Gene de fusão - Fusion gene

Um gene de fusão é um gene híbrido formado a partir de dois genes anteriormente independentes. Pode ocorrer como resultado de translocação , deleção intersticial ou inversão cromossômica . Descobriu-se que os genes de fusão são prevalentes em todos os principais tipos de neoplasia humana . A identificação desses genes de fusão desempenha um papel proeminente como um marcador diagnóstico e prognóstico.

Um esquema que mostra as maneiras como um gene de fusão pode ocorrer em um nível cromossômico.

História

O primeiro gene de fusão foi descrito em células cancerosas no início dos anos 1980. A descoberta foi baseada na descoberta em 1960 por Peter Nowell e David Hungerford na Filadélfia de um pequeno cromossomo marcador anormal em pacientes com leucemia mieloide crônica - a primeira anormalidade cromossômica consistente detectada em uma doença maligna humana, mais tarde chamada de cromossomo Filadélfia . Em 1973, Janet Rowley em Chicago mostrou que o cromossomo Filadélfia se originou por meio de uma translocação entre os cromossomos 9 e 22 , e não por uma simples deleção do cromossomo 22 como se pensava anteriormente. Vários pesquisadores no início dos anos 1980 mostraram que a translocação do cromossomo Filadélfia levou à formação de um novo gene de fusão BCR / ABL1, composto pela parte 3 'do gene ABL1 no ponto de interrupção no cromossomo 9 e a parte 5' de um gene chamado BCR no ponto de quebra no cromossomo 22. Em 1985 foi claramente estabelecido que o gene de fusão no cromossomo 22 produzia uma proteína BCR / ABL1 quimérica anormal com a capacidade de induzir leucemia mieloide crônica.

Oncogenes

É sabido há 30 anos que a fusão do gene correspondente desempenha um papel importante na tumorgenesis. Os genes de fusão podem contribuir para a formação do tumor porque os genes de fusão podem produzir proteínas anormais muito mais ativas do que os genes de não fusão. Freqüentemente, os genes de fusão são oncogenes que causam câncer ; estes incluem BCR-ABL , TEL-AML1 ( ALL com t (12; 21)), AML1-ETO ( M2 AML com t (8; 21)) e TMPRSS2 - ERG com uma deleção intersticial no cromossomo 21 , frequentemente ocorrendo em câncer de próstata. No caso de TMPRSS2-ERG, ao interromper a sinalização do receptor de andrógeno (AR) e inibir a expressão de AR pelo fator de transcrição ETS oncogênico, o produto de fusão regula o câncer de próstata. A maioria dos genes de fusão são encontrados em cânceres hematológicos , sarcomas e câncer de próstata . BCAM-AKT2 é um gene de fusão específico e exclusivo do câncer de ovário seroso de alto grau .

Genes de fusão oncogênicos podem levar a um produto gênico com uma função nova ou diferente dos dois parceiros de fusão. Alternativamente, um proto-oncogene é fundido a um promotor forte e, assim, a função oncogênica é definida para funcionar por uma regulação positiva causada pelo promotor forte do parceiro de fusão a montante. Este último é comum em linfomas , onde os oncogenes são justapostos aos promotores dos genes da imunoglobulina . Os transcritos de fusão oncogênica também podem ser causados ​​por eventos de trans-splicing ou read-through .

Uma vez que as translocações cromossômicas desempenham um papel tão significativo na neoplasia, foi criado um banco de dados especializado de aberrações cromossômicas e fusões gênicas no câncer. Este banco de dados é denominado Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer.

Diagnóstico

A presença de certas aberrações cromossômicas e seus genes de fusão resultantes são comumente usados ​​no diagnóstico de câncer para estabelecer um diagnóstico preciso. A análise de bandas cromossômicas , a hibridização fluorescente in situ (FISH) e a reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa (RT-PCR) são métodos comuns empregados em laboratórios de diagnóstico. Todos esses métodos têm suas deficiências distintas devido à natureza muito complexa dos genomas do câncer . Desenvolvimentos recentes, como sequenciamento de alto rendimento e microarranjos de DNA personalizados, prometem a introdução de métodos mais eficientes.

Evolução

A fusão gênica desempenha um papel fundamental na evolução da arquitetura gênica. Podemos observar seu efeito se a fusão gênica ocorrer nas sequências de codificação. Duplicação, divergência de sequência e recombinação são os principais contribuintes no trabalho na evolução do gene. Esses eventos podem provavelmente produzir novos genes de partes já existentes. Quando a fusão gênica acontece na região da sequência não codificadora, pode levar à desregulação da expressão de um gene agora sob o controle da sequência cis-regulatória de outro gene. Se acontecer em sequências de codificação, a fusão gênica causa a montagem de um novo gene, então ela permite o surgimento de novas funções ao adicionar módulos peptídicos em proteínas de múltiplos domínios. Os métodos de detecção para inventariar eventos de fusão gênica em grande escala biológica podem fornecer insights sobre a arquitetura multimodular de proteínas.

Biossíntese de purina

As purinas adenina e guanina são duas das quatro bases de codificação de informações do código genético universal . A biossíntese dessas purinas ocorre por vias semelhantes, mas não idênticas, em diferentes espécies dos três domínios da vida, Archaea , Bactéria e Eucariotos . Uma característica distintiva importante das vias biossintéticas da purina em bactérias é a prevalência de fusões gênicas, onde duas ou mais enzimas biossintéticas da purina são codificadas por um único gene. Essas fusões gênicas são quase exclusivamente entre genes que codificam enzimas que realizam etapas sequenciais na via biossintética. As espécies eucarióticas geralmente exibem as fusões gênicas mais comuns vistas nas bactérias, mas, além disso, têm novas fusões que potencialmente aumentam o fluxo metabólico.

Detecção

Nos últimos anos, a tecnologia de sequenciamento de próxima geração já se tornou disponível para rastrear eventos de fusão de genes novos e conhecidos em uma escala ampla do genoma. No entanto, a pré-condição para a detecção em grande escala é uma sequência emparelhada do transcriptoma da célula . A direção da detecção do gene de fusão é principalmente para a análise e visualização de dados. Alguns pesquisadores já desenvolveram uma nova ferramenta chamada Transcriptome Viewer (TViewer) para visualizar diretamente as fusões gênicas detectadas no nível do transcrito.

Aplicações de pesquisa

Os biólogos também podem criar genes de fusão deliberadamente para fins de pesquisa. A fusão de genes repórter aos elementos reguladores de genes de interesse permite que as pesquisas estudem a expressão gênica. As fusões gênicas do repórter podem ser usadas para medir os níveis de atividade dos reguladores de genes, identificar os locais regulatórios dos genes (incluindo os sinais necessários), identificar vários genes que são regulados em resposta ao mesmo estímulo e controlar artificialmente a expressão de genes desejados em particular células. Por exemplo, ao criar um gene de fusão de uma proteína de interesse e proteína fluorescente verde , a proteína de interesse pode ser observada em células ou tecido usando microscopia de fluorescência . A proteína sintetizada quando um gene de fusão é expresso é chamada de proteína de fusão .

Veja também

Referências

links externos

  • ChiTaRS 5.0 : O banco de dados aprimorado de transcritos quiméricos e dados de seq de RNA.
  • ChiPPI : o servidor de interação proteína-proteína de proteínas quiméricas.
  • ChimerDB 2.0 : uma base de conhecimento para genes de fusão atualizados.
  • dbCRID : um novo banco de dados abrangente de eventos CR humanos e doenças associadas (tumorais e não tumorais) com documentação detalhada dos eventos CR.
  • Banco de dados Mitelman : um banco de dados relaciona as aberrações cromossômicas às características do tumor, com base em casos individuais ou associações.