Acetato de medroxiprogesterona - Medroxyprogesterone acetate

Acetato de medroxiprogesterona

Dados clínicos
Pronúncia	/ M ɛ ˌ d r ɒ k s i p r oʊ dʒ ɛ s t ər oʊ n Æ s ɪ t eɪ t / Me- DROKS -ee-proh- JES -tər-ohn ASS -i-Tayt
Nomes comerciais	Provera, Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104, Curretab, Cycrin, Farlutal, Gestapuran, Perlutex, Veramix, outros
Outros nomes	MPA; DMPA; Acetato de metil-hidroxi- progesterona; Metilacetoxi progesterona; MAPA; Metipregnona; Metipregnone; Acetato de 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona; 6α-Metil-17α-acetoxiprogesterona; Acetato de 6a-metil-17a-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona; NSC-26386
AHFS / Drugs.com	Monografia
MedlinePlus	a604039
Vias de administração	Por via oral , injeção sublingual , intramuscular , injeção subcutânea
Aula de drogas	Progestogênio ; Progestina ; Éster de progestogênio ; Antigonadotropina ; Antiandrogênio esteróide
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade	Por via oral: ~ 100%
Ligação proteica	88% (para albumina )
Metabolismo	Fígado ( hidroxilação ( CYP3A4 ), redução , conjugação )
Meia-vida de eliminação	Via oral: 12-33 horas IM ( aq. Susp. ): ~ 50 dias SC ( aq. Susp. ): ~ 40 dias
Excreção	Urina (como conjugados )
Identificadores
Nome IUPAC [(6 S , 8 R , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-acetil-6,10,13-trimetil-3-oxo-2,6,7,8,9, 11,12,14,15,16-decahidro-1 H- ciclopenta [ a ] fenantren-17-il] acetato
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.689
Dados químicos e físicos
Fórmula	C 24 H 34 O 4
Massa molar	386,532  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Ponto de fusão	207 a 209 ° C (405 a 408 ° F)
SORRISOS C [C @ H] 1C [C @@ H] 2 ​​[C @ H] (CC [C @] 3 ([C @ H] 2CC [C @@] 3 (C (= O) C) OC (= O) C) C) [C @@] 4 (C1 = CC (= O) CC4) C
InChI InChI = InChI = 1S / C24H34O4 / c1-14-12-18-19 (22 (4) 9-6-17 (27) 13-21 (14) 22) 7-10-23 (5) 20 (18) 8-11-24 (23,15 (2) 25) 28-16 (3) 26 / h13-14,18-20H, 6-12H2,1-5H3 / t14-, 18 +, 19-, 20-, 22 +, 23-, 24- / m0 / s1 Chave: PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N
(verificar)

O acetato de medroxiprogesterona ( MPA ), também conhecido como acetato de medroxiprogesterona de depósito ( DMPA ) na forma injetável e vendido sob a marca Depo-Provera entre outros, é um medicamento hormonal do tipo progesterona . É usado como método de controle de natalidade e como parte da terapia hormonal da menopausa . Também é usado para tratar endometriose , sangramento uterino anormal , sexualidade anormal em homens e certos tipos de câncer . O medicamento está disponível sozinho ou em combinação com um estrogênio . É tomado por via oral , sob a língua ou por injeção no músculo ou gordura .

Os efeitos colaterais comuns incluem distúrbios menstruais , como ausência de menstruação , dor abdominal e dores de cabeça . Os efeitos colaterais mais sérios incluem perda óssea , coágulos sanguíneos , reações alérgicas e problemas hepáticos . O uso não é recomendado durante a gravidez , pois pode prejudicar o bebê . O MPA é um progesterona artificial e, como tal, ativa o receptor da progesterona , o alvo biológico da progesterona . Ele também tem atividade glicocorticóide fraca e atividade androgênica muito fraca , mas nenhuma outra atividade hormonal importante . Devido à sua atividade progestogênica, o MPA diminui a liberação de gonadotrofinas pelo corpo e pode suprimir os níveis de hormônios sexuais . Ele funciona como uma forma de controle da natalidade, evitando a ovulação .

O MPA foi descoberto em 1956 e introduzido para uso médico nos Estados Unidos em 1959. Ele está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . O MPA é o progestágeno mais amplamente usado na terapia hormonal da menopausa e no controle de natalidade apenas com progestágeno . O DMPA foi aprovado para uso como forma de controle de natalidade de longa ação em mais de 100 países. Em 2018, era o 202º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 2  milhões de prescrições.

Usos médicos

O uso mais comum de MPA é na forma de DMPA como um anticoncepcional injetável somente de progestagênio de ação prolongada para prevenir a gravidez em mulheres. É um anticoncepcional extremamente eficaz quando usado em doses relativamente altas para prevenir a ovulação . O MPA também é usado em combinação com um estrogênio na terapia hormonal da menopausa em mulheres na pós-menopausa para tratar e prevenir os sintomas da menopausa , como ondas de calor , atrofia vaginal e osteoporose . É usado na terapia hormonal da menopausa especificamente para prevenir hiperplasia endometrial e câncer que, de outra forma, seriam induzidos por terapia prolongada de estrogênio sem oposição em mulheres com útero intacto . Além da contracepção e da terapia hormonal da menopausa, o MPA é usado no tratamento de distúrbios ginecológicos e menstruais , como dismenorreia , amenorreia e endometriose . Juntamente com outros progestágenos, o MPA foi desenvolvido para permitir a terapia oral com progestágenos, uma vez que a progesterona (o hormônio progestogênio produzido pelo corpo humano) não podia ser tomado por via oral por muitas décadas antes que o processo de micronização fosse desenvolvido e se tornasse viável em termos de fabricação de produtos farmacêuticos .

O DMPA reduz o desejo sexual nos homens e é usado como uma forma de castração química para controlar o comportamento sexual impróprio ou indesejado em pessoas com parafilias ou hipersexualidade , incluindo criminosos sexuais condenados . O DMPA também foi usado para tratar a hiperplasia benigna da próstata , como um estimulante paliativo do apetite para pacientes com câncer , e em altas doses (800 mg por dia) para tratar certos cânceres dependentes de hormônio, incluindo câncer endometrial , câncer renal e câncer de mama . O MPA também foi prescrito na terapia hormonal feminizante para mulheres transexuais devido aos seus efeitos progestogênicos e antiandrogênicos funcionais . Tem sido usado para retardar a puberdade em crianças com puberdade precoce, mas não é satisfatório para esse propósito, pois não é capaz de suprimir completamente a puberdade. Foi relatado que o DMPA em altas doses também é definitivamente eficaz no tratamento do hirsutismo .

Embora não seja usado como tratamento para a epilepsia , descobriu-se que o MPA reduz a frequência das convulsões e não interage com medicamentos antiepilépticos . O MPA não interfere na coagulação do sangue e parece melhorar os parâmetros sanguíneos de mulheres com anemia falciforme . Da mesma forma, o MPA não parece afetar o metabolismo do fígado e pode melhorar a cirrose biliar primária e a hepatite crônica ativa . Mulheres que tomam MPA podem apresentar manchas logo após o início da medicação, mas geralmente não é grave o suficiente para exigir intervenção médica. Com um uso mais prolongado, pode ocorrer amenorréia (ausência de menstruação ), assim como menstruação irregular, que é uma grande fonte de insatisfação, embora ambas possam resultar em melhorias com deficiência de ferro e risco de doença inflamatória pélvica e muitas vezes não resultam na descontinuação da medicação.

Controle de natalidade

Acetato de medroxiprogesterona de depósito (DMPA)
Fundo
Modelo	Hormonal
Primeiro uso	1969
Nomes comerciais	Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104, outros
AHFS / Drugs.com	depo-provera
Taxas de falha (primeiro ano)
Uso perfeito	0,2%
Uso típico	6%
Uso
Efeito de duração	3 meses (12–14 semanas)
Reversibilidade	3-18 meses
Lembretes de usuário	O intervalo máximo é de pouco menos de 3 meses
Avaliação clínica	12 semanas
Vantagens e desvantagens
Proteção STI	Não
Desvantagens do período	Especialmente na primeira injeção pode haver manchas frequentes
Vantagens do período	Normalmente não há períodos desde a 2ª injeção
Benefícios	Especialmente bom se houver baixa adesão ao comprimido. Risco de câncer endometrial reduzido.
Riscos	Densidade óssea reduzida, que pode reverter após a descontinuação
Notas médicas
Para aqueles que pretendem iniciar uma família, sugira mudar 6 meses antes do método alternativo (por exemplo, POP ) permitindo fertilidade de retorno mais confiável.

O DMPA, sob marcas como Depo-Provera e Depo-SubQ Provera 104, é usado no controle hormonal da natalidade como um anticoncepcional injetável de progestágeno de longa duração para prevenir a gravidez em mulheres. É administrado por injeção intramuscular ou subcutânea e forma um depósito de longa duração , a partir do qual é lentamente libertado ao longo de vários meses. Leva uma semana para fazer efeito se administrado após os primeiros cinco dias do ciclo menstrual, e é efetivo imediatamente se administrado durante os primeiros cinco dias do ciclo menstrual. As estimativas das taxas de insucesso no primeiro ano são de cerca de 0,3%. O MPA é eficaz na prevenção da gravidez, mas não oferece proteção contra infecções sexualmente transmissíveis (IST).

Eficácia

A taxa de falha do primeiro ano de uso perfeito estimada da Trussell para DMPA como a média das taxas de falha em sete ensaios clínicos de 0,3%. Foi considerado o uso perfeito porque os ensaios clínicos mediram a eficácia durante o uso real de DMPA, definido como não mais do que 14 ou 15 semanas após a injeção (ou seja, não mais do que 1 ou 2 semanas de atraso para a próxima injeção).

Antes de 2004, a taxa de falha de uso típica da Trussell para DMPA era a mesma de sua taxa de falha de uso perfeita : 0,3%.

• Taxa de falha no primeiro ano de uso típico estimado do DMPA = 0,3% em:
  • Contraceptive Technology, 16ª edição revisada (1994)
  • Contraceptive Technology, 17ª edição revisada (1998)
    • Adotado em 1998 pelo FDA para sua orientação atual de Rotulagem Uniforme de Contraceptivos

Em 2004, usando a taxa de falha de NSFG de 1995, a Trussell aumentou (em 10 vezes) sua taxa de falha de uso típica para DMPA de 0,3% para 3%.

• Taxa de falha estimada de uso típico do DMPA no primeiro ano = 3% em:
  • Contraceptive Technology, 18ª edição revisada (2004)
  • Contraceptive Technology, 19ª edição revisada (2007)

Trussell não utilizar 1995 taxas de falhas NSFG como utilização típicos taxas de falhas para os outros dois contraceptivos de longa duração, em seguida, recentemente disponíveis, o Norplant implante (2,3%) e o cobre ParaGard T 380A DIU (3,7%), que foram (como com DMPA ) uma ordem de magnitude maior do que em ensaios clínicos. Como o Norplant e o ParaGard não permitem margem para erro do usuário, suas taxas de falha de NSFG muito mais altas em 1995 foram atribuídas pela Trussell ao relato exagerado de anticoncepcionais no momento de uma concepção que levou a um nascimento.

Vantagens

O DMPA tem uma série de vantagens e benefícios:

• Altamente eficaz na prevenção da gravidez.
• Injetado a cada 12 semanas. A única ação contínua é agendar injeções de acompanhamento subsequentes a cada doze semanas e monitorar os efeitos colaterais para garantir que não exijam atenção médica.
• Sem estrogênio . Nenhum risco aumentado de trombose venosa profunda , embolia pulmonar , acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio .
• Interações medicamentosas mínimas (em comparação com outros anticoncepcionais hormonais ).
• Risco reduzido de câncer endometrial . O DMPA reduz o risco de câncer endometrial em 80%. Acredita-se que o risco reduzido de câncer endometrial em usuárias de DMPA seja devido ao efeito antiproliferativo direto do progestogênio no endométrio e à redução indireta dos níveis de estrogênio pela supressão do desenvolvimento folicular ovariano.
• Risco reduzido de anemia por deficiência de ferro , doença inflamatória pélvica (DIP) , gravidez ectópica e miomas uterinos .
• Diminuição dos sintomas de endometriose .
• Diminuição da incidência de dismenorreia primária , dor de ovulação e cistos ovarianos funcionais .
• Diminuição da incidência de convulsões em mulheres com epilepsia . Além disso, ao contrário da maioria dos outros contraceptivos hormonais, a eficácia contraceptiva do DMPA não é afetada pelos medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas .
• Diminuição da incidência e gravidade das crises falciformes em mulheres com doença falciforme.

O Departamento de Saúde do Reino Unido tem promovido ativamente o uso de anticoncepcionais reversíveis de ação prolongada desde 2008, especialmente para jovens; na sequência das diretrizes do Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica de outubro de 2005 . O aconselhamento sobre estes métodos de contracepção foi incluído no Quadro de Qualidade e Resultados de 2009 "boas práticas" para os cuidados primários.

Comparação

Os defensores da terapia hormonal bioidêntica acreditam que a progesterona oferece menos efeitos colaterais e melhora na qualidade de vida em comparação com o MPA. A evidência para esta visão foi questionada; O MPA é melhor absorvido quando tomado por via oral, com uma meia-vida de eliminação muito mais longa, levando a níveis sangüíneos mais estáveis, embora possa levar a maior sensibilidade mamária e sangramento vaginal mais esporádico . Os dois compostos não se diferenciam em sua capacidade de suprimir a hiperplasia endometrial , nem aumentam o risco de embolia pulmonar . Os dois medicamentos não foram comparados adequadamente em testes diretos para conclusões claras sobre segurança e superioridade.

Formulários disponíveis

O MPA está disponível sozinho na forma de comprimidos orais de 2,5, 5 e 10 mg , como uma suspensão aquosa microcristalina de 150 mg / mL (1 mL) ou 400 mg / mL (2,5 mL) para injeção intramuscular e como 104 mg ( 0,65 mL de 160 mg / mL) suspensão aquosa microcristalina para injeção subcutânea . Também foi comercializado na forma de comprimidos orais de 100, 200, 250, 400 e 500 mg; 500 e 1.000 mg de suspensões orais; e como uma suspensão aquosa microcristalina de 50 mg / mL para injeção intramuscular. Uma suspensão aquosa microcristalina de 100 mg / mL para injeção intramuscular também estava disponível anteriormente. Além de formulações de um único fármaco, o MPA está disponível na forma de comprimidos orais em combinação com estrogênios conjugados (CEEs), estradiol e valerato de estradiol para uso na terapia hormonal da menopausa e está disponível em combinação com cipionato de estradiol em uma solução aquosa microcristalina suspensão como um contraceptivo injetável combinado .

Depo-Provera é o nome comercial de uma suspensão aquosa microcristalina de 150 mg de DMPA que é administrada por injeção intramuscular . A injeção deve ser injetada na coxa, nádega ou músculo deltóide quatro vezes por ano (a cada 11 a 13 semanas) e fornece proteção contra a gravidez instantaneamente após a primeira injeção. Depo-subQ Provera 104 é uma variação do DMPA intramuscular original que, em vez disso, é uma dose microcristalina de 104 mg em suspensão aquosa administrada por injeção subcutânea. Ele contém 69% do MPA encontrado na formulação original de DMPA intramuscular. Pode ser injetado usando uma agulha de injeção menor inserindo o medicamento logo abaixo da pele, em vez de no músculo, no abdômen ou na coxa. Esta injeção subcutânea alega reduzir os efeitos colaterais do DMPA enquanto ainda mantém os mesmos benefícios do DMPA intramuscular original.

Contra-indicações

O MPA geralmente não é recomendado devido ao risco inaceitável para a saúde ou porque não é indicado nos seguintes casos:

Condições em que os riscos teóricos ou comprovados geralmente superam as vantagens do uso de DMPA:

• Fatores de risco múltiplos para doença cardiovascular arterial
• Trombose venosa profunda atual ou embolia pulmonar
• Enxaqueca com aura durante o uso de DMPA
• Antes da avaliação de sangramento vaginal inexplicável suspeito de ser uma condição séria
• Uma história de câncer de mama e nenhuma evidência da doença atual por cinco anos
• Doença hepática ativa : ( hepatite viral aguda , cirrose descompensada grave , tumores hepáticos benignos ou malignos )
• Condições preocupantes para a deficiência de estrogênio e níveis reduzidos de HDL , aumentando teoricamente o risco cardiovascular:
  • Hipertensão com doença vascular
  • Atual e história de cardiopatia isquêmica
  • História de AVC
  • Diabetes há mais de 20 anos ou com nefropatia / retinopatia / neuropatia ou doença vascular

Condições que representam um risco inaceitável para a saúde se o DMPA for usado:

• Câncer de mama atual ou recente (um tumor sensível aos hormônios)

Condições em que o uso não é indicado e não deve ser iniciado:

• Gravidez

O MPA não é recomendado para uso antes da menarca ou antes ou durante a recuperação da cirurgia .

Efeitos colaterais

Nas mulheres, os efeitos adversos mais comuns do MPA são acne, alterações no fluxo menstrual, sonolência e podem causar malformações congênitas se tomado por mulheres grávidas. Outros efeitos colaterais comuns incluem sensibilidade mamária , aumento dos pelos faciais, diminuição dos pelos no couro cabeludo, dificuldade em cair ou permanecer dormindo, dor de estômago e perda ou ganho de peso. A diminuição da libido foi relatada como um efeito colateral do MPA em mulheres. O DMPA pode afetar o sangramento menstrual. Após um ano de uso, 55% das mulheres apresentam amenorréia (ausência de menstruação); após 2 anos, a taxa sobe para 68%. Nos primeiros meses de uso foi relatado "sangramento ou manchas irregulares ou imprevisíveis ou, raramente, sangramento intenso ou contínuo". O MPA não parece estar associado à deficiência de vitamina B12 . Os dados sobre o ganho de peso com DMPA também são inconsistentes.

Em altas doses para o tratamento do câncer de mama, o MPA pode causar ganho de peso e pode piorar o diabetes mellitus e o edema (principalmente da face). Os efeitos adversos atingem o pico em cinco semanas e são reduzidos com doses mais baixas. Os efeitos menos frequentes podem incluir trombose (embora não esteja claro se este é realmente um risco, não pode ser descartado), dor ao urinar , dor de cabeça , náuseas e vômitos . Quando usado como uma forma de terapia de privação de androgênio em homens, as queixas mais frequentes incluem redução da libido , impotência , redução do volume de ejaculação e, em três dias, castração química . Em doses extremamente altas (usadas para tratar o câncer, não para contracepção), o MPA pode causar supressão adrenal e pode interferir no metabolismo dos carboidratos, mas não causa diabetes .

Quando usado como forma de controle de natalidade injetável, há um atraso no retorno da fertilidade . O retorno médio à fertilidade é de 9 a 10 meses após a última injeção, demorando mais para mulheres com sobrepeso ou obesas. Cerca de 18 meses após a última injeção, a fertilidade é a mesma de ex-usuárias de outros métodos anticoncepcionais. Os fetos expostos a progestágenos demonstraram taxas mais altas de anormalidades genitais, baixo peso ao nascer e aumento da gravidez ectópica, especialmente quando o MPA é usado como uma forma injetável de controle de natalidade de longo prazo. Um estudo de gestações acidentais entre mulheres pobres na Tailândia descobriu que bebês que foram expostos ao AMPD durante a gravidez tinham um risco maior de baixo peso ao nascer e uma chance 80% maior do que o normal de morrer no primeiro ano de vida.

Mudanca de humor

Tem havido preocupação sobre um possível risco de depressão e alterações de humor com progestágenos como o MPA, e isso levou à relutância de alguns médicos e mulheres em usá-los. No entanto, ao contrário das crenças amplamente aceitas, a maioria das pesquisas sugere que os progestágenos não causam efeitos psicológicos adversos, como depressão ou ansiedade . Uma revisão sistemática de 2018 da relação entre a contracepção à base de progestágeno e a depressão incluiu três grandes estudos de DMPA e não relatou nenhuma associação entre o DMPA e a depressão. De acordo com uma revisão de 2003 do DMPA, a maioria dos estudos clínicos publicados indica que o DMPA não está associado à depressão, e os dados gerais apóiam a noção de que o medicamento não afeta significativamente o humor.

No maior estudo que avaliou a relação entre MPA e depressão até o momento, em que mais de 3.900 mulheres foram tratadas com DMPA por até 7 anos, a incidência de depressão foi infrequente em 1,5% e a taxa de descontinuação devido à depressão foi de 0,5% . Este estudo não incluiu dados basais sobre depressão e, devido à incidência de depressão no estudo, o FDA exigiu a rotulagem da embalagem para o DMPA, afirmando que as mulheres com depressão devem ser observadas com cuidado e que o DMPA deve ser descontinuado se a depressão voltar. Um estudo subsequente de 495 mulheres tratadas com DMPA ao longo de 1 ano descobriu que a pontuação média de depressão diminuiu ligeiramente em todo o grupo de usuárias contínuas de 7,4 para 6,7 ​​(em 9,5%) e diminuiu no quintil daquele grupo com o maior escores de depressão no início do estudo de 15,4 a 9,5 (por 38%). Com base nos resultados deste estudo e de outros, um consenso começou a emergir de que o DMPA de fato não aumenta o risco de depressão nem piora a gravidade da depressão pré-existente.

Similarmente ao caso de DMPA para contracepção hormonal, o Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study (HERS), um estudo de 2.763 mulheres pós-menopáusicas tratadas com 0,625 mg / dia de CEEs orais mais 2,5 mg / dia de MPA oral ou placebo por 36 meses como um método de terapia hormonal da menopausa , não encontrou nenhuma mudança nos sintomas depressivos. No entanto, alguns pequenos estudos relataram que progestágenos como o MPA podem neutralizar os efeitos benéficos dos estrogênios contra a depressão.

Efeitos a longo prazo

A Women's Health Initiative investigou o uso de uma combinação de CEEs orais e MPA em comparação com o placebo. O estudo foi encerrado prematuramente quando riscos anteriormente inesperados foram descobertos, especificamente a descoberta de que embora a mortalidade por todas as causas não tenha sido afetada pela terapia hormonal, os benefícios da terapia hormonal da menopausa (risco reduzido de fratura de quadril , câncer colorretal e endometrial e todos os outros causas de morte) foram compensadas pelo aumento do risco de doença cardíaca coronária , câncer de mama , acidentes vasculares cerebrais e embolia pulmonar .

Quando combinado com CEEs, o MPA foi associado a um risco aumentado de câncer de mama , demência e trombo no olho. Em combinação com estrogênios em geral, o MPA pode aumentar o risco de doença cardiovascular , com uma associação mais forte quando usado por mulheres na pós-menopausa que também tomam CEEs. Foi por causa dessas interações inesperadas que o estudo da Women's Health Initiative foi encerrado precocemente devido aos riscos extras da terapia hormonal da menopausa , resultando em uma redução dramática nas novas prescrições e na renovação da terapia hormonal.

Estudos de longo prazo com usuárias de DMPA encontraram um risco geral leve ou nenhum aumento de câncer de mama. No entanto, a população do estudo mostrou um risco ligeiramente aumentado de câncer de mama em usuárias recentes (uso de AMPD nos últimos quatro anos) com menos de 35 anos, semelhante ao observado com o uso de pílulas anticoncepcionais orais combinadas .

Coágulos de sangue

O DMPA foi associado em vários estudos a um maior risco de tromboembolismo venoso (TEV) quando usado como forma de controle de natalidade apenas com progestágeno em mulheres na pré-menopausa. O aumento na incidência de TEV varia de 2,2 a 3,6 vezes. O risco elevado de TEV com DMPA é inesperado, pois o DMPA tem pouco ou nenhum efeito sobre os fatores de coagulação e fibrinolíticos , e os progestogênios por si próprios normalmente não aumentam o risco de trombose. Argumentou-se que a maior incidência com DMPA refletiu a prescrição preferencial de DMPA para mulheres consideradas com risco aumentado de TEV. Alternativamente, é possível que o MPA seja uma exceção entre os progestágenos em termos de risco de TEV. Uma meta-análise de 2018 relatou que o MPA estava associado a um risco 2,8 vezes maior de TEV do que outras progestinas. É possível que a atividade glicocorticóide do AMF possa aumentar o risco de TEV.

Densidade óssea

O DMPA pode causar redução da densidade óssea em mulheres na pré-menopausa e em homens quando usado sem estrogênio, particularmente em altas doses, embora isso pareça ser reversível a um nível normal mesmo após anos de uso.

Em 17 de novembro de 2004, a Food and Drug Administration dos Estados Unidos colocou uma caixa preta de advertência no rótulo, indicando que havia potenciais efeitos adversos de perda de densidade mineral óssea. Embora cause perda óssea temporária , a maioria das mulheres recupera totalmente a densidade óssea após interromper o uso. A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda que o uso não seja restrito. O Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas observa que os potenciais efeitos adversos na DMO devem ser comparados aos efeitos negativos conhecidos da gravidez indesejada usando outros métodos anticoncepcionais ou nenhum método, particularmente entre adolescentes.

Três estudos sugeriram que a perda óssea é reversível após a interrupção do DMPA. Outros estudos sugeriram que o efeito do uso de DMPA na densidade óssea na pós-menopausa é mínimo, talvez porque as usuárias de DMPA experimentem menos perda óssea na menopausa. O uso após o pico de massa óssea está associado ao aumento da renovação óssea, mas não à diminuição da densidade mineral óssea.

O FDA recomenda que o DMPA não seja usado por mais de 2 anos, a menos que não haja um método alternativo viável de contracepção, devido a preocupações com a perda óssea. No entanto, uma opinião do Comitê de 2008 do Congresso Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG) informa aos profissionais de saúde que as preocupações com a perda de densidade mineral óssea não devem impedir a prescrição ou continuação do DMPA além de 2 anos de uso.

Risco de HIV

Há incerteza quanto ao risco de aquisição do HIV entre os usuários de DMPA; alguns estudos observacionais sugerem um risco aumentado de aquisição de HIV entre mulheres usando DMPA, enquanto outros não. A Organização Mundial da Saúde emitiu declarações em fevereiro de 2012 e julho de 2014 dizendo que os dados não justificavam a mudança de sua recomendação de nenhuma restrição - Elegibilidade Médica para Contracepção (MEC) categoria 1 - sobre o uso de DMPA em mulheres com alto risco de HIV. Duas meta-análises de estudos observacionais na África Subsaariana foram publicadas em janeiro de 2015. Eles encontraram um risco de aquisição de HIV de 1,4 a 1,5 vezes maior para usuárias de DMPA em relação ao não uso de anticoncepcionais hormonais. Em janeiro de 2015, a Faculdade de Saúde Sexual e Reprodutiva do Royal College of Obstetricians and Gynecologists emitiu uma declaração reafirmando que não há razão para desaconselhar o uso de DMPA no Reino Unido, mesmo para mulheres com 'alto risco' de infecção por HIV. Uma revisão sistemática e meta-análise do risco de infecção por HIV em usuários de DMPA publicada no outono de 2015 afirmou que "as evidências epidemiológicas e biológicas agora mostram que o DMPA aumenta significativamente o risco de transmissão do HIV de homem para mulher." Em 2019, um ensaio clínico randomizado não encontrou associação significativa entre o uso de DMPA e HIV.

Amamentação

MPA pode ser usado por mães que amamentam . O sangramento intenso é possível se administrado no pós - parto imediato e é melhor retardá-lo até seis semanas após o nascimento. Pode ser usado dentro de cinco dias se não estiver amamentando. Embora um estudo tenha mostrado "nenhuma diferença significativa no peso ao nascer ou na incidência de defeitos congênitos" e "nenhuma alternância significativa de imunidade a doenças infecciosas causadas pelo leite materno contendo DMPA", um subgrupo de bebês cujas mães iniciaram o AMPD 2 dias após o parto apresentou 75 % maior incidência de consultas médicas por doenças infecciosas durante o primeiro ano de vida.

Um estudo maior com acompanhamento mais longo concluiu que "o uso de DMPA durante a gravidez ou amamentação não afeta negativamente o crescimento e o desenvolvimento das crianças a longo prazo". Este estudo também observou que "crianças com exposição ao DMPA durante a gravidez e lactação tinham um risco aumentado de crescimento subótimo em altura", mas que "após o ajuste para fatores socioeconômicos por regressão logística múltipla, não havia risco aumentado de crescimento prejudicado entre os DMPA- crianças expostas. " O estudo também observou que os efeitos da exposição ao DMPA na puberdade requerem um estudo mais aprofundado, visto que poucas crianças com mais de 10 anos foram observadas.

Overdose

O MPA foi estudado em dosagens "massivas" de até 5.000 mg por dia por via oral e 2.000 mg por dia por injeção intramuscular, sem descrição de tolerabilidade importante ou problemas de segurança . A sobredosagem não é descrita nos rótulos dos produtos da Food and Drug Administration (FDA) para MPA injetado (Depo-Provera ou Depo-SubQ Provera 104). No rótulo do produto FDA para MPA oral (Provera), afirma-se que a overdose de estrogênio e progesterona pode causar náuseas e vômitos , sensibilidade mamária , tontura , dor abdominal , sonolência , fadiga e sangramento de privação . De acordo com o rótulo, o tratamento da sobredosagem deve consistir na descontinuação da terapêutica com MPA e cuidados sintomáticos.

Interações

O MPA aumenta o risco de câncer de mama , demência e trombo quando usado em combinação com CEEs para tratar os sintomas da menopausa . Quando usado como anticoncepcional, o MPA geralmente não interage com outros medicamentos. A combinação de MPA com aminoglutetimida para tratar metástases de câncer de mama foi associada a um aumento da depressão . A erva de São João pode diminuir a eficácia do MPA como contraceptivo devido à aceleração do seu metabolismo .

Farmacologia

Farmacodinâmica

O MPA atua como um agonista dos receptores de progesterona , androgênio e glicocorticóide (PR, AR e GR, respectivamente), ativando esses receptores com valores de EC ₅₀ de aproximadamente 0,01 nM, 1 nM e 10 nM, respectivamente. Ele tem uma afinidade desprezível para o receptor de estrogênio . O medicamento tem afinidade relativamente alta para o receptor mineralocorticóide , mas, apesar disso, não apresenta atividade mineralocorticóide ou antimineralocorticóide . As atividades intrínsecas do MPA na ativação do PR e do AR foram relatadas como pelo menos equivalentes às da progesterona e da diidrotestosterona (DHT), respectivamente, indicando que é um agonista completo desses receptores.

Atividade progestogênica

O MPA é um agonista potente do receptor da progesterona com afinidade e eficácia semelhantes em relação à progesterona . Enquanto o MPA e seu análogo desacetilado medroxiprogesterona se ligam e agonizam o PR, o MPA tem afinidade de ligação e potência de transativação aproximadamente 100 vezes maior em comparação. Como tal, ao contrário do MPA, a medroxiprogesterona não é usada clinicamente, embora tenha visto algum uso na medicina veterinária . A dosagem oral de AMF necessária para inibir a ovulação (ou seja, a dosagem contraceptiva eficaz) é de 10 mg / dia, enquanto 5 mg / dia não foi suficiente para inibir a ovulação em todas as mulheres. De acordo com isso, a dosagem de MPA usada em anticoncepcionais orais no passado era de 10 mg por comprimido. Em comparação com o MPA, a dosagem de progesterona necessária para inibir a ovulação é de 300 mg / dia, enquanto a dos derivados da 19-nortestosterona noretisterona e acetato de noretisterona é de apenas 0,4 a 0,5 mg / dia.

O mecanismo de ação dos anticoncepcionais apenas com progestagênio, como o DMPA, depende da atividade e da dose do progestagênio. Os anticoncepcionais com altas doses de progestagênio, como o DMPA, inibem o desenvolvimento folicular e previnem a ovulação como seu principal mecanismo de ação. O progestágeno diminui a freqüência de pulso do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) liberado pelo hipotálamo , o que diminui a liberação do hormônio folículo-estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH) pela hipófise anterior . Níveis diminuídos de FSH inibem o desenvolvimento folicular, prevenindo o aumento dos níveis de estradiol . O feedback negativo do progestogênio e a falta de feedback positivo do estrogênio na liberação de LH previnem um pico de LH. A inibição do desenvolvimento folicular e a ausência de um pico de LH impedem a ovulação. Um mecanismo de ação secundário de todos os anticoncepcionais contendo progestagênio é a inibição da penetração dos espermatozoides por alterações no muco cervical . A inibição da função ovariana durante o uso de DMPA faz com que o endométrio se torne fino e atrófico. Essas alterações no endométrio poderiam, teoricamente, impedir a implantação. No entanto, como o DMPA é altamente eficaz na inibição da ovulação e da penetração do esperma, a possibilidade de fertilização é desprezível. Nenhum dado disponível suporta a prevenção da implantação como mecanismo de ação do DMPA.

Efeitos antigonadotrópicos e anticorticotrópicos

O MPA suprime os eixos hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) e hipotálamo-pituitária-gonadal (HPG) em dosagens suficientes, resultando em níveis reduzidos de gonadotrofinas , andrógenos , estrógenos , hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e cortisol , bem como níveis de sexo globulina de ligação de hormônio (SHBG). Há evidências de que os efeitos supressores do MPA no eixo HPG são mediados pela ativação tanto do PR quanto do AR na glândula pituitária . Devido aos seus efeitos sobre os níveis de androgênio, o MPA pode produzir fortes efeitos antiandrogênicos funcionais e é usado no tratamento de condições dependentes de androgênio , como puberdade precoce em meninos e hipersexualidade em homens. Além disso, como a medicação também suprime os níveis de estrogênio, o MPA pode produzir fortes efeitos antiestrogênicos funcionais de forma semelhante e tem sido usado para tratar condições dependentes de estrogênio , como puberdade precoce em meninas e endometriose em mulheres. Devido aos baixos níveis de estrogênio, o uso de MPA sem estrogênio representa um risco de diminuição da densidade mineral óssea e outros sintomas de deficiência de estrogênio .

Foi descoberto que o MPA oral suprime os níveis de testosterona em homens em cerca de 30% (de 831 ng / dL a 585 ng / dL) a uma dosagem de 20 mg / dia, em cerca de 45 a 75% (média de 60%; a 150- 400 ng / dL) a uma dosagem de 60 mg / dia e em cerca de 70 a 75% (de 832–862 ng / dL a 214–251 ng / dL) a uma dosagem de 100 mg / dia. Doses de MPA oral de 2,5 a 30 mg / dia em combinação com estrogênios têm sido usadas para ajudar a suprimir os níveis de testosterona em mulheres transexuais. Doses muito altas de MPA intramuscular de 150 a 500 mg por semana (mas até 900 mg por semana) podem suprimir os níveis de testosterona para menos de 100 ng / dL. A dose inicial típica de MPA intramuscular para supressão de testosterona em homens com parafilias é de 400 ou 500 mg por semana.

Atividade androgênica

O MPA é um potente agonista completo do AR. Sua ativação do AR pode desempenhar um papel importante e importante em seus efeitos antigonadotrópicos e em seus efeitos benéficos contra o câncer de mama . No entanto, embora o MPA possa produzir efeitos colaterais androgênicos, como acne e hirsutismo, em algumas mulheres, raramente ocorre e, quando ocorrem, tendem a ser leves, independentemente da dosagem utilizada. Na verdade, provavelmente devido às suas ações supressoras nos níveis de androgênio, foi relatado que o MPA é geralmente altamente eficaz na melhora dos sintomas pré-existentes de hirsutismo em mulheres com a doença. Além disso, o MPA raramente causa efeitos androgênicos em crianças com puberdade precoce, mesmo em doses muito altas. A razão para a falta geral de efeitos virilizantes com o MPA, apesar de se ligar e ativar o AR com alta afinidade e esta ação potencialmente desempenhando um papel importante em muitos de seus efeitos fisiológicos e terapêuticos, não é totalmente clara. No entanto, foi descoberto que o MPA interage com o AR de maneira diferente em comparação com outros agonistas do receptor, como a diidrotestosterona (DHT). O resultado desta diferença parece ser que o MPA se liga ao AR com uma afinidade e atividade intrínseca semelhantes às do DHT, mas requer concentrações cerca de 100 vezes maiores para uma indução comparável da transcrição do gene , enquanto ao mesmo tempo não antagoniza o atividade transcricional de andrógenos normais como DHT em qualquer concentração. Assim, isso pode explicar a baixa propensão do MPA em produzir efeitos colaterais androgênicos.

O MPA mostra efeitos androgênicos fracos na síntese de proteínas do fígado , de forma semelhante a outras progestinas androgênicas fracamente como o acetato de megestrol e derivados de 19-nortestosterona . Embora não antagonize os aumentos induzidos por estrogênio nos níveis de triglicerídeos e colesterol HDL , o DMPA a cada duas semanas pode diminuir os níveis de colesterol HDL. Além disso, foi descoberto que o MPA suprime a produção de globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) pelo fígado . Com uma dosagem de 10 mg / dia de MPA oral, descobriu-se que diminui os níveis circulantes de SHBG em 14 a 18% em mulheres que tomam 4 mg / dia de valerato de estradiol oral . Por outro lado, em um estudo que combinou 2,5 mg / dia de MPA oral com vários estrogênios orais, nenhuma influência do MPA nos aumentos induzidos por estrogênio nos níveis de SHBG foi discernida. Em outro estudo de dose mais alta, os níveis de SHBG foram menores em 59% em um grupo de mulheres tratadas com 50 mg / dia de MPA oral sozinho em relação a um grupo de controle não tratado de mulheres. Em um estudo de dose massiva de MPA oral (1.000 mg / dia), o medicamento diminuiu os níveis de SHBG em cerca de 80%.

Ao contrário dos esteróides acetato de megestrol e acetato de ciproterona , o MPA não é um antagonista do AR e não tem atividade antiandrogênica direta . Assim, embora o MPA às vezes seja descrito como um antiandrógeno , não é um antiandrógeno "verdadeiro" (isto é, antagonista de AR).

Atividade glicocorticóide

Como um agonista do GR, o MPA tem atividade glicocorticóide e, como resultado, pode causar sintomas da síndrome de Cushing , diabetes esteróide e insuficiência adrenal em doses suficientemente altas. Foi sugerido que a atividade glicocorticóide do MPA pode contribuir para a perda óssea. A atividade glicocorticóide do MPA também pode resultar em uma regulação positiva do receptor de trombina nas paredes dos vasos sanguíneos , o que pode contribuir para os efeitos pró - coagulantes do MPA e risco de tromboembolismo venoso e aterosclerose . A atividade glicocorticóide relativa do MPA está entre as mais altas das progestinas usadas clinicamente.

Inibição de esteroidogênese

Verificou-se que o MPA atua como um inibidor competitivo da 3α-hidroxiesteróide desidrogenase (3α-HSD) de rato . Essa enzima é essencial para a transformação de progesterona , desoxicorticosterona e DHT em neuroesteróides inibitórios , como alopregnanolona , THDOC e 3α-androstanodiol , respectivamente. O MPA foi descrito como muito potente em sua inibição de 3α-HSD de rato, com um IC ₅₀ de 0,2 μM e um K _i (em homogenatos testiculares de rato ) de 0,42 μM. No entanto, a inibição de 3α-HSD por MPA não parece ter sido confirmada usando proteínas humanas ainda, e as concentrações necessárias com proteínas de rato estão muito acima das concentrações terapêuticas humanas típicas.

O MPA foi identificado como um inibidor competitivo da 3β-hidroxiesteróide desidrogenase / Δ ^5-4 isomerase II humana (3β-HSD II). Esta enzima é essencial para a biossíntese de esteróides sexuais e corticosteróides . O K _i de MPA para a inibição de 3β-HSD II é de 3,0 μM, e esta concentração é relatada perto dos níveis circulantes da medicação que são alcançados por dosagens terapêuticas muito altas de MPA de 5 a 20 mg / kg / dia (dosagens de 300 a 1.200 mg / dia para uma pessoa de 60 kg (132 lb)). Além de 3β-HSD II, outras enzimas esteroidogênicas humanas , incluindo a enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol (P450scc / CYP11A1) e 17α-hidroxilase / 17,20-liase (CYP17A1), não foram inibidas pelo MPA. Verificou-se que o MPA é eficaz no tratamento da puberdade precoce independente da gonadotropina e no câncer de mama em mulheres pós-menopáusicas em altas dosagens, e a inibição de 3β-HSD II pode ser responsável por sua eficácia nessas condições.

Modulação alostérica do receptor GABA _A

Progesterona , através de transformação em neurosteróides tais como 5α-dihydroprogesterone , 5β-dihydroprogesterone , alopregnanolona , e pregnanolona (catalisada pelas enzimas 5α- e 5β-redutase e 3α- e 3β-HSD), é um modulador alostico positivo do GABA _A receptor , e está associado a uma variedade de efeitos mediados por esta propriedade, incluindo tontura , sedação , estados hipnóticos , alterações de humor , ansiólise e prejuízo cognitivo / de memória , bem como eficácia como anticonvulsivante no tratamento da epilepsia catamenial . Também foi descoberto que ele produz anestesia por meio dessa ação em animais, quando administrado em dosagens suficientemente altas. Foi descoberto que o MPA reduz significativamente a incidência de convulsões quando adicionado aos regimes anticonvulsivantes existentes em 11 de 14 mulheres com epilepsia não controlada , e também foi relatado que induz anestesia em animais, levantando a possibilidade de que possa modular o receptor GABA _{A de} maneira semelhante à progesterona.

O MPA compartilha algumas das mesmas rotas metabólicas da progesterona e, analogamente, pode ser transformado em metabólitos como 5α-di-hidro-MPA (DHMPA) e 3α, 5α-tetra-hidro-MPA (THMPA). No entanto, ao contrário dos metabolitos reduzidos de progesterona, DHMPA e THMPA foram encontrados para não modular o GABA _A receptor. Por outro lado, ao contrário da progesterona, o próprio MPA na verdade modula o receptor GABA _A , embora notavelmente não no local de ligação do neuroesteróide. No entanto, em vez de atuar como um potencializador do receptor, o MPA parece atuar como um modulador alostérico negativo . Enquanto os metabólitos reduzidos da progesterona aumentam a ligação do benzodiazepínico flunitrazepam ao receptor GABA _A in vitro , o MPA pode inibir parcialmente a ligação do flunitrazepam em até 40% com metade da inibição máxima a 1 μM. No entanto, as concentrações de MPA necessárias para a inibição são altas em relação às concentrações terapêuticas e, portanto, essa ação é provavelmente de pouca ou nenhuma relevância clínica. A falta de potenciação do receptor GABA _A pelo MPA ou seus metabólitos é surpreendente em consideração aos efeitos anticonvulsivantes e anestésicos aparentes do MPA descritos acima, e eles permanecem inexplicados.

Estudos clínicos usando doses massivas de até 5.000 mg / dia de MPA oral e 2.000 mg / dia intramuscular de MPA por 30 dias em mulheres com câncer de mama avançado relataram "nenhum efeito colateral relevante", o que sugere que o MPA não tem ação direta significativa sobre o Receptor GABA _A em humanos, mesmo em dosagens extremamente altas.

Estimulação do apetite

Embora o MPA e o medicamento estreitamente relacionado com o acetato de megestrol sejam estimulantes do apetite eficazes em dosagens muito altas, o mecanismo de ação de seus efeitos benéficos sobre o apetite não está totalmente claro. No entanto, acredita-se que os glucocorticóides , as citocinas e os mecanismos possivelmente relacionados aos anabolizantes estejam todos envolvidos, e uma série de alterações posteriores foram implicadas, incluindo a estimulação da liberação do neuropeptídeo Y no hipotálamo , a modulação dos canais de cálcio no hipotálamo ventromedial e inibição da secreção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1α , IL-1β , IL-6 e TNF-α , ações que foram todas associadas a um aumento do apetite.

Outra atividade

O MPA estimula fracamente a proliferação de células de câncer de mama MCF-7 in vitro , uma ação que é independente dos PRs clássicos e, em vez disso, é mediada pelo componente-1 da membrana do receptor de progesterona (PGRMC1). Certos outros progestágenos também são ativos neste ensaio, enquanto a progesterona atua de forma neutra. Não está claro se esses achados podem explicar os diferentes riscos de câncer de mama observados com progesterona, didrogesterona e outras progestinas, como acetato de medroxiprogesterona e noretisterona em estudos clínicos .

Farmacocinética

Absorção

Surpreendentemente, poucos estudos foram realizados sobre a farmacocinética do AMF em dosagens de reposição na pós-menopausa. A biodisponibilidade do AMF com administração oral é de aproximadamente 100%. Verificou-se que uma dose oral única de 10 mg de MPA resultou em níveis máximos de MPA de 1,2 a 5,2 ng / mL em 2 horas após a administração por meio de radioimunoensaio . Em seguida, os níveis de MPA diminuíram para 0,09 a 0,35 ng / mL 12 horas após a administração. Em outro estudo, os níveis máximos de MPA foram de 3,4 a 4,4 ng / mL em 1 a 4 horas após a administração de 10 mg de MPA oral usando radioimunoensaio. Posteriormente, os níveis de MPA caíram para 0,3 a 0,6 ng / mL 24 horas após a administração. Em um terceiro estudo, os níveis de MPA foram de 4,2 a 4,4 ng / mL após uma dose oral de 5 mg de MPA e 6,0 ng / mL após uma dose oral de 10 mg de MPA, ambos usando também o radioimunoensaio.

O tratamento de mulheres pós-menopáusicas com 2,5 ou 5 mg / dia de AMF em combinação com valerato de estradiol durante duas semanas aumentou rapidamente os níveis circulantes de AMF, com concentrações em estado estacionário atingidas após 3 dias e picos de concentração ocorrendo 1,5 a 2 horas após a ingestão. Com 2,5 mg / dia de MPA, os níveis da medicação foram 0,3 ng / mL (0,8 nmol / L) em mulheres com menos de 60 anos de idade e 0,45 ng / mL (1,2 nmol / L) em mulheres com 65 anos de idade ou mais, e com 5 mg / dia de MPA, os níveis foram de 0,6 ng / mL (1,6 nmol / L) em mulheres com menos de 60 anos de idade e em mulheres com 65 anos ou mais. Conseqüentemente, os níveis de área sob a curva do medicamento foram 1,6 a 1,8 vezes maiores naqueles que tinham 65 anos de idade ou mais, em comparação com aqueles que tinham 60 anos ou menos. Como tal, descobriu-se que os níveis de MPA variam com a idade, e o MPA pode ter um risco aumentado de efeitos colaterais em mulheres pós-menopáusicas idosas. Este estudo avaliou os níveis de MPA usando cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem (LC-MS / MS), um método mais preciso de determinações de sangue.

Os comprimidos orais de MPA podem ser administrados por via sublingual em vez de oral. A administração retal de MPA também foi estudada.

Com a administração intramuscular de 150 mg de MPA microcristalino em suspensão aquosa , o medicamento é detectável na circulação em 30 minutos, as concentrações séricas variam, mas geralmente se estabilizam em 1,0 ng / mL (2,6 nmol / L) por 3 meses. Em seguida, ocorre um declínio gradual dos níveis de MPA, e o medicamento pode ser detectado na circulação por até 6 a 9 meses após a injeção. O tamanho de partícula dos cristais de MPA influencia significativamente sua taxa de absorção no corpo a partir do depósito de tecido local quando usado como uma suspensão aquosa microcristalina por meio de injeção intramuscular. Cristais menores se dissolvem mais rapidamente e são absorvidos mais rapidamente, resultando em uma duração de ação mais curta. Os tamanhos das partículas podem diferir entre diferentes formulações de MPA, influenciando potencialmente a eficácia clínica e tolerabilidade.

Distribuição

A ligação do AMF às proteínas plasmáticas é de 88%. Ele se liga fracamente à albumina e não se liga à globulina de ligação ao hormônio sexual ou à globulina de ligação aos corticosteroides .

Metabolismo

A meia-vida de eliminação do MPA por via oral foi relatada em 11,6 a 16,6 horas e 33 horas, enquanto a meia-vida de eliminação com injeção intramuscular e subcutânea de MPA microcristalino em suspensão aquosa é de 50 e 40 dias, respectivamente. O metabolismo do MPA é principalmente via hidroxilação , incluindo nas posições C6β, C21, C2β e C1β, mediada principalmente por CYP3A4 , mas os metabólitos 3- e 5-dihidro e 3,5-tetrahidro do MPA também são formados. A desacetilação do AMF e seus metabólitos (em, por exemplo, medroxiprogesterona ) também foi observada em pesquisas com primatas não humanos em uma extensão substancial (30 a 70%). O MPA e / ou seus metabólitos também são metabolizados por meio de conjugação . O C6α metilo e C17? -Acetoxi grupos de MPA torná-lo mais resistente ao metabolismo e para permitir uma maior biodisponibilidade do que via oral progesterona .

Eliminação

O MPA é eliminado em 20 a 50% na urina e 5 a 10% nas fezes após a administração intravenosa . Menos de 3% de uma dose é excretada na forma não conjugada .

Relações de nível-efeito

Com a administração intramuscular, os altos níveis de MPA no sangue inibem o hormônio luteinizante e a ovulação por vários meses, com uma diminuição concomitante na progesterona sérica para abaixo de 0,4 ng / mL. A ovulação recomeça quando os níveis sanguíneos de AMF caírem abaixo de 0,1 ng / mL. O estradiol sérico permanece em aproximadamente 50 pg / mL por aproximadamente quatro meses após a injeção (com uma variação de 10–92 pg / mL após vários anos de uso), aumentando assim que os níveis de MPA caem abaixo de 0,5 ng / mL.

As ondas de calor são raras, enquanto o MPA é encontrado em níveis sanguíneos significativos no corpo e o revestimento vaginal permanece úmido e enrugado. Os endométrio sofre atrofiar , com pequenas, glândulas rectas e um estroma que é decidualizado . O muco cervical permanece viscoso . Devido aos seus níveis sangüíneos estáveis ​​a longo prazo e aos múltiplos efeitos que impedem a fertilização , o MPA é um meio muito eficaz de controle de natalidade .

Curvas de tempo-concentração

Química

MPA é uma sintético pregnano esteróide e um derivado de progesterona e 17α-hidroxiprogesterona . Especificamente, é o éster 17α- acetato de medroxiprogesterona ou o análogo 6α- metilado do acetato de hidroxiprogesterona . MPA é conhecido quimicamente como 6α-metil-17α-acetoxiprogesterona ou como 6α-metil-17α-acetoxipregn-4-eno-3,20-diona, e seu nome genérico é uma contração de acetato de 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona. O MPA está intimamente relacionado com outros derivados de 17α-hidroxiprogesterona, como acetato de clormadinona , acetato de ciproterona e acetato de megestrol , bem como com medrogestona e acetato de nomegestrol . Acetato de 9α -fluoromedroxiprogesterona (FMPA), o flúor C9α análogo do MPA e um inibidor da angiogênese com potência duas ordens de magnitude maior em comparação ao MPA, foi investigado para o tratamento potencial de cânceres, mas nunca foi comercializado.

História

A MPA foi descoberta de forma independente em 1956 pela Syntex e pela Upjohn Company . Foi introduzido pela primeira vez em 18 de junho de 1959 por Upjohn nos Estados Unidos sob a marca Provera (comprimidos de 2,5, 5 e 10 mg) para o tratamento de amenorréia , metrorragia e aborto recorrente . Uma formulação intramuscular de MPA, agora conhecida como DMPA (400 mg / mL MPA), também foi introduzida, sob a marca comercial Depo-Provera, em 1960 nos Estados Unidos para o tratamento de câncer endometrial e renal . O MPA em combinação com etinilestradiol foi introduzido em 1964 pela Upjohn nos EUA sob a marca Provest (comprimidos de 10 mg de MPA e 50 μg de etinilestradiol) como contraceptivo oral , mas esta formulação foi descontinuada em 1970. Esta formulação foi comercializada pela Upjohn fora de os EUA sob as marcas Provestral e Provestrol, enquanto Cyclo-Farlutal (ou Ciclofarlutal) e Nogest-S eram formulações disponíveis fora dos EUA com uma dosagem diferente (5 mg MPA e comprimidos de 50 ou 75 μg de etinilestradiol).

Seguindo seu desenvolvimento no final dos anos 1950, o DMPA foi avaliado pela primeira vez em ensaios clínicos para uso como anticoncepcional injetável em 1963. Upjohn buscou a aprovação do FDA para o DMPA intramuscular como um anticoncepcional de ação prolongada sob a marca Depo-Provera (150 mg / mL MPA ) em 1967, mas o pedido foi rejeitado. No entanto, esta formulação foi introduzida com sucesso em países fora dos Estados Unidos pela primeira vez em 1969 e estava disponível em mais de 90 países em 1992. Upjohn tentou obter a aprovação do FDA para o DMPA como anticoncepcional novamente em 1978 e novamente em 1983, mas ambos os aplicativos falharam de forma semelhante ao aplicativo de 1967. No entanto, em 1992, o medicamento foi finalmente aprovado pelo FDA, sob a marca Depo-Provera, para uso em contracepção. Uma formulação subcutânea de DMPA foi introduzida nos Estados Unidos como um contraceptivo sob a marca Depo-SubQ Provera 104 (104 mg / 0,65 mL MPA) em dezembro de 2004 e, subsequentemente, também foi aprovada para o tratamento de dor pélvica relacionada à endometriose .

MPA também foi amplamente comercializado em todo o mundo sob várias outras marcas, como Farlutal, Perlutex e Gestapuran, entre outras.

Sociedade e cultura

Nomes genéricos

Acetato de medroxiprogesterona é o nome genérico da droga e seus INN , USAN , BAN e JAN , enquanto medrossiprogesterona é o DCIT e a médroxiprogesterona o DCF de sua forma de álcool livre. É também conhecido como 6α-metil-17α-acetoxiprogesterona ( MAP ) ou acetato de 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona .

Nomes de marcas

MPA é comercializado sob um grande número de marcas em todo o mundo. Suas marcas mais importantes são Provera como comprimidos orais e Depo-Provera como uma suspensão aquosa para injeção intramuscular. Uma formulação de MPA como suspensão aquosa para injeção subcutânea também está disponível nos Estados Unidos sob a marca Depo-SubQ Provera 104. Outras marcas de MPA formuladas isoladamente incluem Farlutal e Sayana para uso clínico e Depo-Promone, Perlutex, Promone -E e Veramix para uso veterinário. Além das formulações de um único fármaco, o MPA é comercializado em combinação com os estrogênios CEEs, estradiol e valerato de estradiol. As marcas de MPA em combinação com CEEs como comprimidos orais em diferentes países incluem Prempro, Premphase, Premique, Premia e Premelle. As marcas de MPA em combinação com estradiol como comprimidos orais incluem Indivina e Tridestra.

Disponibilidade

MPA e DMPA orais estão amplamente disponíveis em todo o mundo. O MPA oral está disponível isoladamente ou em combinação com os estrogênios CEEs, estradiol e valerato de estradiol. O DMPA é registrado para uso como forma de controle de natalidade em mais de 100 países em todo o mundo. A combinação de MPA injetado e cipionato de estradiol foi aprovada para uso como forma de controle de natalidade em 18 países.

Estados Unidos

A partir de novembro de 2016, o MPA está disponível nos Estados Unidos nas seguintes formulações:

• Comprimidos orais: Amém, Curretab, Cycrin, Provera - 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
• Suspensão aquosa para injeção intramuscular: Depo-Provera - 150 mg / mL (para contracepção), 400 mg / mL (para câncer)
• Suspensão aquosa para injeção subcutânea: Depo-SubQ Provera 104 - 104 mg / 0,65 mL (para contracepção)

Também está disponível em combinação com um estrogênio nas seguintes formulações:

• Comprimidos orais: CEEs e MPA (Prempro, Prempro (Premarin, Cycrin), Premphase (Premarin, Cycrin 14/14), Premphase 14/14, Prempro / Premphase) - 0,3 mg / 1,5 mg; 0,45 mg / 1,5 mg; 0,625 mg / 2,5 mg; 0,625 mg / 5 mg

Embora as seguintes formulações tenham sido descontinuadas:

• Comprimidos orais: etinilestradiol e MPA (Provest) - 50 μg / 10 mg
• Suspensão aquosa para injeção intramuscular: cipionato de estradiol e MPA (Lunelle) - 5 mg / 25 mg (para contracepção)

O estado da Louisiana permite que criminosos sexuais recebam MPA.

Geração

Os progestágenos nas pílulas anticoncepcionais às vezes são agrupados por geração. Enquanto as progestinas da 19-nortestosterona são agrupadas consistentemente em gerações, as progestinas da gravidez que são ou foram usadas em pílulas anticoncepcionais são normalmente omitidas de tais classificações ou são agrupadas simplesmente como "diversas" ou "pregnanes". Em qualquer caso, com base na data de introdução em tais formulações de 1964, o MPA poderia ser considerado uma progestina de "primeira geração".

Controvérsia

Fora dos Estados Unidos

• Em 1994, quando o DMPA foi aprovado na Índia, o semanário econômico e político da Índia relatou que "O FDA finalmente licenciou o medicamento em 1990 em resposta às preocupações sobre a explosão populacional no terceiro mundo e a relutância dos governos do terceiro mundo em licenciar um medicamento que não licenciado em seu país de origem. " Alguns cientistas e grupos de mulheres na Índia continuam a se opor ao DMPA. Em 2016, a Índia introduziu a preparação IM de depo-medroxiprogesterona DMPA no sistema de saúde pública.
• A Canadian Coalition on Depo-Provera, uma coalizão de grupos de profissionais de saúde da mulher e de defesa, se opôs à aprovação do DMPA no Canadá. Desde a aprovação do DMPA no Canadá em 1997, uma ação coletiva de $ 700 milhões foi movida contra a Pfizer por usuários de DMPA que desenvolveram osteoporose . Em resposta, a Pfizer argumentou que havia cumprido sua obrigação de divulgar e discutir os riscos do DMPA com a comunidade médica canadense.
• Os ensaios clínicos para este medicamento em mulheres no Zimbábue foram controversos no que diz respeito aos abusos dos direitos humanos e Experimentação Médica na África .
• Uma polêmica surgiu em Israel quando o governo foi acusado de dar DMPA a imigrantes etíopes sem seu consentimento. Algumas mulheres afirmaram que foram informadas de que era uma vacinação. O governo israelense negou as acusações, mas instruiu as quatro organizações de manutenção da saúde a pararem de administrar injeções de DMPA às mulheres "se houver a menor dúvida de que elas não compreenderam as implicações do tratamento".

Estados Unidos

Houve uma história longa e controversa em relação à aprovação do DMPA pela Food and Drug Administration dos EUA . O fabricante original, Upjohn , solicitou repetidamente a aprovação. Os comitês consultivos da FDA recomendaram unanimemente a aprovação em 1973, 1975 e 1992, assim como a equipe médica profissional da FDA, mas a FDA negou repetidamente a aprovação. Por fim, em 29 de outubro de 1992, o FDA aprovou o DMPA para controle de natalidade, que até então era usado por mais de 30 milhões de mulheres desde 1969 e foi aprovado e está sendo usado por quase 9 milhões de mulheres em mais de 90 países, incluindo o Reino Unido , França , Alemanha , Suécia , Tailândia , Nova Zelândia e Indonésia . Os pontos da controvérsia incluíram:

• Teste em animais para carcinogenicidade - DMPA causou tumores de câncer de mama em cães. Os críticos do estudo alegaram que os cães são mais sensíveis à progesterona artificial e que as doses eram muito altas para extrapolar para humanos. O FDA apontou que todas as substâncias cancerígenas para humanos são cancerígenas também para animais e que, se uma substância não for cancerígena, não será registrada como cancerígena em altas doses. Os níveis de DMPA que causaram tumores mamários malignos em cães foram equivalentes a 25 vezes a quantidade do nível normal de progesterona na fase lútea para cães. Isso é mais baixo do que o nível de progesterona da gravidez para cães e é específico da espécie.
  O DMPA causou câncer endometrial em macacos - 2 dos 12 macacos testados, os primeiros casos registrados de câncer endometrial em macacos rhesus . No entanto, estudos subsequentes mostraram que, em humanos, o DMPA reduz o risco de câncer endometrial em aproximadamente 80%.
  Falando em termos comparativos em relação aos estudos em animais de carcinogenicidade de medicamentos, um membro do Bureau of Drugs do FDA testemunhou em uma audiência da agência DMPA, "... Os dados de animais para este medicamento são mais preocupantes do que qualquer outro medicamento que conhecemos. dado a pessoas saudáveis. "
• Câncer cervical em estudos Upjohn / NCI. O câncer cervical aumentou até 9 vezes nos primeiros estudos em humanos registrados pelo fabricante e pelo National Cancer Institute . No entanto, vários estudos subsequentes maiores mostraram que o uso de AMPD não aumenta o risco de câncer cervical.
• Coerção e falta de consentimento informado. O teste ou uso de DMPA foi focado quase exclusivamente em mulheres em países em desenvolvimento e mulheres pobres nos Estados Unidos, levantando sérias questões sobre coerção e falta de consentimento informado, especialmente para analfabetos e para deficientes mentais, que em alguns casos relatados foram dados DMPA de longa duração por razões de "higiene menstrual", embora não fossem sexualmente ativas.
• Atlanta / Grady Study - Upjohn estudou o efeito do DMPA por 11 anos em Atlanta, principalmente em mulheres negras que recebiam assistência pública, mas não apresentou nenhum dos relatórios de acompanhamento exigidos ao FDA. Os investigadores que eventualmente visitaram o local notaram que os estudos eram desorganizados. "Eles descobriram que a coleta de dados era questionável, formulários de consentimento e protocolo estavam ausentes; que aquelas mulheres cujo consentimento havia sido obtido não foram informadas dos possíveis efeitos colaterais. Mulheres cujas condições médicas conhecidas indicavam que o uso de DMPA colocaria em risco sua saúde foram dadas o tiro. Várias mulheres no estudo morreram; algumas de câncer, mas algumas por outros motivos, como suicídio devido à depressão. Mais da metade das 13.000 mulheres no estudo foram perdidas no acompanhamento devido a registros inadequados. " Consequentemente, nenhum dado deste estudo foi utilizável.
• Revisão da OMS - Em 1992, a OMS apresentou ao FDA uma revisão do DMPA em quatro países em desenvolvimento. A Rede Nacional de Saúde da Mulher e outras organizações femininas testemunharam na audiência que a OMS não era objetiva, pois a OMS já havia distribuído o DMPA nos países em desenvolvimento. O DMPA foi aprovado para uso nos Estados Unidos com base na revisão da OMS de evidências apresentadas anteriormente por países como a Tailândia, evidências que o FDA considerou insuficientes e muito mal elaboradas para avaliação do risco de câncer em uma audiência anterior.
• O Instituto Alan Guttmacher especulou que a aprovação do DMPA pelos Estados Unidos pode aumentar sua disponibilidade e aceitabilidade nos países em desenvolvimento.
• Em 1995, vários grupos de saúde da mulher pediram ao FDA para colocar uma moratória sobre o DMPA e instituir formulários de consentimento informado padronizados.

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O DMPA foi estudado por Upjohn para uso como um anticoncepcional injetável somente de progestágeno em mulheres na dose de 50 mg uma vez por mês, mas produziu controle de ciclo deficiente e não foi comercializado para esse uso nesta dosagem. Uma combinação de DMPA e fosfato de poliestradiol , um estrogênio e pró - fármaco de longa duração do estradiol , foi estudada em mulheres como um anticoncepcional injetável combinado para uso por injeção intramuscular uma vez a cada três meses.

A monoterapia com altas doses de AMF por via oral e intramuscular foi estudada no tratamento do câncer de próstata, mas foi considerada inferior à monoterapia com acetato de ciproterona ou dietilestilbestrol . O MPA oral em altas doses foi estudado em combinação com dietilestilbestrol e CEEs como uma adição à terapia de estrogênio em altas doses para o tratamento de câncer de próstata em homens, mas não foi encontrado para fornecer melhor eficácia do que dietilestilbestrol sozinho.

O DMPA foi estudado para uso como um potencial contraceptivo hormonal masculino em combinação com os andrógenos / esteróides anabolizantes testosterona e nandrolona (19-nortestosterona) em homens. Porém, nunca foi aprovado para essa indicação.

O MPA foi investigado pela InKine Pharmaceutical, Salix Pharmaceuticals e pela Universidade da Pensilvânia como um medicamento antiinflamatório potencial para o tratamento de anemia hemolítica autoimune , doença de Crohn , púrpura trombocitopênica idiopática e colite ulcerativa , mas não completou o desenvolvimento clínico e nunca foi aprovado para essas indicações. Foi formulado como um medicamento oral em dosagens muito altas e foi pensado para inibir a sinalização de citocinas pró-inflamatórias , como a interleucina 6 e o fator de necrose tumoral alfa , com um mecanismo de ação que foi dito ser semelhante ao dos corticosteroides . A formulação do MPA teve as marcas provisórias Colirest e Hematrol para essas indicações.

O MPA demonstrou ser eficaz no tratamento de sintomas maníacos em mulheres com transtorno bipolar .

Uso veterinário

MPA tem sido usado para reduzir a agressividade e a pulverização em gatos machos. Pode ser particularmente útil para controlar tais comportamentos em gatos machos castrados . O medicamento pode ser administrado em gatos como uma injeção uma vez por mês.

Veja também

• Estrogênios conjugados / acetato de medroxiprogesterona
• Estradiol / acetato de medroxiprogesterona
• Cipionato de estradiol / acetato de medroxiprogesterona
• Fosfato de poliestradiol / acetato de medroxiprogesterona

Notas

Referências

links externos

• "Acetato de medroxiprogesterona" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.