Inibidor de proteassoma - Proteasome inhibitor
Os inibidores de proteassoma são drogas que bloqueiam a ação dos proteassomas , complexos celulares que decompõem as proteínas . Eles estão sendo estudados no tratamento do câncer ; e três são aprovados para uso no tratamento de mieloma múltiplo .
Mecanismo
É provável que vários mecanismos estejam envolvidos, mas a inibição do proteassoma pode prevenir a degradação de fatores pró-apoptóticos , como a proteína p53 , permitindo a ativação da morte celular programada em células neoplásicas dependente da supressão das vias pró-apoptóticas. Por exemplo, o bortezomibe causa uma mudança rápida e dramática nos níveis de peptídeos intracelulares.
Exemplos
- O primeiro inibidor não peptídico de proteassoma descoberto foi o produto natural lactacistina .
- O dissulfiram foi proposto como outro inibidor do proteassoma.
- Epigalocatequina-3-galato também foi proposta.
- Marizomib (salinosporamida A) iniciou os ensaios clínicos para mieloma múltiplo .
- Oprozomibe (ONX-0912), delanzomibe (CEP-18770) também iniciaram ensaios clínicos.
- A epoxomicina é um inibidor seletivo de ocorrência natural.
- MG132 é um peptídeo sintetizado comumente usado para estudos in vitro .
- O beta-hidroxi beta-metilbutirato é um inibidor do proteassoma no músculo esquelético humano in vivo .
Medicamentos aprovados
- O bortezomibe ( Velcade ) foi aprovado em 2003. Este foi o primeiro inibidor de proteassoma aprovado para uso nos Estados Unidos. Seu átomo de boro se liga ao sítio catalítico do proteassoma 26S .
- Carfilzomib ( Kyprolis ) foi aprovado pelo FDA para mieloma múltiplo recidivante e refratário em 2012. Ele se liga irreversivelmente e inibe a atividade semelhante à quimiotripsina do proteassoma 20S .
- Ixazomib ( Ninlaro ) foi aprovado pelo FDA em 2015 para uso em combinação com lenalidomida e dexametasona para o tratamento de mieloma múltiplo após pelo menos uma terapia anterior. É o primeiro inibidor de proteassoma disponível por via oral