Modulador alostérico - Allosteric modulator
Em farmacologia e bioquímica , os moduladores alostéricos são um grupo de substâncias que se ligam a um receptor para alterar a resposta desse receptor ao estímulo. Alguns deles, como os benzodiazepínicos , são drogas. O local ao qual um modulador alostérico se liga (isto é, um local alostérico ) não é o mesmo ao qual um agonista endógeno do receptor se ligaria (isto é, um local ortostérico ). Moduladores e agonistas podem ser chamados de ligantes receptores .
Os moduladores alostéricos podem ser 1 de 3 tipos: positivo, negativo ou neutro. Os tipos positivos aumentam a resposta do receptor, aumentando a probabilidade de um agonista se ligar a um receptor (ou seja, afinidade ), aumentando sua capacidade de ativar o receptor (ou seja, eficácia ), ou ambos. Os tipos negativos diminuem a afinidade e / ou eficácia do agonista. Os tipos neutros não afetam a atividade agonista, mas podem impedir que outros moduladores se liguem a um sítio alostérico. Alguns moduladores também funcionam como agonistas alostéricos.
O termo "alostérico" deriva da língua grega. Allos significa "outro" e estéreo , "sólido" ou "forma". Isso pode ser traduzido como "outra forma", que indica as mudanças conformacionais dentro dos receptores causadas pelos moduladores através dos quais os moduladores afetam a função do receptor.
Introdução
Os moduladores alostéricos podem alterar a afinidade e a eficácia de outras substâncias que atuam em um receptor. Um modulador também pode aumentar a afinidade e diminuir a eficácia ou vice-versa. Afinidade é a capacidade de uma substância se ligar a um receptor . A eficácia é a capacidade de uma substância de ativar um receptor, dada como uma porcentagem da capacidade da substância de ativar o receptor em comparação com o agonista endógeno do receptor . Se a eficácia for zero, a substância é considerada um antagonista .
O local ao qual os agonistas endógenos se ligam é denominado local ortostérico . Os moduladores não se ligam a este site. Eles se ligam a quaisquer outros locais adequados, que são chamados de locais alostéricos . Após a ligação, os moduladores geralmente alteram a estrutura tridimensional (ou seja, a conformação ) do receptor. Isso geralmente faz com que o local ortostérico também mude, o que pode alterar o efeito da ligação do agonista. Os moduladores alostéricos também podem estabilizar uma das configurações normais de um receptor.
Na prática, a modulação pode ser complicada. Um modulador pode funcionar como um agonista parcial , o que significa que não precisa do agonista que modula para produzir efeitos agonísticos. Além disso, a modulação pode não afetar as afinidades ou eficácias de diferentes agonistas da mesma forma. Se um grupo de diferentes agonistas que deveriam ter a mesma ação se ligar ao mesmo receptor, os agonistas podem não ser modulados da mesma forma por alguns moduladores.
Aulas
Um modulador pode ter 3 efeitos dentro de um receptor. Uma é sua capacidade ou incapacidade de ativar um receptor (2 possibilidades). Os outros dois são afinidade agonista e eficácia. Eles podem ser aumentados, reduzidos ou não afetados (3 e 3 possibilidades). Isso resulta em 17 combinações de moduladores possíveis. Existem 18 (= 2 * 3 * 3) se o tipo de modulador neutro também estiver incluído.
Para todas as considerações práticas, essas combinações podem ser generalizadas apenas para 5 classes e 1 neutra:
-
moduladores alostéricos positivos ( PAM ) aumentam a afinidade e / ou eficácia do agonista. Exemplos clínicos são benzodiazepínicos como diazepam , alprazolam e clordiazepóxido , que modulam os receptores GABA A , e cinacalcet , que modula os receptores sensíveis ao cálcio .
- Os agonistas de PAM funcionam como os PAMs, mas também como agonistas com e sem os agonistas que eles modulam.
- Os antagonistas de PAM funcionam como os PAMs, mas também funcionam como antagonistas e diminuem a eficácia dos agonistas que eles modulam.
-
moduladores alostéricos negativos ( NAM ) diminuem a afinidade e / ou eficácia do agonista. Maraviroc é um medicamento que modula o CCR5 . Fenobam , raseglurant e dipraglurant são moduladores GRM5 experimentais .
- Os agonistas NAM funcionam como NAMs, mas também como agonistas com e sem os agonistas que eles modulam.
- moduladores alostéricos neutros não afetam a atividade agonista, mas se ligam a um receptor e evitam que PAMs e outros moduladores se liguem ao mesmo receptor, inibindo assim sua modulação. Os moduladores neutros também são chamados de moduladores alostéricos silenciosos ( SAM ) ou ligantes alostéricos neutros ( NAL ). Um exemplo é 5-metil-6- (feniletinil) -piridina ( 5MPEP ), um produto químico de pesquisa , que se liga ao GRM5.
Mecanismos
Devido à variedade de localizações nos receptores que podem servir como sítios de modulação alostérica, bem como à falta de sítios regulatórios ao seu redor, os moduladores alostéricos podem atuar em uma ampla variedade de mecanismos.
Modulando ligação
Alguns moduladores alostéricos induzem uma mudança conformacional em seu receptor alvo que aumenta a afinidade de ligação e / ou eficácia do agonista do receptor. Exemplos desses moduladores incluem benzodiazepinas e barbituratos , que são GABA A receptor positivo moduladores alostéricos . Os benzodiazepínicos como o diazepam ligam-se às subunidades α e γ dos canais iônicos do receptor GABA A e aumentam a frequência de abertura do canal, mas não a duração de cada abertura. Os barbitúricos, como o fenobarbital, ligam-se aos domínios β e aumentam a duração de cada abertura, mas não a frequência.
Modulando desvinculação
Alguns moduladores atuam para estabilizar as mudanças conformacionais associadas ao estado ligado ao agonista. Isso aumenta a probabilidade de o receptor estar na conformação ativa, mas não impede que o receptor volte ao estado inativo. Com uma probabilidade maior de permanecer no estado ativo, o receptor se ligará ao agonista por mais tempo. Os receptores AMPA modulados por aniracetam e CX614 serão desativados mais lentamente e facilitarão o transporte geral de cátions. Isso é provavelmente conseguido pela ligação do aniracetam ou CX614 à parte de trás da "concha" que contém o local de ligação do glutamato , estabilizando a conformação fechada associada à ativação do receptor AMPA.
Prevenindo a dessensibilização
O sinal geral pode ser aumentado evitando a dessensibilização de um receptor. A dessensibilização impede a ativação de um receptor, apesar da presença do agonista. Isso geralmente é causado por exposições repetidas ou intensas ao agonista. Eliminar ou reduzir esse fenômeno aumentando a ativação geral do receptor. Os receptores AMPA são suscetíveis à dessensibilização por meio de uma interrupção de uma interface de dímero do domínio de ligação do ligante. A ciclotiazida demonstrou estabilizar essa interface e retardar a dessensibilização, sendo, portanto, considerada um modulador alostérico positivo.
Estabilizando conformação ativa / inativa
Os moduladores podem regular diretamente os receptores, em vez de afetar a ligação do agonista. Semelhante a estabilizar a conformação ligada do receptor, um modulador que atua neste mecanismo estabiliza uma conformação associada ao estado ativo ou inativo. Isso aumenta a probabilidade de o receptor se conformar ao estado estabilizado e modular a atividade do receptor de acordo. Os receptores sensíveis ao cálcio podem ser modulados desta forma, ajustando o pH . O pH mais baixo aumenta a estabilidade do estado inativo e, portanto, diminui a sensibilidade do receptor. Especula-se que as mudanças nas cargas associadas aos ajustes do pH causem uma mudança conformacional no receptor favorecendo a inativação.
Interação com agonistas
Os moduladores que aumentam apenas a afinidade de agonistas parciais e totais permitem que seu máximo de eficácia seja alcançado mais cedo em concentrações de agonistas mais baixas - isto é, a inclinação e o platô de uma curva de dose-resposta mudam para concentrações mais baixas.
Os moduladores de aumento da eficácia aumentam a eficácia máxima dos agonistas parciais. Os agonistas completos já ativam os receptores totalmente, de modo que os moduladores não afetam sua eficácia máxima, mas mudam um pouco suas curvas de resposta para concentrações mais baixas de agonistas.
Os PAMs mudam a curva de resposta do agonista inicial (curva sólida) para diminuir as concentrações do agonista, aumentando a afinidade e / ou aumentando a resposta máxima, aumentando a eficácia. As curvas tracejadas são 2 exemplos de muitas curvas possíveis após a adição do PAM. As setas mostram a direção aproximada das mudanças nas curvas.
Importância médica
Benefícios
Receptores relacionados têm locais ortostéricos que são muito semelhantes em estrutura, pois mutações nesse local podem diminuir especialmente a função do receptor. Isso pode ser prejudicial aos organismos, então a evolução nem sempre favorece essas mudanças. Os locais alostéricos são menos importantes para a função do receptor, razão pela qual freqüentemente apresentam grande variação entre os receptores relacionados. É por isso que, em comparação com as drogas ortostéricas, as drogas alostéricas podem ser muito específicas , ou seja, direcionar seus efeitos apenas a um conjunto muito limitado de tipos de receptores. No entanto, essa variabilidade do local alostérico ocorre também entre as espécies, de modo que os efeitos das drogas alostéricas variam muito entre as espécies.
Os moduladores não podem ligar ou desligar totalmente os receptores, pois a ação do modulador depende de ligantes endógenos como os neurotransmissores , que têm produção limitada e controlada dentro do corpo. Isso pode diminuir o risco de overdose em relação a drogas ortostéricas de ação semelhante. Também pode permitir uma estratégia onde doses grandes o suficiente para saturar os receptores podem ser tomadas com segurança para prolongar os efeitos da droga. Isso também permite que os receptores sejam ativados em momentos prescritos (ou seja, em resposta a um estímulo), em vez de serem ativados constantemente por um agonista, independentemente do momento ou da finalidade.
Os moduladores afetam as respostas existentes nos tecidos e podem permitir o direcionamento de drogas específicas para tecidos. Isso é diferente das drogas ortostéricas, que tendem a produzir um efeito menos direcionado dentro do corpo em todos os receptores aos quais podem se ligar.
Alguns moduladores também demonstraram não ter o efeito dessensibilizante de alguns agonistas. Os receptores nicotínicos de acetilcolina , por exemplo, rapidamente dessensibilizam na presença de drogas agonistas, mas mantêm a função normal na presença de PAMs.
Formulários
A modulação alostérica demonstrou ser benéfica para muitas condições que antes eram difíceis de controlar com outros fármacos. Esses incluem:
- reduzir os sintomas negativos (déficits) associados à esquizofrenia usando moduladores positivos mGluR5 experimentais como 4-nitro- N- (1,3-difenil-1 H -pirazol-5-il) benzamida ( VU-29 ).
- reduzindo a ansiedade por meio da modulação positiva dos receptores GABA.
- reduzindo a intensidade dos distúrbios do sono regulando positivamente os receptores GABA.
- redução dos sintomas depressivos do transtorno depressivo maior e esquizofrenia pela modulação positiva dos receptores de dopamina. Os exemplos incluem DETQ , DPTQ e LY3154207 , que são moduladores positivos do receptor D 1 experimentais .
Veja também
- Regulação alostérica
- Modulador alostérico positivo para receptor AMPA
- Modulador alostérico positivo para receptor GABAA
- Modulador alostérico negativo do receptor GABAA