserção da agulha. O gotejamento IV anticâncer é visto no canto superior direito.

A maior parte da quimioterapia é administrada por via intravenosa , embora vários agentes possam ser administrados por via oral (por exemplo, melfalan , busulfan , capecitabina ). De acordo com uma revisão sistemática recente (2016), as terapias orais apresentam desafios adicionais para os pacientes e equipes de atendimento para manter e apoiar a adesão aos planos de tratamento.

Existem muitos métodos intravenosos de administração de medicamentos, conhecidos como dispositivos de acesso vascular. Estes incluem o dispositivo de infusão alado , cateter venoso periférico , cateter de linha média, cateter central inserido perifericamente (PICC), cateter venoso central e porta implantável . Os dispositivos têm diferentes aplicações em relação à duração do tratamento quimioterápico, método de administração e tipos de agente quimioterápico.

Dependendo da pessoa, do câncer, do estágio do câncer, do tipo de quimioterapia e da dosagem, a quimioterapia intravenosa pode ser administrada em regime de internação ou ambulatório . Para a administração contínua, frequente ou prolongada de quimioterapia intravenosa, vários sistemas podem ser inseridos cirurgicamente na vasculatura para manter o acesso. Os sistemas comumente usados ​​são a linha Hickman , o Port-a-Cath e a linha PICC . Estes apresentam menor risco de infecção, são muito menos propensos a flebite ou extravasamento e eliminam a necessidade de inserção repetida de cânulas periféricas.

Perfusão isolada de membro (frequentemente usada no melanoma ) ou infusão isolada de quimioterapia no fígado ou no pulmão têm sido usadas para tratar alguns tumores. O principal objetivo dessas abordagens é fornecer uma dose muito alta de quimioterapia aos locais do tumor sem causar danos sistêmicos avassaladores. Essas abordagens podem ajudar a controlar metástases solitárias ou limitadas, mas por definição não são sistêmicas e, portanto, não tratam metástases distribuídas ou micrometástases .

Quimioterapias tópicas, como 5-fluorouracil , são usadas para tratar alguns casos de câncer de pele não melanoma .

Se o câncer apresentar envolvimento do sistema nervoso central ou doença meníngea, pode-se administrar quimioterapia intratecal .

Efeitos adversos

As técnicas quimioterápicas têm uma série de efeitos colaterais que dependem do tipo de medicamento usado. Os medicamentos mais comuns afetam principalmente as células de divisão rápida do corpo, como as células do sangue e as células que revestem a boca, o estômago e os intestinos. As toxicidades relacionadas à quimioterapia podem ocorrer agudamente após a administração, dentro de horas ou dias, ou cronicamente, de semanas a anos.

Imunossupressão e mielossupressão

Praticamente todos os regimes quimioterápicos podem causar depressão do sistema imunológico , muitas vezes paralisando a medula óssea e levando a uma diminuição dos glóbulos brancos , glóbulos vermelhos e plaquetas . A anemia e a trombocitopenia podem exigir transfusão de sangue . Neutropenia (uma diminuição da granulócitos neutrófilos contagem inferior a 0,5 x 10 9 / l ) pode ser melhorada com sintético G-CSF ( granulocyte -colony-factor de estimulação de, por exemplo, filgrastim , lenograstim ).

Na mielossupressão muito grave , que ocorre em alguns regimes, quase todas as células- tronco da medula óssea (células que produzem glóbulos brancos e vermelhos ) são destruídas, o que significa que os transplantes de células da medula óssea alogênicos ou autólogos são necessários. (No TMO autólogo, as células são removidas da pessoa antes do tratamento, multiplicadas e então reinjetadas; no TMO alogênico , a fonte é um doador.) No entanto, algumas pessoas ainda desenvolvem doenças devido a essa interferência na medula óssea.

Embora as pessoas que recebem quimioterapia sejam encorajadas a lavar as mãos, evitar doentes e tomar outras medidas para reduzir a infecção, cerca de 85% das infecções são causadas por microorganismos que ocorrem naturalmente no próprio trato gastrointestinal (incluindo a cavidade oral ) e na pele. Isso pode se manifestar como infecções sistêmicas, como sepse , ou como surtos localizados, como Herpes simplex , herpes zoster ou outros membros do Herpesviridea . O risco de doença e morte pode ser reduzido tomando antibióticos comuns, como quinolonas ou trimetoprima / sulfametoxazol, antes que apareça qualquer febre ou sinal de infecção. As quinolonas apresentam profilaxia eficaz principalmente com câncer hematológico. No entanto, em geral, para cada cinco pessoas imunossuprimidas após quimioterapia que tomam um antibiótico, uma febre pode ser prevenida; para cada 34 que tomam um antibiótico, uma morte pode ser evitada. Às vezes, os tratamentos de quimioterapia são adiados porque o sistema imunológico é suprimido a um nível criticamente baixo.

No Japão , o governo aprovou o uso de alguns cogumelos medicinais como o Trametes versicolor , para neutralizar a depressão do sistema imunológico em pessoas submetidas à quimioterapia.

O trilaciclib é um inibidor da quinase 4/6 dependente da ciclina, aprovado para a prevenção da mielossupressão causada pela quimioterapia. O medicamento é administrado antes da quimioterapia para proteger a função da medula óssea.

Enterocolite neutropênica

Devido à supressão do sistema imunológico, a enterocolite neutropênica (tiflite) é uma "complicação gastrointestinal da quimioterapia com risco de vida". A tiflite é uma infecção intestinal que pode se manifestar por meio de sintomas, incluindo náuseas , vômitos , diarréia , distensão abdominal , febre , calafrios ou dor e sensibilidade abdominal .

A tiflite é uma emergência médica . Tem um prognóstico muito ruim e costuma ser fatal, a menos que seja prontamente reconhecido e tratado de forma agressiva. O sucesso do tratamento depende do diagnóstico precoce fornecido por um alto índice de suspeita e do uso de tomografia computadorizada, tratamento não operatório para casos não complicados e, às vezes, hemicolectomia direita eletiva para prevenir recorrência.

Desconforto gastrointestinal

Náusea , vômito , anorexia , diarreia , cólicas abdominais e constipação são efeitos colaterais comuns de medicamentos quimioterápicos que matam células de divisão rápida. A desnutrição e a desidratação podem ocorrer quando o receptor não come ou bebe o suficiente, ou quando a pessoa vomita com frequência, devido a danos gastrointestinais. Isso pode resultar em rápida perda de peso ou, ocasionalmente, em ganho de peso, se a pessoa comer demais para aliviar a náusea ou azia. O ganho de peso também pode ser causado por alguns medicamentos esteróides. Esses efeitos colaterais podem freqüentemente ser reduzidos ou eliminados com medicamentos antieméticos . Evidências de baixa certeza também sugerem que os probióticos podem ter um efeito preventivo e de tratamento da diarreia relacionado à quimioterapia isolada e à radioterapia. No entanto, um alto índice de suspeita é apropriado, uma vez que diarreia e distensão abdominal também são sintomas de tiflite , uma emergência médica muito séria e potencialmente fatal que requer tratamento imediato.

Anemia

A anemia pode ser um resultado combinado causado pela quimioterapia mielossupressora e possíveis causas relacionadas ao câncer, como sangramento , destruição das células sanguíneas ( hemólise ), doença hereditária, disfunção renal, deficiências nutricionais ou anemia de doença crônica . Os tratamentos para atenuar a anemia incluem hormônios para aumentar a produção de sangue ( eritropoietina ), suplementos de ferro e transfusões de sangue . A terapia mielossupressora pode causar uma tendência a sangrar facilmente, levando à anemia. Os medicamentos que matam as células que se dividem rapidamente ou as células do sangue podem reduzir o número de plaquetas no sangue, o que pode resultar em hematomas e sangramento . Contagens de plaquetas extremamente baixas podem ser temporariamente aumentadas por meio de transfusões de plaquetas e novos medicamentos para aumentar a contagem de plaquetas durante a quimioterapia estão sendo desenvolvidos. Às vezes, os tratamentos de quimioterapia são adiados para permitir a recuperação da contagem de plaquetas.

A fadiga pode ser uma consequência do câncer ou de seu tratamento e pode durar meses a anos após o tratamento. Uma causa fisiológica da fadiga é a anemia , que pode ser causada por quimioterapia, cirurgia , radioterapia , doença primária e metastática ou depleção nutricional. Descobriu-se que o exercício aeróbico é benéfico na redução da fadiga em pessoas com tumores sólidos .

Nausea e vomito

Náuseas e vômitos são dois dos efeitos colaterais mais temidos relacionados ao tratamento do câncer para pessoas com câncer e suas famílias. Em 1983, Coates et al. descobriram que as pessoas que receberam quimioterapia classificaram náuseas e vômitos como o primeiro e o segundo efeitos colaterais mais graves, respectivamente. Até 20% das pessoas que receberam agentes altamente emetogênicos nesta época adiaram ou até recusaram tratamentos potencialmente curativos. Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (CINV) são comuns com muitos tratamentos e algumas formas de câncer. Desde a década de 1990, várias novas classes de antieméticos foram desenvolvidas e comercializadas, tornando-se um padrão quase universal em regimes de quimioterapia e ajudando a controlar com sucesso esses sintomas em muitas pessoas. A mediação eficaz desses sintomas desagradáveis ​​e às vezes incapacitantes resulta em maior qualidade de vida para o receptor e ciclos de tratamento mais eficientes, devido à menor interrupção do tratamento devido a melhor tolerância e melhor saúde geral.

Perda de cabelo

A perda de cabelo (alopecia) pode ser causada pela quimioterapia que mata as células que se dividem rapidamente; outros medicamentos podem tornar o cabelo mais fino. Na maioria das vezes, esses efeitos são temporários: o cabelo geralmente começa a crescer novamente algumas semanas após o último tratamento, mas às vezes com uma mudança na cor, textura, espessura ou estilo. Às vezes, o cabelo tem tendência a enrolar após crescer novamente, resultando em "cachos quimio". A perda de cabelo severa ocorre mais frequentemente com drogas como doxorrubicina , daunorrubicina , paclitaxel , docetaxel , ciclofosfamida , ifosfamida e etoposídeo . O afinamento permanente ou queda de cabelo pode resultar de alguns regimes de quimioterapia padrão.

A queda de cabelo induzida por quimioterapia ocorre por um mecanismo não androgênico e pode se manifestar como alopecia totalis , eflúvio telógeno ou, com menos frequência, alopecia areata . Geralmente está associada ao tratamento sistêmico devido à alta taxa mitótica dos folículos capilares e é mais reversível do que a calvície androgênica, embora possam ocorrer casos permanentes. A quimioterapia induz a queda de cabelo nas mulheres com mais freqüência do que nos homens.

O resfriamento do couro cabeludo oferece um meio de prevenir a queda de cabelo permanente e temporária; no entanto, preocupações sobre este método foram levantadas.

Neoplasia secundária

Pode ocorrer desenvolvimento de neoplasia secundária após tratamento bem-sucedido de quimioterapia ou radioterapia. A neoplasia secundária mais comum é a leucemia mieloide aguda secundária, que se desenvolve principalmente após o tratamento com agentes alquilantes ou inibidores da topoisomerase. Os sobreviventes do câncer infantil têm 13 vezes mais probabilidade de desenvolver uma neoplasia secundária durante os 30 anos após o tratamento do que a população em geral. Nem todo esse aumento pode ser atribuído à quimioterapia.

Infertilidade

Alguns tipos de quimioterapia são gonadotóxicos e podem causar infertilidade . As quimioterapias com alto risco incluem procarbazina e outras drogas alquilantes, como ciclofosfamida, ifosfamida, busulfan, melfalan, clorambucil e clormetina. Drogas com risco médio incluem doxorrubicina e análogos da platina, como cisplatina e carboplatina. Por outro lado, as terapias com baixo risco de gonadotoxicidade incluem derivados de plantas como vincristina e vinblastina, antibióticos como bleomicina e dactinomicina e antimetabólitos como metotrexato, mercaptopurina e 5-fluorouracil.

A infertilidade feminina por quimioterapia parece ser secundária à falência ovariana prematura pela perda dos folículos primordiais . Essa perda não é necessariamente um efeito direto dos agentes quimioterápicos, mas pode ser devido a um aumento da taxa de início do crescimento para substituir os folículos em desenvolvimento danificados.

As pessoas podem escolher entre vários métodos de preservação da fertilidade antes da quimioterapia, incluindo a criopreservação de sêmen, tecido ovariano, oócitos ou embriões. Como mais da metade dos pacientes com câncer são idosos, esse efeito adverso só é relevante para uma minoria de pacientes. Um estudo realizado na França entre 1999 e 2011 concluiu que o congelamento de embriões antes da administração de agentes gonadotóxicos em mulheres causou um atraso no tratamento em 34% dos casos e um nascimento em 27% dos casos sobreviventes que desejavam engravidar, com o tempo de seguimento variando entre 1 e 13 anos.

Os potenciais agentes protetores ou atenuantes incluem análogos de GnRH , onde vários estudos mostraram um efeito protetor in vivo em humanos, mas alguns estudos não mostram tal efeito. A esfingosina-1-fosfato (S1P) mostrou efeito semelhante, mas seu mecanismo de inibição da via apoptótica da esfingomielina também pode interferir na ação apoptótica dos quimioterápicos.

Na quimioterapia como um regime de condicionamento no transplante de células-tronco hematopoéticas, um estudo de pessoas condicionadas apenas com ciclofosfamida para anemia aplástica grave concluiu que a recuperação ovariana ocorreu em todas as mulheres com menos de 26 anos no momento do transplante, mas apenas em cinco dos 16 mulheres com mais de 26 anos.

Teratogenicidade

A quimioterapia é teratogênica durante a gravidez , especialmente durante o primeiro trimestre , a um ponto em que o aborto geralmente é recomendado se a gravidez neste período for constatada durante a quimioterapia. A exposição no segundo e terceiro trimestres geralmente não aumenta o risco teratogênico e os efeitos adversos no desenvolvimento cognitivo, mas pode aumentar o risco de várias complicações da gravidez e mielossupressão fetal.

Em homens que já se submeteram a quimioterapia ou radioterapia, parece não haver aumento de defeitos genéticos ou malformações congênitas em seus filhos concebidos após a terapia. O uso de tecnologias de reprodução assistida e técnicas de micromanipulação podem aumentar esse risco. Em mulheres previamente submetidas a quimioterapia, o aborto e as malformações congênitas não aumentam nas concepções subsequentes. No entanto, quando a fertilização in vitro e a criopreservação de embriões são praticadas entre ou logo após o tratamento, existem possíveis riscos genéticos para os oócitos em crescimento e, portanto, tem sido recomendado que os bebês sejam examinados.

Neuropatia periférica

Entre 30 e 40 por cento das pessoas submetidas à quimioterapia experimentam neuropatia periférica induzida por quimioterapia (CIPN), uma condição progressiva, duradoura e muitas vezes irreversível, que causa dor, formigamento, dormência e sensibilidade ao frio, começando nas mãos e pés e às vezes progredindo para os braços e pernas. As drogas quimioterápicas associadas ao CIPN incluem talidomida , epotilonas , alcalóides de vinca, taxanos, inibidores de proteassoma e drogas à base de platina. O surgimento de CIPN e em que grau é determinado pela escolha do medicamento, duração do uso, quantidade total consumida e se a pessoa já tem neuropatia periférica . Embora os sintomas sejam principalmente sensoriais, em alguns casos os nervos motores e o sistema nervoso autônomo são afetados. CIPN geralmente segue a primeira dose de quimioterapia e aumenta em gravidade à medida que o tratamento continua, mas essa progressão geralmente se estabiliza na conclusão do tratamento. Os medicamentos à base de platina são a exceção; com essas drogas, a sensação pode continuar a piorar por vários meses após o final do tratamento. Alguns CIPN parecem ser irreversíveis. A dor geralmente pode ser controlada com medicamentos ou outro tratamento, mas a dormência geralmente é resistente ao tratamento.

Deficiência cognitiva

Algumas pessoas que recebem quimioterapia relatam fadiga ou problemas neurocognitivos inespecíficos, como incapacidade de concentração; isso às vezes é chamado de comprometimento cognitivo pós-quimioterapia , conhecido como "cérebro quimio" na mídia popular e social.

Síndrome de lise tumoral

Em tumores particularmente grandes e cânceres com alta contagem de leucócitos , como linfomas , teratomas e algumas leucemias , algumas pessoas desenvolvem a síndrome de lise tumoral . A rápida decomposição das células cancerosas provoca a liberação de substâncias químicas de seu interior. Em seguida, níveis elevados de ácido úrico , potássio e fosfato são encontrados no sangue. Níveis elevados de fosfato induzem hipoparatireoidismo secundário, resultando em níveis baixos de cálcio no sangue. Isso causa danos aos rins e os altos níveis de potássio podem causar arritmia cardíaca . Embora a profilaxia esteja disponível e seja freqüentemente iniciada em pessoas com grandes tumores, este é um efeito colateral perigoso que pode levar à morte se não for tratado.

Dano de órgão

A cardiotoxicidade (lesão cardíaca) é especialmente proeminente com o uso de medicamentos antraciclínicos ( doxorrubicina , epirrubicina , idarrubicina e doxorrubicina lipossomal ). A causa disso é provavelmente devido à produção de radicais livres na célula e subsequente dano ao DNA . Outros agentes quimioterápicos que causam cardiotoxicidade, mas com menor incidência, são a ciclofosfamida , o docetaxel e a clofarabina .

A hepatotoxicidade (lesão hepática) pode ser causada por muitos medicamentos citotóxicos. A suscetibilidade de um indivíduo a danos hepáticos pode ser alterada por outros fatores, como o próprio câncer, hepatite viral , imunossupressão e deficiência nutricional . A lesão hepática pode consistir em lesão das células hepáticas , síndrome sinusoidal hepática (obstrução das veias do fígado), colestase (onde a bile não flui do fígado para o intestino) e fibrose hepática .

A nefrotoxicidade (lesão renal) pode ser causada pela síndrome de lise tumoral e também por efeitos diretos da depuração do medicamento pelos rins. Diferentes medicamentos afetam diferentes partes do rim e a toxicidade pode ser assintomática (observada apenas em exames de sangue ou urina) ou pode causar lesão renal aguda .

A ototoxicidade (danos ao ouvido interno) é um efeito colateral comum dos medicamentos à base de platina que podem produzir sintomas como tontura e vertigem . Descobriu-se que crianças tratadas com análogos da platina correm o risco de desenvolver perda auditiva.

Outros efeitos colaterais

Os efeitos colaterais menos comuns incluem pele vermelha ( eritema ), pele seca, unhas danificadas, boca seca ( xerostomia ), retenção de água e impotência sexual . Alguns medicamentos podem desencadear reações alérgicas ou pseudoalérgicas .

Agentes quimioterápicos específicos estão associados a toxicidades específicas de órgãos, incluindo doença cardiovascular (por exemplo, doxorrubicina ), doença pulmonar intersticial (por exemplo, bleomicina ) e, ocasionalmente, neoplasia secundária (por exemplo, terapia MOPP para doença de Hodgkin).

A síndrome mão-pé é outro efeito colateral da quimioterapia citotóxica.

Problemas nutricionais também são vistos com frequência em pacientes com câncer no momento do diagnóstico e durante o tratamento quimioterápico. Pesquisas sugerem que, em crianças e jovens em tratamento contra o câncer, a nutrição parenteral pode ajudar, levando ao ganho de peso e ao aumento da ingestão de calorias e proteínas, quando comparada à nutrição enteral.

Limitações

A quimioterapia nem sempre funciona e, mesmo quando útil, pode não destruir completamente o câncer. Freqüentemente, as pessoas não conseguem entender suas limitações. Em um estudo com pessoas recentemente diagnosticadas com câncer incurável em estágio 4 , mais de dois terços das pessoas com câncer de pulmão e mais de quatro quintos das pessoas com câncer colorretal ainda acreditavam que a quimioterapia provavelmente curaria seu câncer.

A barreira hematoencefálica representa um obstáculo para a administração de quimioterapia ao cérebro . Isso ocorre porque o cérebro tem um amplo sistema para protegê-lo de produtos químicos prejudiciais. Os transportadores de drogas podem bombear drogas do cérebro e das células dos vasos sanguíneos do cérebro para o líquido cefalorraquidiano e a circulação sanguínea. Esses transportadores bombeiam a maioria das drogas quimioterápicas, o que reduz sua eficácia no tratamento de tumores cerebrais. Apenas pequenos agentes alquilantes lipofílicos , como a lomustina ou a temozolomida, são capazes de atravessar essa barreira hematoencefálica.

Os vasos sanguíneos nos tumores são muito diferentes dos observados nos tecidos normais. À medida que o tumor cresce, as células tumorais mais distantes dos vasos sanguíneos tornam-se pobres em oxigênio ( hipóxia ). Para neutralizar isso, eles sinalizam para o crescimento de novos vasos sanguíneos. A vasculatura do tumor recém-formada está mal formada e não fornece um suprimento de sangue adequado a todas as áreas do tumor. Isso leva a problemas com a administração de medicamentos, porque muitos medicamentos serão administrados ao tumor pelo sistema circulatório .

Resistência

A resistência é uma das principais causas de falha do tratamento com drogas quimioterápicas. Existem algumas causas possíveis de resistência no câncer, uma das quais é a presença de pequenas bombas na superfície das células cancerosas que movem ativamente a quimioterapia de dentro para fora da célula. As células cancerosas produzem grandes quantidades dessas bombas, conhecidas como glicoproteína-p , para se protegerem dos quimioterápicos. A pesquisa sobre a glicoproteína-p e outras bombas de efluxo de quimioterapia está em andamento. Medicamentos para inibir a função da glicoproteína-p estão sendo investigados, mas devido às toxicidades e interações com drogas anticâncer seu desenvolvimento tem sido difícil. Outro mecanismo de resistência é a amplificação do gene , um processo no qual várias cópias de um gene são produzidas pelas células cancerosas. Isso supera o efeito de drogas que reduzem a expressão de genes envolvidos na replicação. Com mais cópias do gene, a droga não pode impedir toda a expressão do gene e, portanto, a célula pode restaurar sua capacidade proliferativa. As células cancerosas também podem causar defeitos nas vias celulares da apoptose (morte celular programada). Como a maioria dos quimioterápicos mata as células cancerosas dessa maneira, a apoptose defeituosa permite a sobrevivência dessas células, tornando-as resistentes. Muitos medicamentos de quimioterapia também causam danos ao DNA, que podem ser reparados por enzimas na célula que realizam o reparo do DNA . A regulação positiva desses genes pode superar os danos ao DNA e prevenir a indução da apoptose. Podem ocorrer mutações em genes que produzem proteínas-alvo de drogas, como a tubulina , o que impede que as drogas se liguem à proteína, levando à resistência a esses tipos de drogas. Os medicamentos usados ​​na quimioterapia podem induzir estresse celular, que pode matar uma célula cancerosa; entretanto, sob certas condições, o estresse celular pode induzir alterações na expressão gênica que possibilita resistência a diversos tipos de drogas. No câncer de pulmão , acredita-se que o fator de transcrição NFκB desempenhe um papel na resistência à quimioterapia, por meio de vias inflamatórias.

Citotóxicos e terapias direcionadas

As terapias direcionadas são uma classe relativamente nova de medicamentos contra o câncer que podem superar muitos dos problemas observados com o uso de citotóxicos. Eles são divididos em dois grupos: molécula pequena e anticorpos. A maciça toxicidade observada com o uso de citotóxicos se deve à falta de especificidade celular dos medicamentos. Eles irão matar qualquer célula, tumor ou normal que se divida rapidamente. As terapias direcionadas são projetadas para afetar as proteínas celulares ou processos que são utilizados pelas células cancerosas. Isso permite uma dose alta para tecidos cancerosos com uma dose relativamente baixa para outros tecidos. Embora os efeitos colaterais sejam geralmente menos graves do que os observados com quimioterápicos citotóxicos, podem ocorrer efeitos fatais. Inicialmente, a terapêutica direcionada deveria ser apenas seletiva para uma proteína. Agora está claro que muitas vezes há uma variedade de alvos proteicos aos quais a droga pode se ligar. Um exemplo de alvo para terapia direcionada é a proteína BCR-ABL1 produzida a partir do cromossomo Filadélfia , uma lesão genética comumente encontrada na leucemia mielóide crônica e em alguns pacientes com leucemia linfoblástica aguda . Esta proteína de fusão tem atividade enzimática que pode ser inibida pelo imatinibe , um fármaco de pequena molécula .

Mecanismo de ação

As quatro fases do ciclo celular. G1 - fase inicial de crescimento. S - a fase em que o DNA é sintetizado. G2 - a segunda fase de crescimento em preparação para a divisão celular. M - mitose; onde a célula se divide para produzir duas células-filhas que continuam o ciclo celular.

Câncer é o crescimento descontrolado de células associado a um comportamento maligno : invasão e metástase (entre outras características). É causada pela interação entre suscetibilidade genética e fatores ambientais. Esses fatores levam ao acúmulo de mutações genéticas em oncogenes (genes que controlam a taxa de crescimento das células) e genes supressores de tumor (genes que ajudam a prevenir o câncer), que conferem às células cancerosas suas características malignas, como o crescimento descontrolado.

Em sentido amplo, a maioria dos quimioterápicos atua prejudicando a mitose ( divisão celular ), visando efetivamente as células de divisão rápida . Como esses medicamentos causam danos às células, são denominados citotóxicos . Eles previnem a mitose por vários mecanismos, incluindo danos ao DNA e inibição da maquinaria celular envolvida na divisão celular. Uma teoria que explica por que essas drogas matam as células cancerosas é que elas induzem uma forma programada de morte celular conhecida como apoptose .

Como a quimioterapia afeta a divisão celular, os tumores com altas taxas de crescimento (como leucemia mielóide aguda e linfomas agressivos , incluindo a doença de Hodgkin ) são mais sensíveis à quimioterapia, pois uma proporção maior das células-alvo está passando por divisão celular a qualquer momento. As doenças malignas com taxas de crescimento mais lentas, como os linfomas indolentes , tendem a responder à quimioterapia de maneira muito mais modesta. Os tumores heterogêneos também podem exibir sensibilidades variadas aos agentes quimioterápicos, dependendo das populações subclonais dentro do tumor.

As células do sistema imunológico também fazem contribuições cruciais para os efeitos antitumorais da quimioterapia. Por exemplo, os quimioterápicos oxaliplatina e ciclofosfamida podem causar a morte de células tumorais de forma detectável pelo sistema imunológico (denominado morte celular imunogênica ), que mobiliza células imunológicas com funções antitumorais. As drogas quimioterápicas que causam a morte de células tumorais imunogênicas do câncer podem tornar os tumores que não respondem à terapia de ponto de controle imunológico .

Outros usos

Alguns medicamentos de quimioterapia são usados ​​em outras doenças que não o câncer, como distúrbios autoimunes e discrasia de células plasmáticas não cancerosas . Em alguns casos, são frequentemente usados ​​em doses mais baixas, o que significa que os efeitos colaterais são minimizados, enquanto em outros casos são usadas doses semelhantes às usadas para tratar o câncer. O metotrexato é usado no tratamento da artrite reumatóide (AR), psoríase , espondilite anquilosante e esclerose múltipla . Acredita-se que a resposta antiinflamatória observada na AR seja devida ao aumento da adenosina , que causa imunossupressão ; efeitos nas vias da enzima ciclooxigenase -2 imunorreguladoras ; redução de citocinas pró-inflamatórias ; e propriedades antiproliferativas. Embora o metotrexato seja usado para tratar tanto a esclerose múltipla quanto a espondilite anquilosante, sua eficácia nessas doenças ainda é incerta. A ciclofosfamida às vezes é usada para tratar a nefrite lúpica , um sintoma comum do lúpus eritematoso sistêmico . A dexametasona junto com o bortezomibe ou o melfalano é comumente usada como tratamento para a amiloidose AL . Recentemente, a bortezomida em combinação com ciclofosfamida e dexametasona também se mostrou promissora como tratamento para amiloidose AL. Outros medicamentos usados ​​para tratar o mieloma , como a lenalidomida , mostraram-se promissores no tratamento da amiloidose AL.

Drogas quimioterápicas também são usadas em regimes de condicionamento antes do transplante de medula óssea (transplante de células-tronco hematopoéticas ). Os regimes de condicionamento são usados ​​para suprimir o sistema imunológico do receptor a fim de permitir que um transplante seja enxertado. A ciclofosfamida é uma droga citotóxica comum usada dessa maneira e costuma ser usada em conjunto com a irradiação corporal total . Os quimioterápicos podem ser usados ​​em altas doses para remover permanentemente as células da medula óssea do receptor (condicionamento mieloablativo) ou em doses menores que irão prevenir a perda permanente da medula óssea (condicionamento não mieloablativo e de intensidade reduzida). Quando usado em um ambiente sem câncer, o tratamento ainda é chamado de "quimioterapia" e geralmente é feito nos mesmos centros de tratamento usados ​​para pessoas com câncer.

Exposição ocupacional e manuseio seguro

Na década de 1970, os medicamentos antineoplásicos (quimioterapia) foram identificados como perigosos, e a Sociedade Americana de Farmacêuticos do Sistema de Saúde (ASHP), desde então, introduziu o conceito de medicamentos perigosos após publicar uma recomendação em 1983 sobre o manuseio de medicamentos perigosos. A adaptação dos regulamentos federais ocorreu quando a Administração de Segurança e Saúde Ocupacional dos Estados Unidos (OSHA) lançou suas diretrizes em 1986 e depois as atualizou em 1996, 1999 e, mais recentemente, 2006.

O Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional (NIOSH) tem conduzido uma avaliação no local de trabalho desde então em relação a esses medicamentos. A exposição ocupacional a drogas antineoplásicas tem sido associada a vários efeitos na saúde, incluindo infertilidade e possíveis efeitos cancerígenos. Alguns casos foram relatados pelo relatório de alerta do NIOSH, como aquele em que uma farmacêutica foi diagnosticada com carcinoma de células de transição papilar. Doze anos antes de o farmacêutico ser diagnosticado com a doença, ela havia trabalhado por 20 meses em um hospital onde era responsável pelo preparo de vários antineoplásicos. A farmacêutica não apresentava nenhum outro fator de risco para câncer e, portanto, seu câncer foi atribuído à exposição aos antineoplásicos, embora não haja relação de causa e efeito estabelecida na literatura. Outro caso ocorreu quando se acredita que um mau funcionamento nos armários de biossegurança tenha exposto a equipe de enfermagem a drogas antineoplásicas. As investigações revelaram evidências de biomarcadores genotóxicos dois e nove meses após essa exposição.

Vias de exposição

Os medicamentos antineoplásicos são geralmente administrados por via intravenosa , intramuscular , intratecal ou subcutânea . Na maioria dos casos, antes de o medicamento ser administrado ao paciente, ele precisa ser preparado e manuseado por vários trabalhadores. Qualquer trabalhador que esteja envolvido no manuseio, preparação ou administração dos medicamentos, ou com objetos de limpeza que tenham entrado em contato com medicamentos antineoplásicos, está potencialmente exposto a medicamentos perigosos. Os profissionais de saúde estão expostos aos medicamentos em diferentes circunstâncias, como quando farmacêuticos e técnicos de farmácia preparam e manipulam medicamentos antineoplásicos e quando enfermeiros e médicos administram os medicamentos aos pacientes. Além disso, aqueles que são responsáveis ​​pelo descarte de medicamentos antineoplásicos em unidades de saúde também estão sob risco de exposição.

A exposição dérmica é considerada a principal via de exposição devido ao fato de que quantidades significativas dos agentes antineoplásicos foram encontradas nas luvas usadas pelos profissionais de saúde que preparam, manipulam e administram os agentes. Outra via de exposição digna de nota é a inalação dos vapores dos medicamentos. Vários estudos investigaram a inalação como uma rota de exposição e, embora a amostragem de ar não tenha mostrado nenhum nível perigoso, ainda é uma rota potencial de exposição. A ingestão da mão para a boca é uma via de exposição menos provável em comparação com outras devido ao padrão de higiene aplicado nas instituições de saúde. No entanto, ainda é uma rota potencial, principalmente no local de trabalho, fora de uma instituição de saúde. A pessoa também pode ser exposta a essas drogas perigosas por meio de injeção por picada de agulha . Pesquisas conduzidas nesta área estabeleceram que a exposição ocupacional ocorre por meio do exame de evidências em múltiplas amostras de urina de profissionais de saúde.

Perigos

Drogas perigosas expõem os profissionais de saúde a sérios riscos à saúde. Muitos estudos mostram que os medicamentos antineoplásicos podem ter muitos efeitos colaterais no sistema reprodutivo, como perda fetal, malformação congênita e infertilidade. Profissionais de saúde que são expostos a drogas antineoplásicas em muitas ocasiões têm resultados reprodutivos adversos, como abortos espontâneos, natimortos e malformações congênitas. Além disso, estudos mostraram que a exposição a esses medicamentos leva a irregularidades no ciclo menstrual. Os medicamentos antineoplásicos também podem aumentar o risco de dificuldades de aprendizagem entre os filhos de profissionais de saúde expostos a essas substâncias perigosas.

Além disso, essas drogas têm efeitos cancerígenos . Nas últimas cinco décadas, vários estudos mostraram os efeitos cancerígenos da exposição a drogas antineoplásicas. Da mesma forma, há estudos de pesquisa que relacionam os agentes alquilantes com o desenvolvimento de leucemias em humanos. Estudos relataram risco elevado de câncer de mama, câncer de pele não melanoma e câncer de reto entre enfermeiras expostas a esses medicamentos. Outras investigações revelaram que existe um potencial efeito genotóxico das drogas antineoplásicas para trabalhadores em ambientes de saúde.

Manuseio seguro em ambientes de saúde

Em 2018, não havia limites de exposição ocupacional definidos para medicamentos antineoplásicos, ou seja, a OSHA ou a Conferência Americana de Higienistas Industriais Governamentais (ACGIH) não definiram diretrizes de segurança no local de trabalho.

Preparação

O NIOSH recomenda o uso de um gabinete ventilado projetado para diminuir a exposição do trabalhador. Além disso, recomenda o treinamento de todos os funcionários, o uso de armários, a implementação de uma avaliação inicial da técnica do programa de segurança e o uso de luvas e aventais de proteção na abertura de embalagens de medicamentos, no manuseio de frascos ou na rotulagem. Ao usar equipamento de proteção individual , deve-se inspecionar as luvas quanto a defeitos físicos antes do uso e sempre usar luvas duplas e batas de proteção. Os profissionais de saúde também são obrigados a lavar as mãos com água e sabão antes e depois de trabalhar com os antineoplásicos, trocar as luvas a cada 30 minutos ou sempre que houver punção, e descartá-las imediatamente em um recipiente de resíduos de quimioterapia.

As batas utilizadas devem ser batas descartáveis ​​de polipropileno revestido de polietileno. Ao usar aventais, as pessoas devem se certificar de que os aventais sejam fechados e de mangas compridas. Terminado o preparo, o produto final deve ser totalmente lacrado em um saco plástico.

O profissional de saúde também deve limpar todos os recipientes de resíduos dentro do gabinete ventilado antes de removê-los do gabinete. Por fim, os trabalhadores devem retirar todos os vestuários de proteção e colocá-los em um saco para descarte dentro do armário ventilado.

Administração

Os medicamentos só devem ser administrados usando dispositivos médicos de proteção, como listas de agulhas e sistemas e técnicas fechadas, como a preparação de tubos IV pelo pessoal da farmácia dentro de um gabinete ventilado. Os trabalhadores devem sempre usar equipamentos de proteção individual, como luvas duplas, óculos e avental de proteção ao abrir a bolsa externa e montar o sistema de aplicação para entregar o medicamento ao paciente e ao descartar todo o material usado na administração dos medicamentos.

Os funcionários do hospital nunca devem remover o tubo de uma bolsa intravenosa que contém um medicamento antineoplásico e, ao desconectar o tubo do sistema, eles devem se certificar de que o tubo foi bem lavado. Após a retirada da bolsa intravenosa, os trabalhadores devem colocá-la junto com os demais itens descartáveis ​​diretamente no recipiente amarelo de resíduos de quimioterapia com a tampa fechada. O equipamento de proteção deve ser removido e colocado em um recipiente descartável para resíduos de quimioterapia. Depois que isso for feito, deve-se ensacar duas vezes os resíduos da quimioterapia antes ou depois de remover as luvas internas. Além disso, deve-se sempre lavar as mãos com água e sabão antes de sair do local de administração do medicamento.

Treinamento de funcionário

Todos os funcionários cujos trabalhos em instalações de saúde os expõem a drogas perigosas devem receber treinamento. O treinamento deve incluir o envio e recebimento de pessoal, governantas, farmacêuticos, assistentes e todos os indivíduos envolvidos no transporte e armazenamento de medicamentos antineoplásicos. Esses indivíduos devem receber informações e treinamento para informá-los sobre os perigos dos medicamentos presentes em suas áreas de trabalho. Eles devem ser informados e treinados sobre as operações e procedimentos em suas áreas de trabalho onde podem encontrar perigos, diferentes métodos usados ​​para detectar a presença de drogas perigosas e como os perigos são liberados, e os perigos físicos e para a saúde das drogas, incluindo sua reprodução e potencial de risco cancerígeno. Além disso, eles devem ser informados e treinados sobre as medidas que devem tomar para evitar e se proteger desses perigos. Essas informações devem ser fornecidas quando os profissionais de saúde entram em contato com os medicamentos, ou seja, realizam a atribuição inicial em uma área de trabalho com medicamentos perigosos. Além disso, o treinamento também deve ser fornecido quando surgem novos perigos, bem como quando novos medicamentos, procedimentos ou equipamentos são introduzidos.

Limpeza e eliminação de resíduos

Ao realizar a limpeza e descontaminação da área de trabalho onde os antineoplásicos são usados, deve-se certificar-se de que haja ventilação suficiente para evitar o acúmulo de concentrações de medicamentos no ar. Na limpeza da superfície de trabalho, os trabalhadores do hospital devem usar agentes desativadores e de limpeza antes e depois de cada atividade, bem como no final do turno. A limpeza deve ser feita sempre com luvas duplas de proteção e aventais descartáveis. Após o término da limpeza, o funcionário deve descartar os itens utilizados na atividade em um recipiente amarelo para resíduos de quimioterapia, usando luvas de proteção. Após retirar as luvas, devem lavar bem as mãos com água e sabão. Qualquer coisa que entre em contato ou tenha vestígios dos antineoplásicos, como agulhas, frascos vazios, seringas, aventais e luvas, deve ser colocado no recipiente de resíduos de quimioterapia.

Controle de derramamento

Uma política por escrito deve ser implementada em caso de derramamento de produtos antineoplásicos. A política deve abordar a possibilidade de derramamentos de vários tamanhos, bem como o procedimento e o equipamento de proteção individual necessário para cada tamanho. Um trabalhador treinado deve lidar com um grande derramamento e sempre descartar todos os materiais de limpeza no recipiente de resíduos químicos de acordo com os regulamentos da EPA, não em um recipiente amarelo de resíduos de quimioterapia.

Monitoramento ocupacional

Um programa de vigilância médica deve ser estabelecido. Em caso de exposição, os profissionais de saúde ocupacional precisam solicitar um histórico detalhado e fazer um exame físico completo. Eles devem testar a urina do trabalhador potencialmente exposto, fazendo um exame de urina ou exame microscópico, principalmente em busca de sangue, pois vários antineoplásicos são conhecidos por causar danos à bexiga.

A mutagenicidade urinária é um marcador de exposição a drogas antineoplásicas que foi usado pela primeira vez por Falck e colegas em 1979 e usa testes de mutagenicidade bacteriana. Além de ser inespecífico, o teste pode ser influenciado por fatores estranhos, como ingestão alimentar e tabagismo e, portanto, é usado com moderação. No entanto, o teste desempenhou um papel significativo na mudança do uso de gabinetes de fluxo horizontal para gabinetes de segurança biológica de fluxo vertical durante a preparação de medicamentos antineoplásicos, porque o primeiro expôs os profissionais de saúde a altos níveis de medicamentos. Isso mudou o manuseio dos medicamentos e reduziu efetivamente a exposição dos trabalhadores aos antineoplásicos.

Os biomarcadores de exposição a drogas antineoplásicas comumente incluem platina urinária , metotrexato , ciclofosfamida urinária e ifosfamida e metabólito urinário de 5-fluorouracil . Além disso, existem outros medicamentos usados ​​para medir os medicamentos diretamente na urina, embora raramente sejam usados. A medição desses medicamentos diretamente na urina é um sinal de altos níveis de exposição e de que a absorção dos medicamentos está ocorrendo por inalação ou por via cutânea.  

Agentes disponíveis

Existe uma extensa lista de agentes antineoplásicos . Vários esquemas de classificação têm sido usados ​​para subdividir os medicamentos usados ​​para o câncer em vários tipos diferentes.

História

Sidney Farber é considerado o pai da quimioterapia moderna.

O primeiro uso de drogas de moléculas pequenas para tratar o câncer foi no início do século 20, embora os produtos químicos específicos usados ​​inicialmente não fossem originalmente destinados a esse propósito. O gás mostarda foi usado como agente químico de guerra durante a Primeira Guerra Mundial e descobriu-se que era um potente supressor de hematopoiese (produção de sangue). Uma família semelhante de compostos conhecida como mostarda de nitrogênio foi estudada posteriormente durante a Segunda Guerra Mundial na Escola de Medicina de Yale . Foi argumentado que um agente que danifica os glóbulos brancos de rápido crescimento pode ter um efeito semelhante sobre o câncer. Portanto, em dezembro de 1942, várias pessoas com linfomas avançados (cânceres do sistema linfático e dos gânglios linfáticos) receberam a droga pela veia, em vez de respirar o gás irritante. Sua melhora, embora temporária, foi notável. Ao mesmo tempo, durante uma operação militar na Segunda Guerra Mundial, após um ataque aéreo alemão ao porto italiano de Bari , várias centenas de pessoas foram acidentalmente expostas ao gás mostarda, que havia sido transportado para lá pelas forças aliadas para se preparar para uma possível retaliação no evento do uso alemão da guerra química. Posteriormente, descobriu-se que os sobreviventes tinham contagens de leucócitos muito baixas. Depois que a Segunda Guerra Mundial acabou e os relatórios foram desclassificados, as experiências convergiram e levaram os pesquisadores a procurar outras substâncias que pudessem ter efeitos semelhantes contra o câncer. O primeiro quimioterápico desenvolvido a partir dessa linha de pesquisa foi o mustine . Desde então, muitos outros medicamentos foram desenvolvidos para tratar o câncer, e o desenvolvimento de medicamentos explodiu em uma indústria multibilionária, embora os princípios e limitações da quimioterapia descobertos pelos primeiros pesquisadores ainda se apliquem.

O termo quimioterapia

A palavra quimioterapia sem um modificador geralmente se refere ao tratamento do câncer, mas seu significado histórico era mais amplo. O termo foi cunhado no início de 1900 por Paul Ehrlich como significando qualquer uso de produtos químicos para tratar qualquer doença ( quimio - + -terapia ), como o uso de antibióticos ( quimioterapia antibacteriana ). Ehrlich não estava otimista de que drogas quimioterápicas eficazes seriam encontradas para o tratamento do câncer. O primeiro agente quimioterápico moderno foi a arsfenamina , um composto de arsênico descoberto em 1907 e usado para tratar a sífilis . Posteriormente, vieram as sulfonamidas (sulfas) e a penicilina . No uso atual , o sentido "qualquer tratamento de doença com drogas" é frequentemente expresso com a palavra farmacoterapia .

Vendas

Os 10 medicamentos contra o câncer mais vendidos (em termos de receita) de 2013:

Não. Vendas Globais 2013 POUSADA Nomes comerciais Titular da autorização de comercialização Indicações
1 $ 7,78 bilhões Rituximab Rituxan, MabThera Roche, Pharmstandard linfoma não-Hodgkin, CLL
2 $ 6,75 bilhões Bevacizumab Avastin Roche Câncer colorretal, pulmonar, ovário e cerebral
3 $ 6,56 bilhões Trastuzumab Herceptin Roche Câncer de mama, esôfago e estômago
4 $ 4,69 bilhões Imatinib Glivec Novartis Leucemia, câncer gastrointestinal
5 $ 1,09 bilhão Lenalidomida Revlimid Celgene, Pharmstandard Mieloma múltiplo, linfoma de células do manto
6 $ 2,7 bilhões Pemetrexed Alimta Eli Lilly Câncer de pulmão
7 $ 2,6 bilhões Bortezomib Velcade Johnson & Johnson, Takeda, Pharmstandard Mieloma múltiplo
8 $ 1,87 bilhão Cetuximab Erbitux Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb Câncer de cólon e cabeça e pescoço
9 $ 1,73 bilhão Leuprorelina Lupron, Eligard AbbVie e Takeda; Sanofi e Astellas Pharma Câncer de próstata e ovário
10 $ 1,7 bilhão Abiraterona Zytiga Johnson & Johnson Câncer de próstata

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Micrografia eletrônica de varredura de sílica mesoporosa ; um tipo de nanopartícula usada na entrega de drogas quimioterápicas.

Terapias direcionadas

Os veículos de entrega especialmente direcionados visam aumentar os níveis eficazes de quimioterapia para células tumorais, ao mesmo tempo que reduzem os níveis eficazes para outras células. Isso deve resultar em um aumento da morte do tumor ou redução da toxicidade ou ambos.

Conjugados anticorpo-droga

Conjugados anticorpo-droga (ADCs) compreendem um anticorpo , droga e um ligante entre eles. O anticorpo terá como alvo uma proteína expressa preferencialmente nas células tumorais (conhecida como um antígeno tumoral ) ou em células que o tumor pode utilizar, como células endoteliais de vasos sanguíneos . Eles se ligam ao antígeno tumoral e são internalizados, onde o ligante libera a droga na célula. Esses veículos de entrega especialmente direcionados variam em sua estabilidade, seletividade e escolha de alvo, mas, em essência, todos eles visam aumentar a dose eficaz máxima que pode ser entregue às células tumorais. Toxicidade sistêmica reduzida significa que eles também podem ser usados ​​em pessoas que estão mais doentes e que podem carregar novos agentes quimioterápicos que seriam tóxicos demais para serem administrados por meio de abordagens sistêmicas tradicionais.

O primeiro medicamento aprovado desse tipo foi o gemtuzumabe ozogamicina (Mylotarg), lançado pela Wyeth (agora Pfizer ). A droga foi aprovada para tratar a leucemia mieloide aguda . Dois outros medicamentos, trastuzumabe emtansina e brentuximabe vedotina , estão ambos em testes clínicos tardios, e o último obteve aprovação acelerada para o tratamento de linfoma de Hodgkin refratário e linfoma anaplásico sistêmico de grandes células .

Nanopartículas

As nanopartículas são partículas de tamanho de 1–1000 nanômetros (nm) que podem promover a seletividade do tumor e auxiliar na distribuição de medicamentos de baixa solubilidade . As nanopartículas podem ser direcionadas de forma passiva ou ativa. O direcionamento passivo explora a diferença entre os vasos sanguíneos do tumor e os vasos sanguíneos normais. Os vasos sanguíneos nos tumores "vazam" porque têm lacunas de 200 a 2.000 nm, que permitem que as nanopartículas escapem para o tumor. O direcionamento ativo usa moléculas biológicas ( anticorpos , proteínas , DNA e ligantes de receptor ) para direcionar preferencialmente as nanopartículas às células tumorais. Existem muitos tipos de sistemas de entrega de nanopartículas, como sílica , polímeros , lipossomas e partículas magnéticas. Nanopartículas feitas de material magnético também podem ser usadas para concentrar agentes em locais de tumor usando um campo magnético aplicado externamente. Eles surgiram como um veículo útil na distribuição magnética de fármacos para agentes pouco solúveis, como o paclitaxel .

Eletroquimioterapia

A eletroquimioterapia é o tratamento combinado no qual a injeção de um quimioterápico é seguida pela aplicação de pulsos elétricos de alta voltagem localmente no tumor. O tratamento permite que as drogas quimioterápicas, que de outra forma não podem ou dificilmente atravessam a membrana das células (como a bleomicina e a cisplatina), entrem nas células cancerosas. Assim, é alcançada uma maior eficácia do tratamento antitumoral.

A eletroquimioterapia clínica tem sido usada com sucesso para o tratamento de tumores cutâneos e subcutâneos, independentemente de sua origem histológica. O método foi relatado como seguro, simples e altamente eficaz em todos os relatos de uso clínico de eletroquimioterapia. De acordo com o projeto ESOPE (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy), foram elaborados os Standard Operating Procedures (POP) para a eletroquimioterapia, com base na experiência dos principais centros oncológicos europeus em eletroquimioterapia. Recentemente, novas modalidades de eletroquimioterapia foram desenvolvidas para o tratamento de tumores internos por meio de procedimentos cirúrgicos, vias endoscópicas ou abordagens percutâneas para obter acesso à área de tratamento.

Terapia de hipertermia

A terapia de hipertermia é um tratamento térmico para câncer que pode ser uma ferramenta poderosa quando usada em combinação com quimioterapia (termoquimioterapia) ou radiação para o controle de uma variedade de cânceres. O calor pode ser aplicado localmente no local do tumor, o que dilatará os vasos sanguíneos até o tumor, permitindo que mais medicação quimioterápica penetre no tumor. Além disso, a membrana da célula tumoral se tornará mais porosa, permitindo ainda mais a entrada do medicamento quimioterápico na célula tumoral.

A hipertermia também demonstrou ajudar a prevenir ou reverter a "resistência à quimio". A resistência à quimioterapia às vezes se desenvolve com o tempo conforme os tumores se adaptam e pode superar a toxicidade da quimioterapia. "A superação da quimiorresistência foi amplamente estudada no passado, especialmente usando células resistentes a CDDP. Em relação ao benefício potencial de que as células resistentes a medicamentos podem ser recrutadas para uma terapia eficaz combinando quimioterapia com hipertermia, era importante mostrar que a quimiorresistência contra vários drogas anticâncer (por exemplo, mitomicina C, antraciclinas, BCNU, melfalan) incluindo CDDP podem ser revertidas pelo menos parcialmente pela adição de calor.

Outros animais

A quimioterapia é usada na medicina veterinária de forma semelhante à forma como é usada na medicina humana.

Veja também

Referências

links externos