Ligação às proteínas plasmáticas - Plasma protein binding

A ligação às proteínas plasmáticas se refere ao grau em que os medicamentos se ligam às proteínas no sangue. A eficiência de um medicamento pode ser afetada pelo grau de sua ligação. Quanto menos ligada uma droga, mais eficientemente ela pode atravessar as membranas celulares ou se difundir. As proteínas comuns do sangue às quais as drogas se ligam são a albumina sérica humana , lipoproteína , glicoproteína e globulinas α, β ‚e γ .

Vinculação (distribuição de drogas)

Uma droga no sangue existe em duas formas: ligada e não ligada. Dependendo da afinidade de um medicamento específico pela proteína plasmática, uma proporção do medicamento pode se ligar às proteínas plasmáticas, sendo o restante não ligado. Se a ligação da proteína for reversível, então existirá um equilíbrio químico entre os estados ligado e não ligado, tal que:

Proteína + droga ⇌ Complexo proteína-droga

Notavelmente, é a fração não ligada que exibe efeitos farmacológicos. É também a fração que pode ser metabolizada e / ou excretada. Por exemplo, a "fração ligada" do anticoagulante varfarina é de 97%. Isso significa que, da quantidade de varfarina no sangue, 97% está ligada às proteínas plasmáticas. Os 3% restantes (a fração não ligada) são a fração que está realmente ativa e pode ser excretada.

A ligação às proteínas pode influenciar a meia-vida biológica da droga . A porção ligada pode atuar como um reservatório ou depósito a partir do qual a droga é lentamente liberada na forma não ligada. Uma vez que a forma não ligada está sendo metabolizada e / ou excretada do corpo, a fração ligada será liberada a fim de manter o equilíbrio.

Como a albumina é alcalótica, os medicamentos ácidos e neutros se ligam principalmente à albumina . Se a albumina ficar saturada, esses medicamentos se ligarão à lipoproteína . Os medicamentos básicos se ligam à glicoproteína ácida alfa-1 ácida . Isso é significativo porque várias condições médicas podem afetar os níveis de albumina, glicoproteína ácida alfa-1 e lipoproteínas.

Impacto da ligação de proteína alterada

Apenas a fração não ligada da droga é metabolizada no fígado e em outros tecidos. À medida que a droga se dissocia da proteína, mais e mais drogas sofrem metabolismo. Mudanças nos níveis do fármaco livre alteram o volume de distribuição porque o fármaco livre pode se distribuir nos tecidos levando a uma diminuição no perfil de concentração plasmática. Para os medicamentos que sofrem metabolismo rapidamente, a depuração depende do fluxo sanguíneo hepático. Para medicamentos que sofrem metabolismo lento, as alterações na fração não ligada do medicamento alteram diretamente a depuração do medicamento.

Nota : Os métodos mais comumente usados ​​para medir os níveis de concentração do medicamento no plasma medem tanto as frações ligadas quanto as não ligadas do medicamento.

A fração não ligada pode ser alterada por uma série de variáveis, como a concentração do medicamento no corpo, a quantidade e a qualidade da proteína plasmática e outros medicamentos que se ligam às proteínas plasmáticas. Concentrações mais altas de fármaco levariam a uma fração mais alta não ligada, porque a proteína plasmática ficaria saturada com fármaco e qualquer excesso de fármaco seria desvinculado. Se a quantidade de proteína plasmática diminuir (como no catabolismo , desnutrição , doença hepática , doença renal ), também haveria uma fração maior não ligada. Além disso, a qualidade da proteína plasmática pode afetar quantos locais de ligação do medicamento existem na proteína.

Interações medicamentosas

O uso de 2 medicamentos ao mesmo tempo às vezes pode afetar a fração livre um do outro. Por exemplo, suponha que a droga A e a droga B sejam ambas drogas ligadas a proteínas. Se o medicamento A for administrado, ele se ligará às proteínas plasmáticas do sangue. Se o medicamento B também for administrado, ele pode deslocar o medicamento A da proteína, aumentando assim a fração não ligada do medicamento A. Isso pode aumentar os efeitos da droga A, uma vez que apenas a fração não ligada pode exibir atividade.

Antes do deslocamento Após deslocamento % de aumento na fração não ligada
Droga A
   % vinculado 95 90
   % não ligado 5 10 +100
Droga B
   % vinculado 50 45
   % não ligado 50 55 +10

Observe que para o medicamento A, o aumento percentual na fração não ligada é de 100% - portanto, o efeito farmacológico do medicamento A pode potencialmente dobrar (dependendo se as moléculas livres alcançam seu alvo antes de serem eliminadas por metabolismo ou excreção). Esta mudança no efeito farmacológico pode ter consequências adversas.

No entanto, esse efeito só é realmente perceptível em sistemas fechados, onde o pool de proteínas disponíveis pode ser potencialmente excedido pelo número de moléculas de drogas. Os sistemas biológicos, como humanos e animais, são sistemas abertos onde as moléculas podem ser ganhas, perdidas ou redistribuídas e onde a capacidade do pool de proteínas quase nunca é excedida pelo número de moléculas de drogas. Uma droga que está 99% ligada significa que 99% das moléculas da droga estão ligadas às proteínas do sangue, não que 99% das proteínas do sangue estão ligadas à droga. Quando duas drogas altamente ligadas a proteínas (A e B) são adicionadas ao mesmo sistema biológico, isso levará a um pequeno aumento inicial na concentração da droga A livre (uma vez que a droga B ejeta parte da droga A de suas proteínas). No entanto, este medicamento livre A está agora mais disponível para redistribuição nos tecidos do corpo e / ou para excreção. Isso significa que a quantidade total de medicamento no sistema diminuirá rapidamente, mantendo a fração livre do medicamento (a concentração do medicamento livre dividida pela concentração total do medicamento) constante e quase sem alterar o efeito clínico.

Os efeitos das drogas que se deslocam e alteram o efeito clínico (embora importante em alguns exemplos) são geralmente superestimados e um exemplo comum usado incorretamente para mostrar a importância desse efeito é o anticoagulante varfarina . A varfarina é altamente ligada às proteínas (> 95%) e tem um baixo índice terapêutico . Uma vez que um baixo índice terapêutico indica que há um alto risco de toxicidade ao usar a droga, qualquer aumento potencial na concentração de varfarina pode ser muito perigoso e levar à hemorragia. Em cavalos, é bem verdade que, se a varfarina e a fenilbutazona forem administradas simultaneamente, o cavalo pode desenvolver problemas de sangramento que podem ser fatais. Isso é frequentemente explicado como sendo devido ao efeito da fenilbutazona ejetando a varfarina de sua proteína plasmática, aumentando assim a concentração de varfarina livre e aumentando seu efeito anticoagulante. No entanto, o verdadeiro problema é que a fenilbutazona interfere na capacidade do fígado de metabolizar a varfarina, de forma que a varfarina livre não pode ser metabolizada ou excretada adequadamente. Isso leva a um aumento da varfarina livre e aos problemas de sangramento resultantes.

Veja também

Referências

Leitura adicional

  • Shargel, Leon (2005). Biofarmacêutica e farmacocinética aplicada . Nova York: McGraw-Hill, Medical Pub. Divisão. ISBN   0-07-137550-3 .