FOSB - FOSB
Proteína fosB , também conhecido como FosB e G0 / G1 alternar proteína reguladora 3 (G0S3), é uma proteína que, em seres humanos é codificada pelo murino osteosarcoma viral oncogene homolog B FBJ ( FOSB ) gene .
A família de genes FOS consiste em quatro membros: FOS , FOSB, FOSL1 e FOSL2 . Esses genes codificam proteínas zipper de leucina que podem dimerizar com proteínas da família JUN (por exemplo, c-Jun , JunD ), formando assim o complexo de fator de transcrição AP-1 . Como tal, as proteínas FOS têm sido implicadas como reguladoras da proliferação, diferenciação e transformação celular. FosB e suas variantes de splice truncado , ΔFosB e ainda Δ2ΔFosB truncado , estão todos envolvidos na osteosclerose , embora Δ2ΔFosB não tenha um domínio de transativação conhecido , por sua vez impedindo-o de afetar a transcrição através do complexo AP-1.
A variante de emenda ΔFosB foi identificada como desempenhando um papel central e crucial ( necessário e suficiente ) no desenvolvimento e manutenção do vício . A superexpressão de ΔFosB (ou seja, um nível anormal e excessivamente alto de expressão de ΔFosB que produz um fenótipo relacionado ao gene pronunciado ) desencadeia o desenvolvimento de neuroplasticidade relacionada ao vício em todo o sistema de recompensa e produz um fenótipo comportamental que é característico de um vício. ΔFosB difere de FosB de comprimento total e Δ2ΔFosB truncado em sua capacidade de produzir esses efeitos, pois apenas a superexpressão de ΔFosB acumbal está associada a respostas patológicas a drogas.
DeltaFosB
DeltaFosB - mais comumente escrito como ΔFosB - é uma variante de emenda truncada do gene FOSB . ΔFosB foi apontado como um fator crítico no desenvolvimento de virtualmente todas as formas de dependência comportamental e de drogas . No sistema de recompensa do cérebro , ele está ligado a mudanças em vários outros produtos genéticos, como CREB e sirtuins . No corpo, o ΔFosB regula o comprometimento das células precursoras mesenquimais com a linhagem de adipócitos ou osteoblastos .
No nucleus accumbens , o ΔFosB funciona como uma "troca molecular sustentada" e uma "proteína de controle mestre" no desenvolvimento de um vício . Em outras palavras, uma vez "ligado" (suficientemente superexpresso), o ΔFosB dispara uma série de eventos de transcrição que, em última análise, produzem um estado de dependência (isto é, busca compulsiva de recompensa envolvendo um estímulo específico); este estado é mantido por meses após a cessação do uso da droga devido à meia-vida anormal e excepcionalmente longa das isoformas ΔFosB. A expressão de ΔFosB em neurônios espinhosos médios do núcleo accumbens do tipo D1 regula direta e positivamente a auto-administração de drogas e recompensa a sensibilização por meio de reforço positivo, enquanto diminui a sensibilidade à aversão . Com base na evidência acumulada, uma revisão médica do final de 2014 argumentou que a expressão ΔFosB acumbal pode ser usada como um biomarcador de dependência e que o grau de indução ΔFosB acumbal por uma droga é uma métrica de quão viciante é em relação aos outros.
Papel no vício
Glossário de vício e dependência | |
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O uso crônico de drogas aditivas acarreta alterações na expressão gênica na projeção mesocorticolímbica , que surgem por meio de mecanismos transcricionais e epigenéticos . Os fatores de transcrição mais importantes que produzem essas alterações são ΔFosB, proteína de ligação ao elemento de resposta de adenosina monofosfato cíclico ( cAMP ) ( CREB ) e fator nuclear kappa B ( NF-κB ). ΔFosB é o mecanismo biomolecular mais significativo no vício porque a superexpressão de ΔFosB nos neurônios espinhosos médios do tipo D1 no nucleus accumbens é necessária e suficiente para muitas das adaptações neurais e efeitos comportamentais (por exemplo, aumentos dependentes da expressão no autofármaco administração e sensibilização de recompensa ) observada na toxicodependência. A superexpressão de ΔFosB tem sido implicada em dependências de álcool (etanol) , canabinóides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol e anfetaminas substituídas , entre outros. ΔJunD , um fator de transcrição, e G9a , uma histona metiltransferase , se opõem à função de ΔFosB e inibem aumentos em sua expressão. Aumentos na expressão de ΔJunD do nucleus accumbens (via transferência gênica mediada por vetor viral ) ou expressão de G9a (via farmacológica) reduzem, ou com um grande aumento podem até bloquear, muitas das alterações neurais e comportamentais vistas no abuso crônico de drogas (ou seja, o alterações mediadas por ΔFosB). A repressão de c-Fos por ΔFosB, que consequentemente induz ainda mais a expressão de ΔFosB, forma um ciclo de feedback positivo que serve para perpetuar indefinidamente o estado de dependência.
ΔFosB também desempenha um papel importante na regulação das respostas comportamentais às recompensas naturais , como comida saborosa, sexo e exercícios. Recompensas naturais, semelhantes às drogas de abuso, induzem a expressão gênica de ΔFosB no nucleus accumbens, e a aquisição crônica dessas recompensas pode resultar em um estado patológico viciante semelhante por meio da superexpressão de ΔFosB. Consequentemente, ΔFosB é o mecanismo-chave envolvido nos vícios por recompensas naturais (ou seja, vícios comportamentais) também; em particular, ΔFosB no nucleus accumbens é crítico para os efeitos de reforço da recompensa sexual. A pesquisa sobre a interação entre recompensas naturais e medicamentosas sugere que os psicoestimulantes dopaminérgicos (por exemplo, anfetamina ) e o comportamento sexual atuam em mecanismos biomoleculares semelhantes para induzir ΔFosB no nucleus accumbens e possuem efeitos de sensibilização cruzada de recompensa bidirecional mediados por ΔFosB. Este fenômeno é notável, pois, em humanos, uma síndrome de desregulação da dopamina , caracterizada pelo envolvimento compulsivo induzido por drogas em recompensas naturais (especificamente, atividade sexual, compras e jogos de azar), também foi observada em alguns indivíduos que tomam medicamentos dopaminérgicos .
Os inibidores ΔFosB (drogas ou tratamentos que se opõem à sua ação ou reduzem sua expressão) podem ser um tratamento eficaz para a dependência e transtornos aditivos. As revisões médicas atuais de pesquisas envolvendo animais de laboratório identificaram uma classe de drogas - inibidores da histona desacetilase classe I - que indiretamente inibe a função e aumenta ainda mais a expressão de ΔFosB acumbal induzindo a expressão de G9a no nucleus accumbens após o uso prolongado. Estas revisões e evidências preliminares subsequentes que usaram administração oral ou administração intraperitoneal do sal de sódio do ácido butírico ou outros inibidores de HDAC classe I por um período prolongado indicam que essas drogas têm eficácia na redução do comportamento viciante em animais de laboratório que desenvolveram dependência de etanol, psicoestimulantes (isto é, anfetamina e cocaína), nicotina e opiáceos; no entanto, em agosto de 2015, poucos ensaios clínicos envolvendo humanos com dependência e quaisquer inibidores de HDAC classe I foram conduzidos para testar a eficácia do tratamento em humanos ou identificar um regime de dosagem ideal.
Plasticidade no vício em cocaína
Acúmulo de ΔFosB devido ao uso excessivo de drogas
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Os níveis de ΔFosB aumentam com o uso de cocaína. Cada dose subsequente de cocaína continua a aumentar os níveis de ΔFosB sem aparente limite máximo de tolerância. Níveis elevados de ΔFosB levam a aumentos nos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro ( BDNF ), que por sua vez aumenta o número de ramos dendríticos e espinhas presentes em neurônios envolvidos com o núcleo accumbens e áreas do córtex pré-frontal do cérebro. Essa mudança pode ser identificada rapidamente e pode ser mantida semanas após a última dose da droga.
Os camundongos transgênicos exibindo expressão induzível de ΔFosB principalmente no núcleo accumbens e estriado dorsal exibem respostas comportamentais sensibilizadas à cocaína. Eles autoadministram cocaína em doses mais baixas do que o controle, mas têm maior probabilidade de recaída quando a droga é suspensa. ΔFosB aumenta a expressão da subunidade do receptor AMPA GluR2 e também diminui a expressão de dinorfina , aumentando assim a sensibilidade à recompensa.
Gene alvo |
Expressão alvo |
Efeitos neurais | Efeitos comportamentais |
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c-Fos | ↓ | Chave molecular permitindo a indução crônica de ΔFosB |
- |
dinorfina | ↓ |
• Regulação negativa do ciclo de feedback do opioide κ | • Resposta autoextinguível diminuída ao medicamento |
NF-κB | ↑ | • Expansão dos processos dendríticos Nacc • Resposta inflamatória NF-κB no NAcc • Resposta inflamatória NF-κB no PC |
• Maior recompensa por medicamentos • Sensibilização locomotora |
GluR2 | ↑ | • Diminuição da sensibilidade ao glutamato | • Maior recompensa por medicamentos |
Cdk5 | ↑ | • Fosforilação da proteína sináptica GluR1 • Expansão dos processos dendríticos NAcc |
• Diminuição da recompensa do medicamento (efeito líquido) |
Forma de neuroplasticidade ou plasticidade comportamental |
Tipo de reforçador | Fontes | |||||
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Opiáceos | Psicoestimulantes | Alimentos ricos em gordura ou açúcar | Relação sexual |
Exercício físico (aeróbio) |
Enriquecimento ambiental |
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Expressão de ΔFosB em MSNs do tipo D1 do nucleus accumbens |
↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | |
Plasticidade comportamental | |||||||
Escalada de ingestão | sim | sim | sim | ||||
Sensibilização cruzada psicoestimulante |
sim | Não aplicável | sim | sim | Atenuado | Atenuado | |
Auto-administração de psicoestimulantes |
↑ | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | ||
Preferência de lugar condicionada por psicoestimulantes |
↑ | ↑ | ↓ | ↑ | ↓ | ↑ | |
Restabelecimento do comportamento de busca de drogas | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | |||
Plasticidade neuroquímica | |||||||
Fosforilação CREB no núcleo accumbens |
↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ||
Resposta de dopamina sensibilizada no nucleus accumbens |
Não | sim | Não | sim | |||
Sinalização de dopamina estriatal alterada | ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD2 | ↑ DRD2 | ||
Sinalização opioide estriatal alterada | Sem alteração ou receptores ↑ μ-opioides |
↑ opide receptores ↑ receptores κ-opióides |
↑ receptores de opide | ↑ receptores de opide | Sem mudança | Sem mudança | |
Mudanças nos peptídeos opioides estriatais | ↑ dinorfina Sem alteração: encefalina |
↑ dinorfina | ↓ encefalina | ↑ dinorfina | ↑ dinorfina | ||
Plasticidade sináptica mesocorticolímbica | |||||||
Número de dendritos no núcleo accumbens | ↓ | ↑ | ↑ | ||||
Espinha dendrítica densidade dos nucleus accumbens |
↓ | ↑ | ↑ |
Outras funções no cérebro
A superexpressão viral de ΔFosB nos neurônios de saída da via nigroestriatal da dopamina (ou seja, os neurônios espinhosos médios no estriado dorsal ) induz discinesias induzidas por levodopa em modelos animais da doença de Parkinson . O ΔFosB estriado dorsal é superexpresso em roedores e primatas com discinesias; estudos post-mortem de indivíduos com doença de Parkinson que foram tratados com levodopa também observaram superexpressão semelhante de ΔFosB no estriado dorsal. Levetiracetam , um fármaco antiepiléptico , demonstrou diminuir de forma dose-dependente a indução da expressão de ΔFosB estriatal dorsal em ratos quando coadministrado com levodopa; a transdução de sinal envolvida neste efeito é desconhecida.
A expressão de ΔFosB na concha do nucleus accumbens aumenta a resiliência ao estresse e é induzida nesta região pela exposição aguda ao estresse de derrota social .
Foi demonstrado que os medicamentos antipsicóticos também aumentam a ΔFosB, mais especificamente no córtex pré-frontal . Descobriu-se que esse aumento faz parte das vias para os efeitos colaterais negativos que essas drogas produzem.
Veja também
Notas
- Legenda de imagem
Referências
Leitura adicional
- Schuermann M, Jooss K, Müller R (abril de 1991). "fosB é um gene de transformação que codifica um ativador transcricional". Oncogene . 6 (4): 567–76. PMID 1903195 .
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME (julho de 1996). "Um defeito na alimentação em camundongos sem o gene inicial fosB imediato" . Cell . 86 (2): 297–309. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80101-4 . PMID 8706134 . S2CID 17266171 .
- Heximer SP, Cristillo AD, Russell L, Forsdyke DR (dezembro de 1996). "Análise de sequência e expressão em cultura de linfócitos do gene FOSB humano (G0S3)". DNA and Cell Biology . 15 (12): 1025–38. doi : 10.1089 / dna.1996.15.1025 . PMID 8985116 .
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- Milde-Langosch K, Kappes H, Riethdorf S, Löning T, Bamberger AM (fevereiro de 2003). "FosB é altamente expresso em epitélios mamários normais, mas regulado negativamente em carcinomas de mama pouco diferenciados". Pesquisa e tratamento do câncer de mama . 77 (3): 265–75. doi : 10.1023 / A: 1021887100216 . PMID 12602926 . S2CID 987857 .
- Baumann S, Hess J, Eichhorst ST, Krueger A, Angel P, Krammer PH, Kirchhoff S (março de 2003). "Um papel inesperado para FosB na morte celular induzida por ativação de células T" . Oncogene . 22 (9): 1333–9. doi : 10.1038 / sj.onc.1206126 . PMID 12618758 .
- Holmes DI, Zachary I (janeiro de 2004). "O fator de crescimento da placenta induz a expressão do gene FosB e c-Fos via receptores Flt-1" . FEBS Letters . 557 (1–3): 93–8. doi : 10.1016 / S0014-5793 (03) 01452-2 . PMID 14741347 . S2CID 6596900 .
- Konsman JP, Blomqvist A (maio de 2005). "Padrões do cérebro anterior de indução de c-Fos e FosB durante a anorexia-caquexia associada ao câncer em ratos". The European Journal of Neuroscience . 21 (10): 2752–66. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2005.04102.x . PMID 15926923 . S2CID 40045788 .
links externos
- PAPEL DO ΔFOSB NO NÚCLEO ACUMBENS
- Caminho KEGG - dependência de álcool em humanos
- Via KEGG - vício em anfetaminas humanas
- Caminho KEGG - vício em cocaína humana
- FOSB + proteína + humana na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA Medical Subject Headings (MeSH)
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .