Azatioprina - Azathioprine
 | |
 | |
| Dados clínicos | |
|---|---|
| Pronúncia | / ˌ Æ z do ə q aɪ do ə ˌ p r i n / |
| Nomes comerciais | Azasan, Imuran e outros |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682167 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
|
| Vias de administração |
Principalmente por via oral (às vezes, inicialmente por via intravenosa ) |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 60 ± 31% |
| Ligação proteica | 20-30% |
| Metabolismo | Ativado não enzimaticamente, desativado principalmente pela xantina oxidase |
| Meia-vida de eliminação | 26–80 minutos (azatioprina) 3–5 horas (droga mais metabólitos) |
| Excreção | Rim , 98% como metabólitos |
| Identificadores | |
| |
| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,006,525 
|
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 9 H 7 N 7 O 2 S |
| Massa molar | 277,26 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| Ponto de fusão | 238 a 245 ° C (460 a 473 ° F) |
| |
| |
| (verificar) | |
A azatioprina ( AZA ), vendida sob a marca Imuran , entre outros, é um medicamento imunossupressor . É usado na artrite reumatóide , granulomatose com poliangiite , doença de Crohn , colite ulcerosa e lúpus eritematoso sistêmico e em transplantes renais para prevenir a rejeição . É tomado por via oral ou injetado na veia .
Os efeitos colaterais comuns incluem supressão da medula óssea e vômitos . A supressão da medula óssea é especialmente comum em pessoas com deficiência genética da enzima tiopurina S-metiltransferase . Outros fatores de risco graves incluem um risco aumentado de certos tipos de câncer . O uso durante a gravidez pode causar danos ao bebê. A azatioprina faz parte da família de medicamentos análogo da purina e antimetabólito . Ele atua por meio da 6-tioguanina para interromper a produção de RNA e DNA pelas células.
A azatioprina foi produzida pela primeira vez em 1957. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Em 2017, era o 335º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 800.000 prescrições.
Usos médicos
A azatioprina é usada sozinha ou em combinação com outra terapia imunossupressora para prevenir a rejeição após o transplante de órgãos e para tratar uma série de doenças autoimunes , incluindo artrite reumatóide , pênfigo , lúpus eritematoso sistêmico, doença de Behçet e outras formas de vasculite , hepatite autoimune , atópica dermatite , miastenia gravis , neuromielite óptica (doença de Devic), doença pulmonar restritiva e outras. É também uma terapia importante e um agente poupador de esteróides para doenças inflamatórias do intestino (como doença de Crohn e colite ulcerosa) e para esclerose múltipla .
Nos Estados Unidos, é aprovado pela Food and Drug Administration para uso em transplante de rim de doadores humanos e para artrite reumatóide.
Transplantação
A azatioprina é usada para prevenir rejeições de aloenxertos renais ou hepáticos , geralmente em conjunto com outras terapias, incluindo corticosteroides , outros imunossupressores e radioterapia local . O protocolo de administração começa no momento do transplante ou nos dois dias seguintes.
Artrite reumatóide
Por ser um medicamento antirreumático modificador da doença (DMARD), a azatioprina tem sido usada para o tratamento dos sinais e sintomas da artrite reumatóide em adultos . Antiinflamatórios não esteroidais e corticosteroides podem ser combinados ou continuados (se já estivessem em uso) com azatioprina, mas a combinação com outros DMARDs não é recomendada.
Doença inflamatória intestinal
A azatioprina tem sido usada no tratamento da doença de Crohn cronicamente ativa moderada a grave, para manter a remissão clínica (ausência de atividade da doença) em pacientes dependentes de corticosteroides e para fornecer benefícios em pessoas com doença de Crohn fistulizante . O início de ação é lento e pode levar vários meses para atingir a resposta clínica.
O tratamento com azatioprina está associado a um risco aumentado de linfoma , mas não está claro se isso é devido ao medicamento ou a uma predisposição relacionada à doença de Crohn. Doses mais baixas de azatioprina são usadas como terapia em crianças com doença de Crohn refratária ou corticosteroide dependente, sem causar muitos efeitos colaterais. Também pode ser usado para prevenir crises em pessoas com colite ulcerosa .
Outros
A azatioprina é algumas vezes usada no lúpus eritematoso sistêmico, exigindo uma dose de manutenção de 15 mg ou mais de prednisona naqueles que apresentam crises recorrentes.
É usado como terapia complementar quando a terapia com esteróides é administrada por via oral para pênfigo e miastenia gravis, como um agente "poupador de esteróides". A azatioprina também é usada para manter a remissão em pessoas que apresentam granulomatose com poliangiite.
Pode ser muito eficaz no eczema e na dermatite atópica, embora não seja comumente usado. A British National Eczema Society o lista como um tratamento de terceira linha para casos graves a moderados dessas doenças de pele.
Foi amplamente utilizado no tratamento da esclerose múltipla até a primeira metade da década de 1990. As preocupações com o aumento do risco de malignidade levaram a uma diminuição do uso, mas ainda é usado no tratamento de manutenção para pessoas que freqüentemente recaem . Uma revisão da Cochrane de 2007 descobriu que a azatioprina reduziu o número de recidivas no primeiro ano de tratamento e a progressão da doença nos primeiros dois a três anos e não encontrou um aumento no câncer, e observou a necessidade de comparação direta da azatioprina e do interferon beta , conclusões conflitantes sobre o câncer e o potencial para riscos a longo prazo.
Uma terapia amplamente usada para fibrose pulmonar idiopática foi azatioprina em combinação com prednisona e N - acetilcisteína . Um estudo de 2012 mostrou que os resultados foram piores com essa combinação do que com placebo.
Efeitos adversos
Náuseas e vômitos são efeitos adversos comuns, especialmente no início do tratamento. Esses casos são encontrados tomando azatioprina após as refeições ou administração intravenosa transitória . Os efeitos colaterais que são provavelmente reações de hipersensibilidade incluem tontura, diarreia, fadiga e erupções cutâneas . A queda de cabelo é freqüentemente observada em pacientes transplantados que recebem o medicamento, mas raramente ocorre sob outras indicações. Como a azatioprina suprime a medula óssea , os pacientes podem desenvolver anemia e ficar mais suscetíveis à infecção ; O monitoramento regular do hemograma é recomendado durante o tratamento. A pancreatite aguda também pode ocorrer, especialmente em pacientes com doença de Crohn. O tratamento é interrompido em até 30% dos pacientes devido a esses efeitos, mas o monitoramento terapêutico dos metabólitos biologicamente ativos, ou seja , os nucleotídeos de tiopurina, pode ajudar a otimizar a eficácia e a segurança. Clinicamente, a maioria dos hospitais recorre ao LC-MS de troca (cromotografia líquida - espectrometria de massa), mas a abordagem recém-desenvolvida de cromatografia baseada em carbono grafítico poroso hifenizada com espectrometria de massa parece superior no que diz respeito ao atendimento ao paciente a esse respeito.
De acordo com as regras do FDA, como muitos outros imunossupressores, o uso deste medicamento exclui a elegibilidade para doação de sangue .
É listado pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer como um carcinógeno do grupo 1 (carcinogênico para humanos).
Farmacogenética
A enzima tiopurina S-metiltransferase (TPMT) é responsável por várias etapas de ativação e desativação no mecanismo de ação da azatioprina. A primeira etapa metabólica pela qual a azatioprina sofre no corpo é a conversão em 6-mercaptopurina (6-MP; consulte Farmacocinética ), que é, por si só, um pró-fármaco imunossupressor . A enzima TPMT é responsável, em parte, pela metilação de 6-MP no metabólito inativo 6-metilmercaptopurina - essa metilação impede que 6-MP se converta em metabólitos nucleotídeos tioguanina citotóxicos (TGN) ativos . Certas variações genéticas dentro do gene TPMT podem levar à diminuição ou ausência da atividade da enzima TPMT, e os indivíduos que são homozigotos ou heterozigotos para esses tipos de variações genéticas podem ter níveis aumentados de metabólitos TGN e um risco aumentado de supressão grave da medula óssea ( mielossupressão ) quando receber azatioprina. Em muitas etnias, os polimorfismos de TPMT que resultam em atividade de TPMT diminuída ou ausente ocorrem com uma frequência de aproximadamente 5%, o que significa que cerca de 0,25% dos pacientes são homozigotos para essas variantes. No entanto, um ensaio de atividade de TPMT em glóbulos vermelhos ou um teste genético de TPMT podem identificar pacientes com atividade de TPMT reduzida, permitindo o ajuste da dose de azatioprina ou evitando totalmente o medicamento. O rótulo do medicamento aprovado pela FDA para azatioprina recomenda o teste de atividade TPMT para identificar pacientes em risco de mielotoxicidade . Na verdade, o teste de atividade TPMT é um dos poucos exemplos de farmacogenética sendo traduzida em cuidados clínicos de rotina. SNP missense em NUDT15 (por exemplo, rs116855232, induzindo R139C)) foi identificado como um fator causal para leucopenia induzida por AZA por meio de um estudo de associação do genoma (GWAS) em asiáticos orientais.
Cânceres
A azatioprina está listada como um carcinógeno humano no 12º Relatório sobre Carcinógenos do Programa Nacional de Toxicologia do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos , afirmando que é "conhecido por ser um carcinógeno humano com base em evidências suficientes de carcinogenicidade de estudos em humanos." Desde agosto de 2009, o FDA dos EUA exige que sejam colocados avisos nas embalagens com relação ao aumento do risco de certos tipos de câncer.
Os riscos envolvidos parecem estar relacionados tanto à duração quanto à dosagem utilizada. Pessoas que já foram tratadas com um agente alquilante podem ter um risco excessivo de câncer se tratadas com azatioprina. Estudos epidemiológicos da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer forneceram evidências "suficientes" da carcinogenicidade da azatioprina em humanos ( grupo 1 ), embora a metodologia de estudos anteriores e os possíveis mecanismos subjacentes sejam questionados.
As várias doenças que requerem transplante podem por si mesmas aumentar os riscos de linfoma não Hodgkin , carcinomas de células escamosas da pele, carcinomas hepatobiliares e tumores mesenquimais aos quais a azatioprina pode adicionar riscos adicionais. Aqueles que recebem azatioprina para artrite reumatóide podem ter um risco menor do que aqueles que estão sendo submetidos a um transplante.
Foram notificados casos de linfoma hepatoesplénico de células T - um tipo raro de linfoma - em doentes tratados com azatioprina. A maioria ocorreu em pacientes com doença inflamatória intestinal . Adolescentes e jovens adultos do sexo masculino foram a maioria dos casos. Eles apresentaram um curso de doença muito agressivo e, com uma exceção, morreram de linfoma. O FDA exigiu mudanças na rotulagem para informar os usuários e médicos sobre o problema.
Câncer de pele
Em pacientes transplantados, o câncer de pele é 50 a 250 vezes mais comum do que na população em geral, e entre 60 e 90% dos pacientes são afetados 20 anos após o transplante. O uso de medicamentos imunossupressores, incluindo azatioprina, no transplante de órgãos tem sido associado ao aumento das taxas de desenvolvimento de câncer de pele. A azatioprina causa o acúmulo de 6-tioguanina (6-TG) no DNA dos pacientes, o que pode desencadear câncer quando o paciente é posteriormente exposto à luz ultravioleta . Pacientes em uso de azatioprina foram considerados anormalmente sensíveis à luz UVA.
Overdose
Grandes doses únicas são geralmente bem toleradas; um paciente que tomou 7,5 g de azatioprina (150 comprimidos) de uma vez não apresentou sintomas relevantes além de vômitos, contagem de leucócitos ligeiramente diminuída e alterações marginais nos parâmetros da função hepática. Os principais sintomas da sobredosagem de longo prazo são infecções de origem obscura, úlceras na boca e sangramento espontâneo, todos consequências da supressão da medula óssea.
Interações
Outros análogos da purina, como o alopurinol , inibem a xantina oxidase , a enzima que degrada a azatioprina, aumentando assim a toxicidade da azatioprina. Baixas doses de alopurinol, entretanto, mostraram aumentar com segurança a eficácia da azatioprina, especialmente em pacientes que não respondem à doença inflamatória intestinal. Isso ainda pode levar a contagens de linfócitos mais baixas e taxas mais altas de infecção, portanto, a combinação requer monitoramento cuidadoso.
A azatioprina diminui os efeitos do anticoagulante varfarina e dos relaxantes musculares não despolarizantes , mas aumenta o efeito dos relaxantes musculares despolarizantes . Também pode interferir com a niacina (vitamina B 3 ), resultando em pelo menos um caso de pelagra e aplasia medular fatal.
Gravidez e amamentação
A azatioprina pode causar defeitos congênitos. Um estudo de base populacional de 2003 na Dinamarca mostrou que o uso de azatioprina e mercaptopurina relacionada resultou em uma incidência de sete vezes de anomalias fetais, bem como um aumento de 20 vezes no aborto espontâneo . Também foram relatados defeitos congênitos em uma criança cujo pai estava tomando azatioprina. Embora nenhum estudo adequado e bem controlado tenha ocorrido em humanos, quando administrado a animais em doses equivalentes às dosagens humanas, foi observada teratogênese. Pacientes com transplante que já tomam este medicamento não devem interromper o tratamento ao engravidar. Isso contrasta com os medicamentos desenvolvidos posteriormente, tacrolimus e micofenolato, que são contra-indicados durante a gravidez.
Tradicionalmente, como para todos os medicamentos citotóxicos , o fabricante recomenda não amamentar enquanto toma azatioprina, mas a "categoria de risco de lactação" relatada por Thomas Hale em seu livro Medications and Mothers 'Milk lista a azatioprina como "L3", denominada "moderadamente segura".
Farmacologia
Farmacocinética
- XO: xantina oxidase
- 6-MP: 6- mercaptopurina
- TPMT: tiopurina metiltransferase
- 6-MMP: 6-metilmercaptopurina
- HPRT: hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase
- TIMP: monofosfato de tioinosina, ácido tioinosínico
- MeTIMP: monofosfato de metil-tioinosina
- TGTP: trifosfato de tioguanosina
- TdGTP: trifosfato de tio- desoxiguanosina
A azatioprina é absorvida pelo intestino em cerca de 88%. A biodisponibilidade varia muito entre os pacientes individuais, entre 30 e 90%, porque a droga é parcialmente inativada no fígado. As concentrações plasmáticas mais altas, contando não apenas o próprio medicamento, mas também seus metabólitos, são alcançadas após 1–2 horas, e a meia-vida plasmática média é de 26 a 80 minutos para a azatioprina e de 3–5 horas para a droga mais metabólitos. 20 a 30% ligam-se às proteínas plasmáticas enquanto circulam na corrente sanguínea.
A azatioprina é um pró - fármaco , uma substância que, por si só, não é um fármaco ativo, mas é ativada no corpo. Isso acontece em várias etapas; no início, é lenta e quase completamente convertido em 6-mercaptopurina (6-MP) por clivagem redutiva do tioéter (- S -). Isso é mediado pela glutationa e compostos semelhantes na parede intestinal, no fígado e nas hemácias, sem o auxílio de enzimas. 6-MP é metabolizado de forma análoga às purinas naturais, dando tioguanosina trifosfato (TGTP) e tio desoxiguanosina trifosfato (TdGTP) via monofosfato de tioinosina (TIMP) e vários outros intermediários. Em um segundo caminho, o átomo de enxofre de 6-MP e TIMP é metilado . Os produtos finais do metabolismo da azatioprina são o ácido tiúrico (38%) e várias purinas metiladas e hidroxiladas , que são excretadas pela urina.
Mecanismo de ação
A azatioprina inibe a síntese de purinas . As purinas são necessárias para produzir DNA e RNA. Ao inibir a síntese de purinas, menos DNA e RNA são produzidos para a síntese de leucócitos , causando imunossupressão.
A azatioprina é convertida nos tecidos em 6-MP, alguns dos quais são convertidos, por sua vez, em 6-tioguanina pela adição de um grupo amino. Tanto a 6-MP quanto a 6-tioguanina são conjugadas com ribose e, em seguida, fosforiladas para formar os nucleotídeos ácido tioinosínico e ácido tioguanílico , respectivamente. Esses nucleotídeos mascaram-se, respectivamente, como ácido inosínico e ácido guanílico ; o primeiro é o ponto de partida para a biossíntese de nucleotídeos de purina, enquanto o último é um dos blocos de construção de DNA e RNA.
- Os nucleotídeos são incorporados ao DNA recém-sintetizado (mas não funcional), interrompendo a replicação .
- Os nucleotídeos atuam inibindo a glutamina- fosforibosil pirofosfato amidotransferase (GPAT), uma das enzimas envolvidas na biossíntese de purinas , uma das etapas anteriores na síntese de DNA e RNA. Eles alcançam a inibição da GPAT por meio de uma forma de feedback negativo chamada inibição do produto . Como as células que se replicam ativamente (como as células cancerosas e as células T e B do sistema imunológico ) são mais ativas na síntese de purinas, produzindo novo DNA, essas células são mais fortemente afetadas.
- Uma porção dos nucleotídeos é adicionalmente fosforilada nas formas trifosfato. Estes se ligam à proteína Rac1 de ligação ao GTP , bloqueando a síntese da proteína Bcl-xL , enviando células T ativadas e células mononucleares à apoptose (morte celular programada). O aumento da apoptose de células mononucleares é observado em pacientes com doença inflamatória intestinal tratados com azatioprina.
Química
A azatioprina é uma tiopurina ligada a um segundo heterociclo (um derivado de imidazol ) por meio de um tioéter . É um sólido amarelo claro com um sabor ligeiramente amargo e um ponto de fusão de 238–245 ° C. É praticamente insolúvel em água e apenas ligeiramente solúvel em solventes lipofílicos , como clorofórmio, etanol e éter dietílico. Ele se dissolve em soluções aquosas alcalinas, onde se hidrolisa em 6-mercaptopurina.
A azatioprina é sintetizada a partir de 5-cloro-1-metil-4-nitro- 1H- imidazol e 6-mercaptopurina em dimetilsulfóxido . A síntese do primeiro começa com uma amida de metilamina e oxalato de dietila , que é então ciclizada e clorada com pentacloreto de fósforo ; o grupo nitro é introduzido com ácido nítrico e sulfúrico .
História
A azatioprina foi sintetizada por George Herbert Hitchings e Gertrude Elion em 1957 (chamada BW 57-322) para produzir 6-MP em uma forma metabolicamente ativa, mas mascarada, e inicialmente usada como uma droga de quimioterapia .
Robert Schwartz investigou o efeito do 6-MP na resposta imune em 1958 e descobriu que ele suprime profundamente a formação de anticorpos quando administrado a coelhos junto com antígenos . Seguindo o trabalho realizado por Sir Peter Medawar e Gertrude Elion na descoberta da base imunológica da rejeição de tecidos e órgãos transplantados, e as pesquisas de Schwartz sobre o 6-MP, Sir Roy Calne , o pioneiro britânico em transplantes, introduziu o 6-MP como um imunossupressor experimental para transplantes de rim e coração . Quando Calne pediu a Elion compostos relacionados para investigar, ela sugeriu a azatioprina, que posteriormente foi considerada superior (tão eficaz e menos tóxica para a medula óssea) por Calne.
Em 5 de abril de 1962, com regimes consistindo de azatioprina e prednisona, o transplante de rins para receptores não aparentados (alotransplante) foi bem-sucedido pela primeira vez. Por muitos anos, esse tipo de terapia dupla com azatioprina e glicocorticoides foi o regime anti-rejeição padrão, até que a ciclosporina foi introduzida na prática clínica (também por Calne) em 1978.
A ciclosporina agora substituiu parte do uso da azatioprina devido ao maior tempo de sobrevida, especialmente em transplantes cardíacos. Além disso, apesar de ser consideravelmente mais caro, o micofenolato de mofetil também está cada vez mais sendo usado no lugar da azatioprina no transplante de órgãos, pois está associado a menos supressão da medula óssea, menos infecções oportunistas e menor incidência de rejeição aguda.
Referências
Leitura adicional
- Dean L (2012). "Terapia com azatioprina e genótipo TPMT" . Em Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resumos de genética médica . Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia (NCBI). PMID 28520349 . ID da estante: NBK100661.
links externos
- "Azatioprina" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.