Benzodiazepina - Benzodiazepine

Benzodiazepínicos
Aula de drogas
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Lorazepam , um dos benzodiazepínicos mais comumente prescritos.
Identificadores de classe
Usar Ansiedade , convulsões , espasmos musculares
Código ATC N05BA
Modo de ação Receptor GABA A
No Wikidata

Os benzodiazepínicos ( BZD , BDZ , BZs ), às vezes chamados de " benzos ", são uma classe de drogas psicoativas cuja estrutura química central é a fusão de um anel de benzeno e um anel de diazepina . Como depressores - drogas que reduzem a atividade cerebral - são prescritos para tratar condições como ansiedade , insônia e convulsões . O primeiro benzodiazepínico, clordiazepóxido (Librium), foi descoberto acidentalmente por Leo Sternbach em 1955 e foi disponibilizado em 1960 por Hoffmann – La Roche , que logo foi seguido pelo diazepam (Valium) em 1963. Em 1977, os benzodiazepínicos eram os medicamentos mais prescritos globalmente ; a introdução de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), entre outros fatores, diminuiu as taxas de prescrição, mas continuam sendo usados ​​com frequência em todo o mundo.

Os benzodiazepínicos são depressores que aumentam o efeito do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA) no receptor GABA A , resultando em propriedades sedativas , hipnóticas ( indutoras do sono ), ansiolíticas (anti-ansiedade), anticonvulsivantes e relaxantes musculares . Doses altas de muitos benzodiazepínicos de ação mais curta também podem causar amnésia anterógrada e dissociação . Essas propriedades tornam os benzodiazepínicos úteis no tratamento da ansiedade , transtorno do pânico , insônia , agitação , convulsões , espasmos musculares , abstinência do álcool e como pré - medicação para procedimentos médicos ou odontológicos. Os benzodiazepínicos são classificados como de ação curta, intermediária ou longa. Os benzodiazepínicos de ação curta e intermediária são preferidos para o tratamento da insônia; Os benzodiazepínicos de ação prolongada são recomendados para o tratamento da ansiedade.

Os benzodiazepínicos são geralmente considerados seguros e eficazes para uso de curto prazo - cerca de duas a quatro semanas - embora possam ocorrer comprometimento cognitivo e efeitos paradoxais , como agressão ou desinibição comportamental . Uma minoria de pessoas tem reações como agravamento da agitação ou pânico quando param de tomar benzodiazepínicos. Os benzodiazepínicos estão associados a um risco aumentado de suicídio devido à agressão, impulsividade e efeitos negativos de abstinência. O uso a longo prazo é controverso devido a preocupações sobre a redução da eficácia , dependência física , síndrome de abstinência de benzodiazepínicos e um risco aumentado de demência e câncer . A longo prazo, a interrupção dos benzodiazepínicos geralmente leva à melhora da saúde física e mental. Os idosos correm um risco aumentado de efeitos adversos de curto e longo prazo e, como resultado, todos os benzodiazepínicos estão listados na Lista de cervejas de medicamentos inadequados para idosos. Há controvérsias quanto à segurança dos benzodiazepínicos na gravidez. Embora não sejam teratógenos importantes , permanece a incerteza se eles causam fenda palatina em um pequeno número de bebês e se os efeitos neurocomportamentais ocorrem como resultado da exposição pré-natal; eles são conhecidos por causar sintomas de abstinência no recém-nascido .

Tomados em overdose, os benzodiazepínicos podem causar inconsciência profunda perigosa , mas são menos tóxicos que seus predecessores, os barbitúricos , e raramente ocorre a morte quando um benzodiazepínico é a única droga tomada. Combinado com outro sistema nervoso central (SNC) depressores , tais como álcool e opióides , o potencial para toxicidade e aumenta significativamente overdose fatais. Os benzodiazepínicos são comumente usados ​​incorretamente e tomados em combinação com outras substâncias que causam dependência.

Usos médicos

Dois frascos de 10 mL rotulados como Midazolam.  O frasco à esquerda tem um rótulo em vermelho e diz 1 mg / mL;  o da direita está em verde e indica 5 mg / mL.  Ambos os frascos têm muitas letras pequenas.
Injeções de midazolam 1 e 5 mg / mL (Canadá)

Os benzodiazepínicos possuem ações psicolépticas , sedativas , hipnóticas , ansiolíticas , anticonvulsivantes, relaxantes musculares e amnésicas , que são úteis em uma variedade de indicações, como dependência de álcool , convulsões , transtornos de ansiedade , pânico , agitação e insônia. A maioria é administrada por via oral; no entanto, eles também podem ser administrados por via intravenosa , intramuscular ou retal . Em geral, os benzodiazepínicos são bem tolerados e são medicamentos seguros e eficazes em curto prazo para uma ampla gama de condições. Pode desenvolver-se tolerância aos seus efeitos e também existe o risco de dependência e, após a descontinuação, pode ocorrer uma síndrome de abstinência. Esses fatores, combinados com outros possíveis efeitos secundários após o uso prolongado, como deficiências psicomotoras, cognitivas ou de memória, limitam sua aplicabilidade a longo prazo. Os efeitos do uso ou uso indevido de longo prazo incluem a tendência de causar ou agravar déficits cognitivos , depressão e ansiedade. O Colégio de Médicos e Cirurgiões da Colúmbia Britânica recomenda descontinuar o uso de benzodiazepínicos em pessoas que tomam opioides e naqueles que os usam há muito tempo. Os benzodiazepínicos podem ter resultados adversos graves para a saúde, e esses achados apóiam os esforços clínicos e regulatórios para reduzir o uso, especialmente em combinação com agonistas de receptores não benzodiazepínicos.

Síndrome do pânico

Devido à sua eficácia, tolerabilidade e rápido início de ação ansiolítica , os benzodiazepínicos são freqüentemente usados ​​para o tratamento da ansiedade associada ao transtorno do pânico. No entanto, há divergências entre órgãos de especialistas em relação ao uso prolongado de benzodiazepínicos para o transtorno do pânico. Os pontos de vista variam desde aqueles que possuem benzodiazepínicos não são eficazes a longo prazo e devem ser reservados para casos resistentes ao tratamento até aqueles que os detêm são tão eficazes a longo prazo quanto inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs).

As diretrizes da American Psychiatric Association (APA) observam que, em geral, os benzodiazepínicos são bem tolerados e seu uso para o tratamento inicial do transtorno do pânico é fortemente apoiado por vários estudos controlados. A APA afirma que não há evidências suficientes para recomendar qualquer um dos tratamentos estabelecidos para o transtorno do pânico em detrimento de outro. A escolha do tratamento entre benzodiazepínicos, ISRSs, inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (IRSNs), antidepressivos tricíclicos e psicoterapia deve ser baseada na história, preferência e outras características individuais do paciente. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina são provavelmente a melhor escolha de farmacoterapia para muitos pacientes com transtorno do pânico, mas os benzodiazepínicos também são usados ​​com frequência, e alguns estudos sugerem que esses medicamentos ainda são usados ​​com maior frequência do que os ISRSs. Uma vantagem dos benzodiazepínicos é que eles aliviam os sintomas de ansiedade muito mais rápido do que os antidepressivos e, portanto, podem ser preferidos em pacientes para os quais o controle rápido dos sintomas é crítico. No entanto, essa vantagem é compensada pela possibilidade de desenvolver dependência de benzodiazepínicos . A APA não recomenda benzodiazepínicos para pessoas com sintomas depressivos ou uma história recente de transtorno por uso de substâncias . As diretrizes da APA afirmam que, em geral, a farmacoterapia do transtorno do pânico deve ser continuada por pelo menos um ano e que a experiência clínica apóia a continuação do tratamento com benzodiazepínicos para prevenir a recorrência. Embora grandes preocupações sobre a tolerância e abstinência dos benzodiazepínicos tenham sido levantadas, não há evidências de aumento significativo da dose em pacientes em uso de benzodiazepínicos em longo prazo. Para muitos desses pacientes, as doses estáveis ​​de benzodiazepínicos mantêm sua eficácia por vários anos.

As diretrizes emitidas pelo Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica (NICE), com sede no Reino Unido , realizaram uma revisão sistemática usando metodologia diferente e chegaram a uma conclusão diferente. Eles questionaram a precisão dos estudos que não foram controlados por placebo. E, com base nas descobertas de estudos controlados com placebo , eles não recomendam o uso de benzodiazepínicos além de duas a quatro semanas, pois a tolerância e a dependência física se desenvolvem rapidamente, com sintomas de abstinência, incluindo ansiedade de rebote, ocorrendo após seis semanas ou mais de uso. No entanto, os benzodiazepínicos ainda são prescritos para o tratamento de longo prazo de transtornos de ansiedade , embora antidepressivos específicos e terapias psicológicas sejam recomendadas como as opções de tratamento de primeira linha com o medicamento anticonvulsivante pregabalina indicado como um tratamento de segunda ou terceira linha e adequado para uso do termo. O NICE declarou que o uso de benzodiazepínicos para transtorno de pânico com ou sem agorafobia é uma indicação não licenciada, não tem eficácia em longo prazo e, portanto, não é recomendado pelas diretrizes clínicas. As terapias psicológicas, como a terapia cognitivo-comportamental, são recomendadas como terapia de primeira linha para o transtorno do pânico; O uso de benzodiazepínicos interfere nos ganhos terapêuticos dessas terapias.

Os benzodiazepínicos são geralmente administrados por via oral; no entanto, muito ocasionalmente, lorazepam ou diazepam podem ser administrados por via intravenosa para o tratamento de ataques de pânico .

Distúrbio de ansiedade generalizada

Os benzodiazepínicos têm eficácia robusta no tratamento de curto prazo do transtorno de ansiedade generalizada (TAG), mas não se mostraram eficazes na produção de melhora geral em longo prazo. De acordo com o Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica (NICE), os benzodiazepínicos podem ser usados ​​no tratamento imediato do TAG, se necessário. No entanto, geralmente não devem ser administrados por mais de 2–4 semanas. Os únicos medicamentos que o NICE recomenda para o manejo a longo prazo do GAD são os antidepressivos.

Da mesma forma, a Canadian Psychiatric Association (CPA) recomenda os benzodiazepínicos alprazolam , bromazepam , lorazepam e diazepam apenas como uma escolha de segunda linha, se o tratamento com dois antidepressivos diferentes não teve sucesso. Embora sejam agentes de segunda linha, os benzodiazepínicos podem ser usados ​​por um período limitado para aliviar a ansiedade e a agitação graves. As diretrizes da CPA observam que após 4–6 semanas o efeito dos benzodiazepínicos pode diminuir para o nível de placebo e que os benzodiazepínicos são menos eficazes do que os antidepressivos no alívio da preocupação dos ruminantes , o sintoma central do TAG. No entanto, em alguns casos, um tratamento prolongado com benzodiazepínicos como adição a um antidepressivo pode ser justificado.

Uma revisão de 2015 encontrou um efeito maior com medicamentos do que a psicoterapia. Os medicamentos com benefícios incluem inibidores da recaptação da serotonina-noradrenalina , benzodiazepínicos e inibidores seletivos da recaptação da serotonina .

Insônia

Comprimidos de 10 mg de temazepam (Normison)

Os benzodiazepínicos podem ser úteis no tratamento de insônia em curto prazo. Seu uso além de 2 a 4 semanas não é recomendado devido ao risco de dependência. O relatório do Comitê de Segurança de Medicamentos recomendou que, quando o uso prolongado de benzodiazepínicos para a insônia for indicado, o tratamento deve ser intermitente sempre que possível. É preferível que os benzodiazepínicos sejam tomados intermitentemente e na menor dose eficaz. Eles melhoram os problemas relacionados ao sono, reduzindo o tempo gasto na cama antes de adormecer, prolongando o tempo de sono e, em geral, reduzindo a vigília. No entanto, eles pioram a qualidade do sono, aumentando o sono leve e diminuindo o sono profundo. Outras desvantagens dos hipnóticos, incluindo os benzodiazepínicos, são a possível tolerância aos seus efeitos, insônia de rebote e redução do sono de ondas lentas e um período de abstinência tipificado por insônia de rebote e um período prolongado de ansiedade e agitação.

A lista de benzodiazepínicos aprovados para o tratamento da insônia é bastante semelhante na maioria dos países, mas os benzodiazepínicos oficialmente designados como hipnóticos de primeira linha prescritos para o tratamento da insônia variam entre os países. Os benzodiazepínicos de ação mais longa, como nitrazepam e diazepam, têm efeitos residuais que podem persistir até o dia seguinte e, em geral, não são recomendados.

Desde o lançamento de não benzodiazepínicos em 1992 em resposta a questões de segurança, indivíduos com insônia e outros distúrbios do sono têm recebido cada vez mais prescrições de não benzodiazepínicos (2,3% em 1993 para 13,7% dos americanos em 2010), benzodiazepínicos menos frequentemente prescritos (23,5% em 1993 a 10,8% em 2010). Não está claro se os novos hipnóticos não benzodiazepínicos (drogas Z) são melhores do que os benzodiazepínicos de curta ação. A eficácia desses dois grupos de medicamentos é semelhante. De acordo com a Agência dos Estados Unidos para Pesquisa e Qualidade em Saúde , a comparação indireta indica que os efeitos colaterais dos benzodiazepínicos podem ser cerca de duas vezes mais freqüentes do que os não-benzodiazepínicos. Alguns especialistas sugerem o uso de não-benzodiazepínicos preferencialmente como tratamento de primeira linha em longo prazo para a insônia. No entanto, o Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica do Reino Unido não encontrou nenhuma evidência convincente a favor dos medicamentos Z. A revisão do NICE apontou que as drogas Z de ação curta foram comparadas de forma inadequada em ensaios clínicos com benzodiazepínicos de ação prolongada. Não houve estudos comparando os medicamentos Z de curta ação com doses apropriadas de benzodiazepínicos de curta ação. Com base nisso, o NICE recomendou escolher o hipnótico com base no custo e na preferência do paciente.

Os adultos mais velhos não devem usar benzodiazepínicos para tratar a insônia, a menos que outros tratamentos tenham falhado. Quando os benzodiazepínicos são usados, os pacientes, seus cuidadores e seu médico devem discutir o aumento do risco de danos, incluindo evidências que mostram o dobro da incidência de colisões de trânsito entre pacientes que dirigem e quedas e fratura de quadril em pacientes mais velhos.

Convulsões

As crises epilépticas convulsivas prolongadas são uma emergência médica que geralmente pode ser tratada com eficácia com a administração de benzodiazepínicos de ação rápida, que são anticonvulsivantes potentes . Em um ambiente hospitalar, clonazepam , lorazepam e diazepam por via intravenosa são as escolhas de primeira linha. Na comunidade, a administração intravenosa não é prática e, portanto, o diazepam retal ou o midazolam bucal são usados, com preferência pelo midazolam por ser mais fácil e socialmente aceitável sua administração.

Quando os benzodiazepínicos foram introduzidos pela primeira vez, eles foram entusiasticamente adotados para tratar todas as formas de epilepsia . No entanto, a sonolência e a tolerância tornam-se problemas com o uso contínuo e nenhum deles é agora considerado uma escolha de primeira linha para a terapia de longo prazo para a epilepsia. O clobazam é amplamente utilizado por clínicas especializadas em epilepsia em todo o mundo e o clonazepam é popular na Holanda, Bélgica e França. O clobazam foi aprovado para uso nos Estados Unidos em 2011. No Reino Unido, tanto o clobazam quanto o clonazepam são opções de segunda linha para o tratamento de muitas formas de epilepsia. Clobazam também tem um papel útil na profilaxia de convulsões de muito curto prazo e na epilepsia catamenial . A descontinuação após o uso de longo prazo na epilepsia requer cautela adicional devido aos riscos de crises de rebote. Portanto, a dose é reduzida lentamente ao longo de um período de até seis meses ou mais.

Abstinência alcoólica

O clordiazepóxido é o benzodiazepínico mais comumente usado para a desintoxicação do álcool , mas o diazepam pode ser usado como alternativa. Ambos são usados ​​na desintoxicação de indivíduos motivados a parar de beber e são prescritos por um curto período de tempo para reduzir os riscos de desenvolver tolerância e dependência ao próprio medicamento benzodiazepínico. Os benzodiazepínicos com meia-vida mais longa tornam a desintoxicação mais tolerável e os efeitos perigosos (e potencialmente letais) da abstinência do álcool são menos prováveis ​​de ocorrer. Por outro lado, os benzodiazepínicos de curta ação podem levar a crises convulsivas e, portanto, não são recomendados para desintoxicação em ambiente ambulatorial. O oxazepam e o lorazepam são frequentemente utilizados em pacientes com risco de acúmulo de fármacos, em particular, idosos e cirróticos , pois são metabolizados de forma diferente de outros benzodiazepínicos, por meio da conjugação .

Os benzodiazepínicos são a escolha preferida no tratamento da síndrome de abstinência do álcool , em particular, para a prevenção e tratamento da perigosa complicação das convulsões e para subjugar delirium grave . Lorazepam é o único benzodiazepínico com absorção intramuscular previsível e é o mais eficaz na prevenção e controle de convulsões agudas.

Ansiedade

Os benzodiazepínicos são algumas vezes usados ​​no tratamento da ansiedade aguda, pois proporcionam alívio rápido e acentuado dos sintomas na maioria dos indivíduos; no entanto, eles não são recomendados para além de 2–4 semanas de uso devido aos riscos de tolerância e dependência e à falta de eficácia a longo prazo. Quanto à insônia, eles também podem ser usados ​​de forma irregular / "conforme a necessidade", como nos casos em que a ansiedade é pior. Em comparação com outros tratamentos farmacológicos, os benzodiazepínicos têm duas vezes mais chances de levar a uma recidiva da condição subjacente após a descontinuação. As terapias psicológicas e outras terapias farmacológicas são recomendadas para o tratamento de longo prazo do transtorno de ansiedade generalizada. Os antidepressivos apresentam taxas de remissão mais elevadas e são, em geral, seguros e eficazes a curto e longo prazo.

Outras indicações

Os benzodiazepínicos são frequentemente prescritos para uma ampla gama de condições:

  • Eles podem sedar pacientes que recebem ventilação mecânica ou aqueles em extrema angústia. Deve-se ter cuidado nessa situação devido ao risco de depressão respiratória , e recomenda-se que instalações de tratamento de sobredosagem com benzodiazepínicos estejam disponíveis. Eles também aumentam a probabilidade de PTSD mais tarde, depois que as pessoas são removidas dos ventiladores.
  • Os benzodiazepínicos são indicados no tratamento da falta de ar (falta de ar) em doenças avançadas, em particular quando outros tratamentos não controlaram adequadamente os sintomas.
  • Os benzodiazepínicos são eficazes como medicamentos administrados algumas horas antes da cirurgia para aliviar a ansiedade. Eles também produzem amnésia , o que pode ser útil, pois os pacientes podem não se lembrar das coisas desagradáveis ​​do procedimento. Eles também são usados ​​em pacientes com fobia dentária , bem como em alguns procedimentos oftálmicos, como cirurgia refrativa; embora tal uso seja controverso e recomendado apenas para aqueles que estão muito ansiosos. O midazolam é o mais prescrito para esse uso devido à sua forte ação sedativa e rápido tempo de recuperação, além de sua hidrossolubilidade, que reduz a dor à injeção. Diazepam e lorazepam são algumas vezes usados. Lorazepam tem propriedades amnésicas particularmente marcantes que podem torná-lo mais eficaz quando a amnésia é o efeito desejado.
  • Os benzodiazepínicos são bem conhecidos por suas fortes propriedades relaxantes musculares e podem ser úteis no tratamento de espasmos musculares, embora a tolerância freqüentemente se desenvolva para seus efeitos relaxantes musculares. Baclofen ou tizanidina são algumas vezes usados ​​como uma alternativa aos benzodiazepínicos. Foi descoberto que a tizanidina tem tolerabilidade superior em comparação com o diazepam e o baclofeno.
  • Os benzodiazepínicos também são usados ​​para tratar o pânico agudo causado pela intoxicação por alucinógeno . Os benzodiazepínicos também são usados ​​para acalmar o indivíduo agudamente agitado e podem, se necessário, ser administrados por meio de injeção intramuscular. Às vezes, eles podem ser eficazes no tratamento de curto prazo de emergências psiquiátricas, como psicose aguda, como na esquizofrenia ou mania , ocasionando rápida tranqüilização e sedação até que os efeitos do lítio ou dos neurolépticos (antipsicóticos) surtam efeito. Lorazepam é o mais comumente usado, mas às vezes o clonazepam é prescrito para psicose aguda ou mania; seu uso a longo prazo não é recomendado devido aos riscos de dependência. Mais pesquisas investigando o uso de benzodiazepínicos isoladamente e em combinação com medicamentos antipsicóticos para o tratamento da psicose aguda são necessárias.
  • Clonazepam , um benzodiazepínico, é usado para tratar muitas formas de parassonia . O distúrbio comportamental do movimento rápido dos olhos responde bem a baixas doses de clonazepam. A síndrome das pernas inquietas pode ser tratada com clonazepam como uma opção de tratamento de terceira linha, pois o uso de clonazepam ainda está sob investigação.
  • Os benzodiazepínicos às vezes são usados ​​para o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), embora geralmente sejam considerados ineficazes para essa indicação. A eficácia foi, no entanto, encontrada em um pequeno estudo. Os benzodiazepínicos podem ser considerados como uma opção de tratamento em casos resistentes ao tratamento.
  • Os antipsicóticos são geralmente um tratamento de primeira linha para o delírio; entretanto, quando o delírio é causado por abstinência de álcool ou sedativos hipnóticos , os benzodiazepínicos são o tratamento de primeira linha.
  • Há algumas evidências de que baixas doses de benzodiazepínicos reduzem os efeitos adversos da eletroconvulsoterapia .

Contra-indicações

Por causa de sua ação relaxante muscular, os benzodiazepínicos podem causar depressão respiratória em indivíduos suscetíveis. Por esse motivo, são contra-indicados em pessoas com miastenia gravis , apneia do sono , bronquite e DPOC . É necessário cuidado quando os benzodiazepínicos são usados ​​em pessoas com transtornos de personalidade ou deficiência intelectual devido a reações paradoxais frequentes . Na depressão maior , eles podem precipitar tendências suicidas e às vezes são usados ​​para overdoses suicidas. Indivíduos com histórico de uso excessivo de álcool ou uso não medicinal de opioides ou barbitúricos devem evitar benzodiazepínicos, pois há risco de interações com risco de vida com esses medicamentos.

Gravidez

Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration classificou os benzodiazepínicos na categoria D ou X, o que significa que foi demonstrado o potencial de causar danos ao feto.

A exposição a benzodiazepínicos durante a gravidez foi associada a um risco ligeiramente aumentado (de 0,06 para 0,07%) de fenda palatina em recém-nascidos, uma conclusão controversa, pois alguns estudos não encontraram associação entre benzodiazepínicos e fenda palatina. Seu uso por mulheres grávidas pouco antes do parto pode resultar em uma síndrome do bebê mole , com os recém-nascidos sofrendo de hipotonia , hipotermia , letargia e dificuldades respiratórias e alimentares. Foram descritos casos de síndrome de abstinência neonatal em bebês cronicamente expostos a benzodiazepínicos no útero . Essa síndrome pode ser difícil de reconhecer, pois começa vários dias após o parto, por exemplo, até 21 dias para o clordiazepóxido. Os sintomas incluem tremores , hipertonia , hiperreflexia , hiperatividade e vômitos e podem durar de três a seis meses. Diminuir a dose durante a gravidez pode diminuir sua gravidade. Se usados ​​na gravidez, os benzodiazepínicos com um registro de segurança melhor e mais longo, como o diazepam ou o clordiazepóxido , são recomendados em relação aos benzodiazepínicos potencialmente mais prejudiciais, como o temazepam ou o triazolam . Usar a menor dose eficaz pelo menor período de tempo minimiza os riscos para o feto.

Idoso

Os benefícios dos benzodiazepínicos são mínimos e os riscos maiores nos idosos. Eles são listados como um medicamento potencialmente impróprio para adultos mais velhos pela American Geriatrics Society. Os idosos correm um risco aumentado de dependência e são mais sensíveis aos efeitos adversos, como problemas de memória, sedação diurna, coordenação motora prejudicada e risco aumentado de acidentes com veículos motorizados e quedas, e um risco aumentado de fraturas de quadril . Os efeitos de longo prazo dos benzodiazepínicos e da dependência de benzodiazepínicos em idosos podem se assemelhar a demência , depressão ou síndromes de ansiedade e pioram progressivamente com o tempo. Os efeitos adversos na cognição podem ser confundidos com os efeitos da velhice. Os benefícios da retirada incluem melhora da cognição, agilidade, mobilidade, redução do risco de incontinência e redução do risco de quedas e fraturas. O sucesso dos benzodiazepínicos de redução gradual é tão grande em idosos quanto em pessoas mais jovens. Os benzodiazepínicos devem ser prescritos aos idosos apenas com cautela e apenas por um curto período em doses baixas. Os benzodiazepínicos de ação curta a intermediária são preferidos em idosos, como oxazepam e temazepam . Os benzodiazepínicos de alta potência alprazolam e triazolam e os benzodiazepínicos de ação prolongada não são recomendados em idosos devido ao aumento dos efeitos adversos. Não-benzodiazepínicos , como zaleplon e zolpidem, e baixas doses de antidepressivos sedativos às vezes são usados ​​como alternativas aos benzodiazepínicos.

O uso prolongado de benzodiazepínicos está associado a um risco aumentado de comprometimento cognitivo e demência, e a redução nos níveis de prescrição provavelmente reduz o risco de demência. A associação de uma história de uso de benzodiazepínicos e declínio cognitivo não é clara, com alguns estudos relatando um risco menor de declínio cognitivo em ex-usuários, alguns não encontrando associação e alguns indicando um risco aumentado de declínio cognitivo.

Às vezes, os benzodiazepínicos são prescritos para tratar os sintomas comportamentais da demência. No entanto, como os antidepressivos , eles têm poucas evidências de eficácia, embora os antipsicóticos tenham mostrado algum benefício. Os efeitos cognitivos dos benzodiazepínicos que ocorrem com frequência em idosos também podem piorar a demência.

Efeitos adversos

Especialistas em vícios em psiquiatria, química, farmacologia, ciência forense, epidemiologia e serviços policiais e jurídicos envolvidos na análise délfica de 20 drogas recreativas populares. Os benzodiazepínicos foram classificados neste gráfico em 7º em dependência, dano físico e dano social.

Os efeitos colaterais mais comuns dos benzodiazepínicos estão relacionados à sua ação sedativa e relaxante muscular. Eles incluem sonolência , tontura e diminuição do estado de alerta e concentração. A falta de coordenação pode resultar em quedas e lesões, principalmente em idosos. Outro resultado é o comprometimento das habilidades de direção e o aumento da probabilidade de acidentes de trânsito. A diminuição da libido e os problemas de ereção são efeitos colaterais comuns. Podem surgir depressão e desinibição . Hipotensão e respiração suprimida ( hipoventilação ) podem ser encontradas com o uso intravenoso. Os efeitos colaterais menos comuns incluem náuseas e alterações no apetite, visão turva, confusão, euforia , despersonalização e pesadelos. Foram descritos casos de toxicidade hepática, mas são muito raros.

Os efeitos de longo prazo do uso de benzodiazepínicos podem incluir prejuízo cognitivo , bem como problemas afetivos e comportamentais. Sentimentos de turbulência, dificuldade em pensar construtivamente, perda do desejo sexual, agorafobia e fobia social, aumento da ansiedade e depressão, perda de interesse em atividades e interesses de lazer e uma incapacidade de experimentar ou expressar sentimentos também podem ocorrer. Nem todo mundo, entretanto, tem problemas com o uso de longo prazo. Além disso, pode ocorrer uma percepção alterada de si mesmo, do ambiente e dos relacionamentos.

Em comparação com outros sedativos-hipnóticos, as visitas ao hospital envolvendo benzodiazepínicos tiveram uma probabilidade 66% maior de um resultado adverso sério à saúde. Isso incluiu hospitalização, transferência de paciente ou morte e visitas envolvendo uma combinação de benzodiazepínicos e agonistas dos receptores não benzodiapínicos tiveram chances quase quatro vezes maiores de um resultado sério de saúde.

Em setembro de 2020, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA exigiu que o aviso em caixa fosse atualizado para todos os medicamentos benzodiazepínicos para descrever os riscos de abuso, uso indevido, vício, dependência física e reações de abstinência de forma consistente em todos os medicamentos da classe.

Efeitos cognitivos

O uso de benzodiazepínicos em curto prazo afeta adversamente múltiplas áreas da cognição, sendo a mais notável que interfere na formação e consolidação de memórias de novos materiais e pode induzir amnésia anterógrada completa . No entanto, os pesquisadores têm opiniões contrárias sobre os efeitos da administração de longo prazo. Uma visão é que muitos dos efeitos de curto prazo continuam em longo prazo e podem até piorar, e não são resolvidos após a interrupção do uso de benzodiazepínicos. Outra visão sustenta que os déficits cognitivos em usuários crônicos de benzodiazepínicos ocorrem apenas por um curto período após a dose, ou que o transtorno de ansiedade é a causa desses déficits.

Embora os estudos definitivos estejam faltando, a primeira visão recebeu apoio de uma meta-análise de 2004 de 13 pequenos estudos. Esta meta-análise descobriu que o uso de longo prazo de benzodiazepínicos foi associado a efeitos adversos moderados a grandes em todas as áreas da cognição, com a memória visuoespacial sendo o prejuízo mais comumente detectado. Algumas das outras deficiências relatadas foram diminuição do QI, coordenação visiomotora, processamento de informações, aprendizagem verbal e concentração. Os autores da meta-análise e um revisor posterior notaram que a aplicabilidade desta meta-análise é limitada porque os assuntos foram retirados principalmente de clínicas de abstinência; a coexistência de drogas, uso de álcool e transtornos psiquiátricos não foram definidos; e vários dos estudos incluídos conduziram as medições cognitivas durante o período de abstinência.

Efeitos paradoxais

Reações paradoxais , como aumento de convulsões em epilépticos, agressão , violência, impulsividade , irritabilidade e comportamento suicida às vezes ocorrem. Essas reações foram explicadas como consequências da desinibição e da subseqüente perda de controle sobre o comportamento socialmente inaceitável. As reações paradoxais são raras na população em geral, com uma taxa de incidência inferior a 1% e semelhante ao placebo. No entanto, eles ocorrem com maior frequência em abusadores recreativos, indivíduos com transtorno de personalidade limítrofe , crianças e pacientes em regimes de alta dosagem. Nesses grupos, os problemas de controle de impulso são talvez o fator de risco mais importante para a desinibição; dificuldades de aprendizagem e distúrbios neurológicos também são riscos significativos. A maioria dos relatos de desinibição envolve altas doses de benzodiazepínicos de alta potência. Efeitos paradoxais também podem aparecer após o uso crônico de benzodiazepínicos.

Piora a longo prazo dos sintomas psiquiátricos

Embora os benzodiazepínicos possam ter benefícios de curto prazo para ansiedade, sono e agitação em alguns pacientes, o uso de longo prazo (ou seja, mais de 2–4 semanas) pode resultar na piora dos próprios sintomas que os medicamentos devem tratar. As possíveis explicações incluem o agravamento de problemas cognitivos que já são comuns em transtornos de ansiedade, causando ou agravando a depressão e o suicídio, interrompendo a arquitetura do sono ao inibir o sono profundo, sintomas de abstinência ou sintomas de rebote entre as doses, simulando ou exacerbando ansiedade subjacente ou transtornos do sono, inibindo os benefícios de psicoterapia, inibindo a consolidação da memória e reduzindo a extinção do medo, e reduzindo o enfrentamento do trauma / estresse e aumentando a vulnerabilidade ao estresse futuro. A ansiedade, a insônia e a irritabilidade podem ser exacerbadas temporariamente durante a abstinência, mas os sintomas psiquiátricos após a descontinuação são geralmente menores do que durante o uso de benzodiazepínicos. O funcionamento melhora significativamente dentro de 1 ano após a interrupção.

Dependência física, abstinência e síndromes pós-abstinência

Frasco branco com rótulos vermelhos e pretos em um bloco azul em cima de uma mesa.  Também no bloco estão sete pequenos comprimidos.
Diazepam 2 mg e 5 mg de diazepam comprimidos, que são comumente usados ​​no tratamento da abstinência de benzodiazepínicos .

Tolerância

O principal problema do uso crônico de benzodiazepínicos é o desenvolvimento de tolerância e dependência . A tolerância se manifesta como efeito farmacológico diminuído e se desenvolve de forma relativamente rápida para as ações sedativas, hipnóticas, anticonvulsivantes e relaxantes musculares dos benzodiazepínicos. A tolerância aos efeitos ansiolíticos se desenvolve mais lentamente, com poucas evidências de eficácia continuada além de quatro a seis meses de uso contínuo. Em geral, não ocorre tolerância aos efeitos amnésicos. No entanto, existe controvérsia quanto à tolerância aos efeitos ansiolíticos com algumas evidências de que os benzodiazepínicos retêm eficácia e evidências opostas de uma revisão sistemática da literatura de que a tolerância ocorre com frequência e algumas evidências de que a ansiedade pode piorar com o uso a longo prazo. A questão da tolerância aos efeitos amnésicos dos benzodiazepínicos também não é clara. Algumas evidências sugerem que a tolerância parcial se desenvolve e que "o comprometimento da memória é limitado a uma janela estreita dentro de 90 minutos após cada dose".

Uma das principais desvantagens dos benzodiazepínicos é que a tolerância aos efeitos terapêuticos se desenvolve com relativa rapidez, enquanto muitos efeitos adversos persistem. A tolerância se desenvolve aos efeitos hipnóticos e miorelexantes em dias a semanas e aos efeitos anticonvulsivantes e ansiolíticos em semanas a meses. Portanto, é improvável que os benzodiazepínicos sejam tratamentos eficazes de longo prazo para o sono e a ansiedade. Embora os efeitos terapêuticos do BZD desapareçam com a tolerância, a depressão e a impulsividade com alto risco de suicídio comumente persistem. Vários estudos confirmaram que os benzodiazepínicos de longo prazo não são significativamente diferentes do placebo para sono ou ansiedade. Isso pode explicar por que os pacientes geralmente aumentam as doses ao longo do tempo e muitos eventualmente tomam mais de um tipo de benzodiazepínico depois que o primeiro perde a eficácia. Além disso, como a tolerância aos efeitos sedativos dos benzodiazepínicos se desenvolve mais rapidamente do que a tolerância aos efeitos depressores do tronco cerebral, aqueles que tomam mais benzodiazepínicos para atingir os efeitos desejados podem sofrer depressão respiratória súbita, hipotensão ou morte. A maioria dos pacientes com transtornos de ansiedade e PTSD tem sintomas que persistem por pelo menos vários meses, tornando a tolerância aos efeitos terapêuticos um problema distinto para eles e necessitando de um tratamento de longo prazo mais eficaz (por exemplo, psicoterapia, antidepressivos serotoninérgicos).

Sintomas de abstinência e manejo

Garrafa branca no bloco azul em cima de uma mesa.  A tampa da garrafa está aberta e de cabeça para baixo na almofada na frente da garrafa.  Na tampa, há uma dúzia de cápsulas pretas e amarelas.
Cápsulas de clordiazepóxido de 5 mg, às vezes usadas como alternativa ao diazepam para a retirada dos benzodiazepínicos . Como o diazepam, tem meia-vida de eliminação longa e metabólitos ativos de ação prolongada .

A descontinuação dos benzodiazepínicos ou redução abrupta da dose, mesmo após um curso relativamente curto de tratamento (duas a quatro semanas), pode resultar em dois grupos de sintomas - rebote e abstinência . Os sintomas de rebote são o retorno dos sintomas para os quais o paciente foi tratado, mas piores do que antes. Os sintomas de abstinência são os novos sintomas que ocorrem quando o benzodiazepínico é interrompido. Eles são o principal sinal de dependência física .

Os sintomas mais frequentes de abstinência dos benzodiazepínicos são insônia, problemas gástricos, tremores , agitação, medo e espasmos musculares . Os efeitos menos frequentes são irritabilidade, sudorese, despersonalização , desrealização , hipersensibilidade a estímulos, depressão, comportamento suicida , psicose , convulsões e delirium tremens . Os sintomas graves geralmente ocorrem como resultado de uma abstinência abrupta ou muito rápida. A retirada abrupta pode ser perigosa, portanto, um regime de redução gradual é recomendado.

Os sintomas também podem ocorrer durante uma redução gradual da dosagem, mas geralmente são menos graves e podem persistir como parte de uma síndrome de abstinência prolongada por meses após a interrupção dos benzodiazepínicos. Aproximadamente 10% dos pacientes apresentam uma síndrome de abstinência prolongada notável, que pode persistir por muitos meses ou, em alguns casos, um ano ou mais. Os sintomas prolongados tendem a se assemelhar aos observados durante os primeiros meses de abstinência, mas geralmente são de um nível de gravidade subagudo. Esses sintomas diminuem gradualmente com o tempo, eventualmente desaparecendo por completo.

Os benzodiazepínicos têm uma reputação entre os pacientes e médicos por causar uma abstinência grave e traumática; no entanto, isso se deve em grande parte ao processo de retirada mal gerenciado. A retirada super-rápida dos benzodiazepínicos aumenta a gravidade da síndrome de abstinência e aumenta a taxa de falha. Uma retirada lenta e gradual personalizada para o indivíduo e, se indicado, suporte psicológico é a forma mais eficaz de controlar a retirada. A opinião sobre o tempo necessário para completar a retirada varia de quatro semanas a vários anos. Uma meta de menos de seis meses foi sugerida, mas devido a fatores como dosagem e tipo de benzodiazepínico, motivos da prescrição, estilo de vida, personalidade, estresse ambiental e quantidade de suporte disponível, um ano ou mais pode ser necessário para interromper.

A abstinência é melhor controlada pela transferência do paciente fisicamente dependente para uma dose equivalente de diazepam porque tem a meia-vida mais longa de todos os benzodiazepínicos, é metabolizado em metabólitos ativos de ação prolongada e está disponível em comprimidos de baixa potência, que podem ser esquartejado para doses menores. Outro benefício é que ele está disponível na forma líquida, o que permite reduções ainda menores. O clordiazepóxido , que também tem meia-vida longa e metabólitos ativos de longa ação , pode ser usado como alternativa.

Os não-benzodiazepínicos são contra-indicados durante a suspensão dos benzodiazepínicos, pois são tolerantes cruzadas com os benzodiazepínicos e podem induzir dependência. O álcool também é tolerante cruzado com os benzodiazepínicos e mais tóxico e, portanto, é necessário cuidado para evitar a substituição de uma dependência por outra. Durante a retirada, os antibióticos à base de fluoroquinolona devem ser evitados, se possível; eles deslocam os benzodiazepínicos de seu local de ligação e reduzem a função do GABA e, portanto, podem agravar os sintomas de abstinência. Os antipsicóticos não são recomendados para a abstinência de benzodiazepínicos (ou outros estados de abstinência depressores do SNC), especialmente clozapina , olanzapina ou fenotiazinas de baixa potência, por exemplo, clorpromazina , pois reduzem o limiar convulsivo e podem piorar os efeitos da abstinência; se usado, é necessário extremo cuidado.

A suspensão dos benzodiazepínicos de longo prazo é benéfica para a maioria dos indivíduos. A retirada de benzodiazepínicos de usuários de longo prazo, em geral, leva à melhoria da saúde física e mental, especialmente nos idosos; embora alguns usuários de longo prazo relatem benefícios contínuos com o uso de benzodiazepínicos, isso pode ser resultado da supressão dos efeitos de abstinência.

Associações controversas

Além da ligação bem estabelecida entre os benzodiazepínicos e a deficiência psicomotora, resultando em acidentes com veículos motorizados e quedas que levam a fraturas; pesquisas nas décadas de 2000 e 2010 levantaram a associação entre benzodiazepínicos (e Z-drogas ) e outros efeitos adversos ainda não comprovados, incluindo demência, câncer, infecções, pancreatite e exacerbações de doenças respiratórias.

Demência

Vários estudos estabeleceram uma associação entre o uso de benzodiazepínicos em longo prazo e doenças neurodegenerativas, particularmente a doença de Alzheimer. Foi determinado que o uso prolongado de benzodiazepínicos está associado a um risco aumentado de demência, mesmo após o controle do viés protopático .

Infecções

Alguns estudos observacionais detectaram associações significativas entre benzodiazepínicos e infecções respiratórias, como pneumonia, onde outros não. Uma grande meta-análise de ensaios clínicos randomizados pré-comercialização sobre os medicamentos Z farmacologicamente relacionados sugere também um pequeno aumento no risco de infecção. Um efeito de imunodeficiência da ação dos benzodiazepínicos nos receptores GABA-A foi postulado a partir de estudos em animais.

Câncer

Uma meta-análise de estudos observacionais determinou uma associação entre o uso de benzodiazepínicos e câncer, embora o risco entre diferentes agentes e diferentes tipos de câncer variasse significativamente. Em termos de evidências científicas experimentais básicas, uma análise de dados carcinogenéticos e de genotoxicidade para vários benzodiazepínicos sugeriu uma pequena possibilidade de carcinogênese para um pequeno número de benzodiazepínicos.

Pancreatite

A evidência que sugere uma ligação entre os benzodiazepínicos (e os Z-Drugs) e a inflamação pancreática é muito esparsa e limitada a alguns estudos observacionais de Taiwan. Uma crítica de confusão pode ser aplicada a esses achados, assim como a outras associações controversas acima. Mais pesquisas bem planejadas de outras populações, bem como um mecanismo biologicamente plausível, são necessárias para confirmar esta associação.

Overdose

Embora os benzodiazepínicos sejam muito mais seguros em overdose do que seus predecessores, os barbitúricos , eles ainda podem causar problemas em overdose. Tomados isoladamente, raramente causam complicações graves na sobredosagem ; estatísticas na Inglaterra mostraram que os benzodiazepínicos foram responsáveis ​​por 3,8% de todas as mortes por envenenamento por uma única droga. No entanto, a combinação dessas drogas com álcool , opiáceos ou antidepressivos tricíclicos aumenta significativamente a toxicidade. Os idosos são mais sensíveis aos efeitos colaterais dos benzodiazepínicos e podem ocorrer intoxicações devido ao uso prolongado. Os vários benzodiazepínicos diferem em sua toxicidade; temazepam parece mais tóxico em sobredosagem e quando usado com outros medicamentos. Os sintomas de uma overdose de benzodiazepínicos podem incluir; sonolência , fala arrastada , nistagmo , hipotensão , ataxia , coma, depressão respiratória e parada cardiorrespiratória .

Existe um agente de reversão para os benzodiazepínicos, o flumazenil (Anexate). Seu uso como antídoto não é recomendado rotineiramente devido ao alto risco de ressedação e convulsões. Em um estudo duplo-cego controlado por placebo com 326 pessoas, 4 pessoas tiveram eventos adversos graves e 61% foram sedados novamente após o uso de flumazenil. Existem numerosas contra-indicações ao seu uso. É contra-indicado em pessoas com histórico de uso prolongado de benzodiazepínicos, que tenham ingerido uma substância que reduz o limiar convulsivo ou que pode causar arritmia e naqueles com sinais vitais anormais. Um estudo descobriu que apenas 10% das pessoas que apresentam uma overdose de benzodiazepínicos são candidatos adequados para o tratamento com flumazenil.

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Esquerda: Mortes por overdose anuais nos EUA envolvendo benzodiazepínicos. Centro: A linha superior representa o número de mortes por benzodiazepínicos que também envolveram opioides nos EUA. O resultado final representa mortes por benzodiazepínicos que não envolveram opioides. À direita: Estrutura química do benzodiazepínico flumazenil , cujo uso é controverso após overdose de benzodiazepínicos.

Interações

Os benzodiazepínicos individuais podem ter diferentes interações com certos medicamentos. Dependendo de sua via de metabolismo , os benzodiazepínicos podem ser divididos aproximadamente em dois grupos. O maior grupo consiste naqueles que são metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (CYP450) e possuem potencial significativo para interações com outros medicamentos. O outro grupo compreende aqueles que são metabolizados por glucuronidação , como lorazepam , oxazepam e temazepam e, em geral, apresentam poucas interações medicamentosas.

Muitos medicamentos, incluindo anticoncepcionais orais , alguns antibióticos , antidepressivos e agentes antifúngicos , inibem as enzimas do citocromo no fígado. Eles reduzem a taxa de eliminação dos benzodiazepínicos que são metabolizados pelo CYP450, levando ao possível acúmulo excessivo da droga e aumento dos efeitos colaterais. Em contraste, as drogas que induzem as enzimas do citocromo P450, como a erva de São João , o antibiótico rifampicina e os anticonvulsivantes carbamazepina e fenitoína , aceleram a eliminação de muitos benzodiazepínicos e diminuem sua ação. Tomar benzodiazepínicos com álcool, opióides e outros depressores do sistema nervoso central potencializa sua ação. Isso geralmente resulta em aumento da sedação, coordenação motora prejudicada, respiração suprimida e outros efeitos adversos que podem ser letais. Os antiácidos podem retardar a absorção de alguns benzodiazepínicos; no entanto, esse efeito é marginal e inconsistente.

Farmacologia

Farmacodinâmica

Figura do complexo do receptor GABAA em que as cinco subunidades (duas alfa, duas beta e uma gama) estão dispostas simetricamente em forma de pentágono em torno de um poro central de condução de íons.  A localização dos dois locais de ligação do GABA está localizada entre as subunidades alfa e beta, enquanto o único local de ligação da benzodiazepina está localizado entre as subunidades alfa e gama.
Diagrama esquemático do (α1) 2 (β2) 2 (γ2) GABA A receptor complexo que descreve as subunidades de cinco proteínas que formam o receptor, o cloreto (Cl - ) poro do canal de iões no centro, os sítios de ligação activos dois GABA nas interfaces α1 e β2 e no local de ligação alostérica da benzodiazepina (BZD) na interface α1 e γ2.

Os benzodiazepínicos atuam aumentando a eficácia da substância química endógena, GABA , para diminuir a excitabilidade dos neurônios . Isso reduz a comunicação entre os neurônios e, portanto, tem um efeito calmante em muitas das funções do cérebro.

GABA controla a excitabilidade de neurónios através da ligação ao GABA A receptor . O receptor GABA A é um complexo proteico localizado nas sinapses entre os neurônios. Todos os receptores GABA A contêm um canal iônico que conduz íons cloreto através das membranas celulares neuronais e dois locais de ligação para o neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA), enquanto um subconjunto de complexos do receptor GABA A também contém um único local de ligação para os benzodiazepínicos. A ligação das benzodiazepinas a este complexo receptor não altera a ligação do GABA. Ao contrário de outros moduladores alostéricos positivos que aumentam a ligação ao ligante, a ligação dos benzodiazepínicos atua como um modulador alostérico positivo, aumentando a condução total de íons cloreto através da membrana celular neuronal quando o GABA já está ligado ao seu receptor. Este aumento do influxo de íons cloreto hiperpolariza o potencial de membrana do neurônio . Como resultado, a diferença entre o potencial de repouso e o potencial limite é aumentada e o disparo é menos provável. Diferentes subtipos de receptor GABA A têm distribuições variadas em diferentes regiões do cérebro e, portanto, controlam circuitos neuronais distintos . Portanto, a ativação de diferentes subtipos de receptores GABA A pelos benzodiazepínicos pode resultar em ações farmacológicas distintas. Em termos do mecanismo de ação dos benzodiazepínicos, suas semelhanças são grandes demais para separá-los em categorias individuais, como ansiolítico ou hipnótico. Por exemplo, um hipnótico administrado em doses baixas produz efeitos de alívio da ansiedade, enquanto um benzodiazepínico comercializado como um medicamento ansiolítico em doses mais altas induz o sono.

O subconjunto de receptores GABA A que também se ligam aos benzodiazepínicos são chamados de receptores de benzodiazepínicos (BzR). O receptor GABA A é um heterômero composto por cinco subunidades, sendo as mais comuns duas α s, dois β s e uma γ2 β 2 γ1). Para cada subunidade, existem muitos subtipos (α 1–6 , β 1–3 e γ 1–3 ). Os receptores GABA A que são compostos de diferentes combinações de subtipos de subunidades têm diferentes propriedades, diferentes distribuições no cérebro e diferentes atividades relativas aos efeitos farmacológicos e clínicos. Os benzodiazepínicos ligam-se na interface das subunidades α e γ no receptor GABA A. A ligação também requer que as subunidades alfa contenham um resíduo de aminoácido histidina ( ou seja , α 1 , α 2 , α 3 e α 5 contendo receptores GABA A ). Por esta razão, os benzodiazepínicos não mostram afinidade para os receptores GABA A contendo as subunidades α 4 e α 6 com uma arginina em vez de um resíduo de histidina. Uma vez ligado ao receptor de benzodiazepina, o ligante de benzodiazepina bloqueia o receptor de benzodiazepina em uma conformação na qual ele tem uma afinidade maior para o neurotransmissor GABA . Isso aumenta a frequência de abertura do canal de íon cloreto associado e hiperpolariza a membrana do neurônio associado. O efeito inibitório do GABA disponível é potencializado, levando a efeitos sedativos e ansiolíticos. Por exemplo, aqueles ligantes com alta atividade em α 1 estão associados a efeitos hipnóticos mais fortes , enquanto aqueles com maior afinidade para receptores GABA A contendo subunidades α 2 e / ou α 3 têm boa atividade anti-ansiedade.

A classe dos benzodiazepínicos também interage com os receptores periféricos dos benzodiazepínicos . Os receptores periféricos das benzodiazepinas estão presentes nos tecidos do sistema nervoso periférico , nas células gliais e, em menor extensão, no sistema nervoso central. Esses receptores periféricos não estão estruturalmente relacionados ou acoplados a receptores GABA A. Eles modulam o sistema imunológico e estão envolvidos na resposta do corpo a lesões. Os benzodiazepínicos também funcionam como inibidores fracos da recaptação da adenosina . Foi sugerido que alguns de seus efeitos anticonvulsivantes, ansiolíticos e relaxantes musculares podem ser em parte mediados por essa ação. Os benzodiazepínicos possuem sítios de ligação na periferia, porém seus efeitos no tônus ​​muscular não são mediados por esses receptores periféricos. Os locais de ligação periférica para os benzodiazepínicos estão presentes nas células imunes e no trato gastrointestinal.

Farmacocinética

Benzodiazepina Meia-vida
( intervalo , horas)
Velocidade de início
Alprazolam 6-15 Intermediário
Flunitrazepam 18 -26 Rápido
Clordiazepóxido 10 -30 Intermediário
Clonazepam 19 a 60 Devagar
Diazepam 20 a 80 Rápido
Lorazepam 10 -20 Intermediário
Midazolam 1,5 -2,5 Rápido
Oxazepam 5 a 10 Devagar
Prazepam 50 –200 Devagar

Um benzodiazepínico pode ser colocado em um dos três grupos por sua meia-vida de eliminação , ou o tempo que o corpo leva para eliminar metade da dose. Alguns benzodiazepínicos têm metabólitos ativos de longa ação , como o diazepam e o clordiazepóxido, que são metabolizados em desmetildiazepam . O desmetildiazepam tem meia-vida de 36–200 horas e o flurazepam, com o principal metabólito ativo do desalquilflurazepam, com meia-vida de 40–250 horas. Esses metabólitos de ação prolongada são agonistas parciais .

  • Os compostos de ação curta têm meia-vida média de 1–12 horas. Eles têm poucos efeitos residuais se tomados antes de deitar, insônia de rebote pode ocorrer após a descontinuação e podem causar sintomas de abstinência diurna, como ansiedade de rebote no dia seguinte com o uso prolongado. Os exemplos são brotizolam , midazolam e triazolam .
  • Os compostos de ação intermediária têm meia-vida média de 12 a 40 horas. Eles podem ter alguns efeitos residuais na primeira metade do dia, se usados ​​como hipnóticos . A insônia de rebote, no entanto, é mais comum após a descontinuação dos benzodiazepínicos de ação intermediária do que os benzodiazepínicos de ação mais longa. Exemplos são alprazolam , estazolam , flunitrazepam , clonazepam , lormetazepam , lorazepam , nitrazepam e temazepam .
  • Os compostos de ação prolongada têm meia-vida de 40–250 horas. Eles têm um risco de acumulação em idosos e em indivíduos com função hepática gravemente comprometida, mas apresentam uma gravidade reduzida de efeitos de rebote e abstinência . Exemplos são diazepam , clorazepato , clordiazepóxido e flurazepam .

Química

À esquerda está a estrutura química do sistema de anel da benzodiazepina original, que consiste em um anel de sete membros contendo dois átomos de nitrogênio fundidos a um anel de seis membros.  Os dois átomos de nitrogênio são rotulados como um e quatro.  À direita está a estrutura química de uma benzodiazepina farmacologicamente ativa na qual os grupos alquil, fenil e halogênio se ligam às posições um, cinco e sete, respectivamente, e o átomo de carbono na posição dois está duplamente ligado a um átomo de oxigênio exocíclico .  As posições orto e para do substituinte fenil são rotuladas como dois-linha e 4-linha, respectivamente.
Esquerda : O sistema de anéis 1,4-benzodiazepina. À direita : 5-fenil-1 H -benzo [ e ] [1,4] diazepin-2 (3 H ) -ona forma o esqueleto de muitos dos produtos farmacêuticos de benzodiazepina mais comuns, como o diazepam (7-cloro-1-metil substituído).
Superposição das estruturas químicas de um ligante benzodiazepínico e não benzodiazepínico e suas interações com os locais de ligação dentro do receptor.
Um farmacóforo modelo do sítio de ligação de benzodiazepina sobre o GABA A receptor. Os bastões brancos representam os átomos de carbono do benzodiazepínico diazepam , enquanto o verde representa os átomos de carbono do não benzodiazepínico CGS-9896 . Os bastões vermelhos e azuis são átomos de oxigênio e nitrogênio presentes em ambas as estruturas. As esferas vermelhas marcadas como H1 e H2 / A3 são, respectivamente, sítios de doação e aceitação de ligações de hidrogênio no receptor, enquanto L1, L2 e L3 denotam sítios de ligação lipofílicos .

Os benzodiazepínicos compartilham uma estrutura química semelhante e seus efeitos em humanos são produzidos principalmente pela modificação alostérica de um tipo específico de receptor de neurotransmissor , o receptor GABA A , que aumenta a condutância geral desses canais inibitórios; isso resulta em vários efeitos terapêuticos, bem como efeitos adversos dos benzodiazepínicos. Outros modos de ação menos importantes também são conhecidos.

O termo benzodiazepina é o nome químico do sistema de anel heterocíclico (veja a figura à direita), que é uma fusão entre os sistemas de anel de benzeno e diazepina . Segundo a nomenclatura de Hantzsch-Widman , uma diazepina é um heterociclo com dois átomos de nitrogênio , cinco átomos de carbono e o número máximo possível de ligações duplas cumulativas . O prefixo "benzo" indica o anel de benzeno fundido no anel de diazepina.

Os medicamentos benzodiazepínicos são 1,4-benzodiazepínicos substituídos, embora o termo químico possa se referir a muitos outros compostos que não têm propriedades farmacológicas úteis. Diferentes drogas benzodiazepínicas têm diferentes grupos laterais ligados a essa estrutura central. Os diferentes grupos laterais afetam a ligação da molécula ao receptor GABA A e, assim, modulam as propriedades farmacológicas. Muitos dos fármacos benzodiazepínicos "clássicos" farmacologicamente ativos contêm a subestrutura 5-fenil- 1H- benzo [ e ] [1,4] diazepin-2 ( 3H ) -ona (veja a figura à direita). Descobriu-se que os benzodiazepínicos mimetizam as espiras reversas das proteínas estruturalmente, o que os habilita com sua atividade biológica em muitos casos.

Os não-benzodiazepínicos também se ligam ao local de ligação dos benzodiazepínicos no receptor GABA A e possuem propriedades farmacológicas semelhantes. Embora os não benzodiazepínicos sejam, por definição, estruturalmente não relacionados aos benzodiazepínicos, ambas as classes de medicamentos possuem um farmacóforo comum (ver figura no canto inferior direito), o que explica sua ligação a um local receptor comum.

Tipos

  • Compostos 2-ceto:
clorazepato , diazepam , flurazepam , halazepam , prazepam e outros
  • Compostos 3-hidroxi:
lorazepam , lormetazepam , oxazepam , temazepam
  • Compostos 7-nitro:
clonazepam , flunitrazepam , nimetazepam , nitrazepam
  • Compostos triazolo:
adinazolam , alprazolam , estazolam , triazolam
  • Compostos imidazo:
climazolam , loprazolam , midazolam
  • 1,5-benzodiazepínicos:
clobazam

História

Diagrama da estrutura química de um anel de benzeno fundido a um anel de diazepina.  Cl está ligado ao benzeno;  N, H, CH3 e O estão ligados à diazepina.
A estrutura molecular do clordiazepóxido , o primeiro benzodiazepínico. Foi comercializado pela Hoffmann – La Roche a partir de 1960 com a marca Librium .

O primeiro benzodiazepínico, clordiazepóxido ( Librium ), foi sintetizado em 1955 por Leo Sternbach enquanto trabalhava na Hoffmann-La Roche no desenvolvimento de tranqüilizantes. As propriedades farmacológicas dos compostos preparados inicialmente foram decepcionantes e Sternbach abandonou o projeto. Dois anos depois, em abril de 1957, o colega de trabalho Earl Reeder notou um composto "bem cristalino" que sobrou do projeto descontinuado durante a limpeza geral do laboratório. Este composto, mais tarde denominado clordiazepóxido, não havia sido testado em 1955 por causa do foco de Sternbach em outras questões. Esperando que os resultados farmacológicos fossem negativos, e esperando publicar as descobertas relacionadas à química, os pesquisadores os submeteram a uma bateria padrão de testes em animais. O composto mostrou efeitos sedativos , anticonvulsivantes e relaxantes musculares muito fortes . Essas impressionantes descobertas clínicas levaram à sua rápida introdução em todo o mundo em 1960 sob a marca Librium . Após o clordiazepóxido, o diazepam comercializado pela Hoffmann-La Roche sob a marca Valium em 1963, e por um tempo os dois foram os medicamentos de maior sucesso comercial. A introdução dos benzodiazepínicos levou a uma diminuição na prescrição de barbitúricos e, na década de 1970, eles substituíram em grande parte os medicamentos mais antigos para fins sedativos e hipnóticos .

O novo grupo de drogas foi inicialmente recebido com otimismo pela classe médica, mas gradualmente surgiram preocupações; em particular, o risco de dependência tornou-se evidente na década de 1980. Os benzodiazepínicos têm uma história única no sentido de que foram responsáveis ​​pela maior ação coletiva de todos os tempos contra fabricantes de medicamentos no Reino Unido, envolvendo 14.000 pacientes e 1.800 escritórios de advocacia que alegaram que os fabricantes sabiam do potencial de dependência, mas ocultaram intencionalmente essas informações dos médicos . Ao mesmo tempo, 117 médicos de clínica geral e 50 autoridades de saúde foram processados ​​por pacientes para recuperar os danos pelos efeitos nocivos da dependência e abstinência . Isso levou alguns médicos a exigirem um termo de consentimento assinado de seus pacientes e a recomendar que todos os pacientes fossem adequadamente alertados sobre os riscos de dependência e abstinência antes de iniciar o tratamento com benzodiazepínicos. O processo judicial contra os fabricantes de medicamentos nunca chegou a um veredicto; a assistência judiciária foi retirada e houve alegações de que os psiquiatras consultores, os peritos, tinham um conflito de interesses. O processo judicial falhou, a um custo de £ 30 milhões, e levou a um financiamento mais cauteloso por meio de assistência jurídica para casos futuros. Isso fez com que futuras ações judiciais coletivas tivessem menos probabilidade de sucesso, devido ao alto custo de financiamento de um número menor de casos e ao aumento dos encargos de perda do processo para cada pessoa envolvida.

Embora os antidepressivos com propriedades ansiolíticas tenham sido introduzidos e haja uma consciência cada vez maior dos efeitos adversos dos benzodiazepínicos, as prescrições para o alívio da ansiedade de curto prazo não caíram significativamente. Para o tratamento da insônia, os benzodiazepínicos agora são menos populares do que os não-benzodiazepínicos , que incluem zolpidem , zaleplon e eszopiclona . Os não-benzodiazepínicos são molecularmente distintos, mas, mesmo assim, atuam nos mesmos receptores de benzodiazepínicos e produzem efeitos sedativos semelhantes.

Os benzodiazepínicos foram detectados em espécimes de plantas e amostras de cérebro de animais não expostos a fontes sintéticas, incluindo um cérebro humano da década de 1940. No entanto, não está claro se esses compostos são biossintetizados por micróbios ou pelas próprias plantas e animais. Uma via biossintética microbiana foi proposta.

Sociedade e cultura

Status legal

Nos Estados Unidos, os benzodiazepínicos são medicamentos da Tabela IV sob a Lei Federal de Substâncias Controladas , mesmo quando não estão no mercado (por exemplo, nitrazepam e bromazepam ). O flunitrazepam está sujeito a regulamentações mais rigorosas em alguns estados e as prescrições de temazepam exigem absorventes especialmente codificados em alguns estados.

No Canadá, a posse de benzodiazepínicos é legal para uso pessoal. Todos os benzodiazepínicos são classificados como substâncias da Tabela IV de acordo com a Lei de Drogas e Substâncias Controladas . Desde 2000, os benzodiazepínicos foram classificados como substâncias direcionadas , o que significa que existem regulamentos adicionais que afetam especialmente os registros dos farmacêuticos. Desde aproximadamente 2014, a Health Canada , a Canadian Medical Association e as faculdades provinciais de médicos e cirurgiões têm emitido diretrizes progressivamente mais rigorosas para a prescrição de benzodiazepínicos, especialmente para os idosos (por exemplo, College of Physicians and Surgeons of British Columbia). Muitas dessas diretrizes não estão prontamente disponíveis ao público.

No Reino Unido, os benzodiazepínicos são drogas controladas da Classe C, acarretando pena máxima de 7 anos de reclusão, multa ilimitada ou ambas por posse e pena máxima de 14 anos de reclusão e multa ilimitada ou ambas pelo fornecimento de benzodiazepínicos a terceiros.

Na Holanda, desde outubro de 1993, os benzodiazepínicos, incluindo formulações contendo menos de 20 mg de temazepam, estão todos incluídos na Lista 2 da Lei do Ópio . É necessária uma receita para a posse de todos os benzodiazepínicos. As formulações de temazepam contendo 20 mg ou mais do medicamento são colocadas na Lista 1, exigindo, assim, que os médicos escrevam as prescrições no formato da Lista 1.

No Leste Asiático e no Sudeste Asiático, o temazepam e o nimetazepam costumam ser fortemente controlados e restritos. Em certos países, triazolam , flunitrazepam , flutoprazepam e midazolam também são restringidos ou controlados em certos graus. Em Hong Kong, todos os benzodiazepínicos são regulamentados pela Tabela 1 do Capítulo 134 do Regulamento sobre Drogas Perigosas de Hong Kong . Anteriormente, apenas o brotizolam , o flunitrazepam e o triazolam eram classificados como drogas perigosas.

Internacionalmente, os benzodiazepínicos são categorizados como drogas controladas da Tabela IV , exceto o flunitrazepam, que é uma droga da Tabela III sob a Convenção sobre Substâncias Psicotrópicas .

Uso recreativo

Comprimidos de classificação tripla de Xanax ( alprazolam ) 2 mg

Os benzodiazepínicos são considerados as principais substâncias viciantes. O uso não medicinal de benzodiazepínicos é limitado principalmente a indivíduos que fazem uso de outras substâncias, ou seja, pessoas que fazem uso de polissubstâncias. No cenário internacional, os benzodiazepínicos são classificados como drogas controladas de Classe IV pela INCB , além do flunitrazepam , que é uma droga de Classe III sob a Convenção sobre Substâncias Psicotrópicas . Algumas variações na programação de medicamentos existem em países individuais; por exemplo, no Reino Unido, midazolam e temazepam são drogas controladas da Tabela III .

A lei britânica exige que o temazepam (mas não o midazolam) seja armazenado sob custódia. Os requisitos de custódia segura garantem que os farmacêuticos e médicos com estoque de temazepam devem armazená-lo em cabines de segurança de aço com trava dupla fixadas de forma segura e manter um registro escrito, que deve ser encadernado e conter entradas separadas para o temazepam e deve ser escrito a tinta, sem uso de fluido de correção (embora um registro por escrito não seja necessário para o temazepam no Reino Unido). O descarte do estoque vencido deve ser testemunhado por um inspetor designado (um policial local de combate às drogas ou oficial da autoridade de saúde). O uso de benzodiazepínicos varia de farras ocasionais com grandes doses até o uso crônico e compulsivo de drogas em altas doses.

Os benzodiazepínicos são comumente usados ​​como recreação por usuários de polidrogas. A mortalidade é maior entre os usuários de polidrogas que também usam benzodiazepínicos. O uso pesado de álcool também aumenta a mortalidade entre os usuários de polidrogas. A dependência e a tolerância, frequentemente associadas ao aumento da dosagem, aos benzodiazepínicos podem se desenvolver rapidamente entre os usuários abusivos de drogas; a síndrome de abstinência pode aparecer após apenas três semanas de uso contínuo. O uso de longo prazo tem o potencial de causar dependência física e psicológica e graves sintomas de abstinência, como depressão, ansiedade (muitas vezes ao ponto de ataques de pânico ) e agorafobia . Os benzodiazepínicos e, em particular, o temazepam são algumas vezes usados ​​por via intravenosa, o que, se feito incorretamente ou de forma não estéril, pode levar a complicações médicas, incluindo abscessos , celulite , tromboflebite , punção arterial, trombose venosa profunda e gangrena . O compartilhamento de seringas e agulhas para esse fim também traz a possibilidade de transmissão de hepatite , HIV e outras doenças. Os benzodiazepínicos também são usados ​​incorretamente por via intranasal , o que pode ter consequências adicionais para a saúde. Uma vez estabelecida a dependência de benzodiazepínicos, o clínico geralmente converte o paciente em uma dose equivalente de diazepam antes de iniciar um programa de redução gradual.

Uma pesquisa da polícia australiana de 1999–2005 com detidos relatou descobertas preliminares de que usuários autorrelatados de benzodiazepínicos eram menos propensos do que os não usuários a trabalhar em tempo integral e mais propensos a receber benefícios do governo, usar metanfetamina ou heroína e ser presos ou presos . Os benzodiazepínicos às vezes são usados ​​para fins criminosos; eles servem para incapacitar uma vítima em casos de estupro ou roubo assistido por drogas .

No geral, a evidência anedótica sugere que o temazepam pode ser o benzodiazepínico que mais cria hábitos psicológicos (vicia) . O uso não medicinal de temazepam atingiu proporções epidêmicas em algumas partes do mundo, em particular, na Europa e na Austrália, e é uma importante substância viciante em muitos países do sudeste asiático. Isso levou as autoridades de vários países a colocar o temazepam sob um status legal mais restritivo. Alguns países, como a Suécia, baniram a droga de uma vez. O temazepam também tem certas propriedades farmacocinéticas de absorção, distribuição, eliminação e depuração que o tornam mais apto para uso não medicinal em comparação com muitos outros benzodiazepínicos.

Uso veterinário

Os benzodiazepínicos são usados ​​na prática veterinária no tratamento de vários distúrbios e condições. Como em humanos, eles são usados ​​no tratamento de primeira linha de convulsões , estado de mal epiléptico e tétano , e como terapia de manutenção na epilepsia (em particular, em gatos). São amplamente utilizados em animais de pequeno e grande porte (incluindo cavalos, suínos, bovinos e animais exóticos e selvagens) por seus efeitos ansiolíticos e sedativos, como pré-medicação antes da cirurgia, para indução de anestesia e como coadjuvantes da anestesia.

Referências

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