Transdução de sinal - Signal transduction

Representação simplificada das principais vias de transdução de sinal em mamíferos.

Transdução de sinal é o processo pelo qual um sinal químico ou físico é transmitido através de uma célula como uma série de eventos moleculares , mais comumente fosforilação de proteínas catalisada por proteínas quinases , que em última análise resulta em uma resposta celular. As proteínas responsáveis ​​pela detecção de estímulos são geralmente chamadas de receptores , embora em alguns casos o termo sensor seja usado. As mudanças provocadas pela ligação do ligante (ou detecção de sinal) em um receptor dão origem a uma cascata bioquímica , que é uma cadeia de eventos bioquímicos conhecida como via de sinalização .

Quando as vias de sinalização interagem umas com as outras, elas formam redes, que permitem que as respostas celulares sejam coordenadas, geralmente por eventos de sinalização combinatória. No nível molecular, tais respostas incluem mudanças na transcrição ou tradução de genes e mudanças pós-tradução e conformacionais em proteínas, bem como mudanças em sua localização. Esses eventos moleculares são os mecanismos básicos que controlam o crescimento , a proliferação, o metabolismo e muitos outros processos celulares . Em organismos multicelulares, as vias de transdução de sinal regulam a comunicação celular de uma ampla variedade de maneiras.

Cada componente (ou nó) de uma via de sinalização é classificado de acordo com o papel que desempenha em relação ao estímulo inicial. Os ligantes são denominados primeiros mensageiros , enquanto os receptores são os transdutores de sinal , que então ativam os efetores primários . Esses efetores são tipicamente proteínas e frequentemente estão ligados a segundos mensageiros , que podem ativar efetores secundários e assim por diante. Dependendo da eficiência dos nós, um sinal pode ser amplificado (conceito conhecido como ganho de sinal), de forma que uma molécula sinalizadora possa gerar uma resposta envolvendo centenas a milhões de moléculas. Tal como acontece com outros sinais, a transdução de sinais biológicos é caracterizada por atraso, ruído, feedback de sinal e feedforward e interferência, que pode variar de insignificante a patológico. Com o advento da biologia computacional , a análise das vias e redes de sinalização tornou-se uma ferramenta essencial para compreender as funções celulares e as doenças , incluindo os mecanismos de religação de sinalização subjacentes às respostas adquiridas à resistência aos medicamentos.

A cascata Domino é uma analogia da vida diária da cascata de transdução de sinal

Estímulos

Animação médica 3D ainda mostrando a transdução de sinal.

A base para a transdução de sinal é a transformação de um determinado estímulo em um sinal bioquímico. A natureza de tais estímulos pode variar amplamente, indo de pistas extracelulares, como a presença de EGF , a eventos intracelulares, como o dano ao DNA resultante do atrito dos telômeros replicativos . Tradicionalmente, os sinais que chegam ao sistema nervoso central são classificados como sentidos . Estes são transmitidos de neurônio para neurônio em um processo chamado transmissão sináptica . Muitos outros mecanismos de retransmissão de sinal intercelular existem em organismos multicelulares, como aqueles que governam o desenvolvimento embrionário.

Ligantes

A maioria das vias de transdução de sinal envolve a ligação de moléculas sinalizadoras, conhecidas como ligantes, a receptores que desencadeiam eventos dentro da célula. A ligação de uma molécula sinalizadora a um receptor causa uma mudança na conformação do receptor, conhecida como ativação do receptor . A maioria dos ligantes são moléculas solúveis do meio extracelular que se ligam aos receptores da superfície celular . Estes incluem fatores de crescimento , citocinas e neurotransmissores . Componentes da matriz extracelular , como fibronectina e hialuronano, também podem se ligar a esses receptores ( integrinas e CD44 , respectivamente). Além disso, algumas moléculas, como os hormônios esteróides, são lipossolúveis e, portanto, atravessam a membrana plasmática para alcançar os receptores nucleares . No caso de receptores de hormônios esteróides , sua estimulação leva à ligação à região promotora de genes responsivos a esteróides.

Nem todas as classificações de moléculas de sinalização levam em consideração a natureza molecular de cada membro da classe. Por exemplo, os odorantes pertencem a uma ampla gama de classes moleculares, assim como os neurotransmissores, que variam em tamanho de pequenas moléculas, como a dopamina, a neuropeptídeos , como as endorfinas . Além disso, algumas moléculas podem se enquadrar em mais de uma classe, por exemplo, a epinefrina é um neurotransmissor quando secretado pelo sistema nervoso central e um hormônio quando secretado pela medula adrenal .

Alguns receptores, como o HER2, são capazes de ativação independente do ligante quando superexpressos ou mutados. Isso leva à ativação constitutiva da via, que pode ou não ser anulada por mecanismos de compensação. No caso do HER2, que atua como um parceiro de dimerização de outros EGFRs , a ativação constituitiva leva à hiperproliferação e ao câncer .

Forças mecânicas

A prevalência de membranas basais nos tecidos de Eumetazoans significa que a maioria dos tipos de células requerem fixação para sobreviver. Esse requisito levou ao desenvolvimento de vias de mecanotransdução complexas, permitindo que as células detectassem a rigidez do substrato. Essa sinalização é orquestrada principalmente em aderências focais , regiões onde o citoesqueleto de actina ligado à integrina detecta mudanças e as transmite por meio de YAP1 . Moléculas de adesão celular dependentes de cálcio , como caderinas e selectinas, também podem mediar a mecanotransdução. Formas especializadas de mecanotransdução dentro do sistema nervoso são responsáveis ​​pela mecanossensação : audição , tato , propriocepção e equilíbrio .

Osmolaridade

O controle celular e sistêmico da pressão osmótica (a diferença na osmolaridade entre o citosol e o meio extracelular) é crítico para a homeostase. Existem três maneiras pelas quais as células podem detectar estímulos osmóticos: como mudanças no apinhamento macromolecular, força iônica e mudanças nas propriedades da membrana plasmática ou citoesqueleto (sendo o último uma forma de mecanotransdução). Essas alterações são detectadas por proteínas conhecidas como osmossensores ou osmorreceptores. Em humanos, os osmossensores mais bem caracterizados são canais potenciais de receptores transitórios presentes no cílio primário das células humanas. Na levedura, a via HOG foi amplamente caracterizada.

Temperatura

A detecção da temperatura nas células é conhecida como termocepção e é mediada principalmente por canais potenciais de receptores transitórios . Além disso, as células animais contêm um mecanismo conservado para evitar que altas temperaturas causem danos celulares, a resposta ao choque térmico . Tal resposta é desencadeada quando altas temperaturas causam a dissociação do HSF1 inativo dos complexos com as proteínas de choque térmico Hsp40 / Hsp70 e Hsp90 . Com a ajuda do ncRNA hsr1 , o HSF1 então trimeriza, tornando-se ativo e regulando positivamente a expressão de seus genes-alvo. Muitos outros mecanismos termossensoriais existem em procariotos e eucariotos .

Luz

Nos mamíferos, a luz controla o sentido da vista e o relógio circadiano através da activação proteínas sensíveis à luz em células fotorreceptoras no olho da retina . No caso da visão, a luz é detectada pela rodopsina em células de bastonetes e cones . No caso do relógio circadiano, um fotopigmento diferente , a melanopsina , é responsável por detectar a luz em células ganglionares retinais intrinsecamente fotossensíveis .

Receptores

Os receptores podem ser aproximadamente divididos em duas classes principais: receptores intracelulares e extracelulares .

Receptores extracelulares

Os receptores extracelulares são proteínas transmembrana integrais e constituem a maioria dos receptores. Eles abrangem a membrana plasmática da célula, com uma parte do receptor do lado de fora da célula e a outra parte do lado de dentro. A transdução de sinal ocorre como resultado da ligação de um ligante à região externa do receptor (o ligante não passa através da membrana). A ligação ligante-receptor induz uma mudança na conformação da parte interna do receptor, um processo às vezes chamado de "ativação do receptor". Isso resulta na ativação de um domínio enzimático do receptor ou na exposição de um local de ligação para outras proteínas de sinalização intracelular dentro da célula, eventualmente propagando o sinal através do citoplasma.

Em células eucarióticas , a maioria das proteínas intracelulares ativadas por uma interação ligante / receptor possui uma atividade enzimática; exemplos incluem tirosina quinase e fosfatases . Freqüentemente, essas enzimas estão covalentemente ligadas ao receptor. Alguns deles criam segundos mensageiros , como AMP cíclico e IP 3 , este último controlando a liberação de depósitos de cálcio intracelular no citoplasma. Outras proteínas ativadas interagem com proteínas adaptadoras que facilitam as interações de proteínas de sinalização e a coordenação de complexos de sinalização necessários para responder a um estímulo específico. As enzimas e as proteínas adaptadoras respondem a várias moléculas de segundos mensageiros.

Muitas proteínas adaptadoras e enzimas ativadas como parte da transdução de sinal possuem domínios de proteína especializados que se ligam a moléculas mensageiras secundárias específicas. Por exemplo, os íons de cálcio se ligam aos domínios da mão EF da calmodulina , permitindo que ela se ligue e ative a quinase dependente da calmodulina . PIP 3 e outros fosfoinositídeos fazem a mesma coisa para os domínios de homologia de Pleckstrina de proteínas, como a proteína quinase AKT .

Receptores acoplados à proteína G

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são uma família de proteínas transmembrana integrais que possuem sete domínios transmembrana e estão ligados a uma proteína G heterotrimérica . Com quase 800 membros, esta é a maior família de proteínas de membrana e receptores em mamíferos. Contando todas as espécies animais, eles adicionar até mais de 5000. GPCRs de mamíferos são classificados em 5 famílias principais: rodopsina como- , secretina-como , glutamato metabotrópico , adesão e frizzled / Smoothened , com poucos grupos de GPCR sendo difícil para classificar devido ao baixo similaridade de sequência, por exemplo, receptores vomeronasais . Outras classes existem em eucariotos, como os receptores AMP cíclicos Dictyostelium e os receptores de feromônios de acasalamento fúngico .

A transdução de sinal por um GPCR começa com uma proteína G inativa acoplada ao receptor; a proteína G existe como um heterotrímero que consiste nas subunidades Gα, Gβ e Gγ. Uma vez que o GPCR reconhece um ligante, a conformação do receptor muda para ativar a proteína G, fazendo com que Gα se ligue a uma molécula de GTP e se dissocie das outras duas subunidades da proteína G. A dissociação expõe locais nas subunidades que podem interagir com outras moléculas. As subunidades da proteína G ativadas se destacam do receptor e iniciam a sinalização de muitas proteínas efetoras a jusante, como fosfolipases e canais iônicos , os últimos permitindo a liberação de moléculas de segundo mensageiro. A força total da amplificação do sinal por um GPCR é determinada pelos tempos de vida do complexo ligante-receptor e complexo receptor-proteína efetora e o tempo de desativação do receptor ativado e efetores através da atividade enzimática intrínseca; por exemplo, via fosforilação de proteína quinase ou internalização dependente de b-arrestina.

Foi realizado um estudo em que uma mutação pontual foi inserida no gene que codifica o receptor de quimiocina CXCR2; as células mutadas sofreram uma transformação maligna devido à expressão de CXCR2 em uma conformação ativa, apesar da ausência de ligação de quimiocinas. Isso significa que os receptores de quimiocinas podem contribuir para o desenvolvimento do câncer.

Proteína quinases específicas de Tirosina, Ser / Thr e Histidina

As tirosina quinases receptoras (RTKs) são proteínas transmembrana com um domínio quinase intracelular e um domínio extracelular que se liga a ligantes ; exemplos incluem receptores de fator de crescimento , como o receptor de insulina . Para realizar a transdução de sinal, os RTKs precisam formar dímeros na membrana plasmática ; o dímero é estabilizado por ligantes que se ligam ao receptor. A interação entre os domínios citoplasmáticos estimula a autofosforilação dos resíduos de tirosina dentro dos domínios da quinase intracelular dos RTKs, causando alterações conformacionais. Posteriormente a isso, os domínios da quinase dos receptores são ativados, iniciando cascatas de sinalização de fosforilação de moléculas citoplasmáticas a jusante que facilitam vários processos celulares, como a diferenciação celular e o metabolismo . Muitas proteínas quinases Ser / Thr e de especificidade dupla são importantes para a transdução de sinal, seja atuando a jusante de [receptor tirosina quinases], ou como versões embutidas na membrana ou solúveis em células por si mesmas. O processo de transdução de sinal envolve cerca de 560 proteínas quinases e pseudoquinases conhecidas , codificadas pelo quinoma humano

Como é o caso dos GPCRs, as proteínas que se ligam ao GTP desempenham um papel importante na transdução de sinal do RTK ativado para a célula. Nesse caso, as proteínas G são membros das famílias Ras , Rho e Raf, chamadas coletivamente de proteínas G pequenas . Eles agem como interruptores moleculares geralmente presos às membranas por grupos isoprenil ligados às suas extremidades carboxil. Após a ativação, eles atribuem proteínas a subdomínios de membrana específicos, onde participam da sinalização. RTKs ativados, por sua vez, ativam pequenas proteínas G que ativam fatores de troca de nucleotídeos de guanina , como SOS1 . Uma vez ativados, esses fatores de troca podem ativar mais proteínas G pequenas, amplificando assim o sinal inicial do receptor. A mutação de certos genes RTK, como a dos GPCRs, pode resultar na expressão de receptores que existem em um estado constitutivamente ativado; tais genes mutados podem atuar como oncogenes .

Proteínas quinases específicas de histidina são estruturalmente distintas de outras proteínas quinases e são encontradas em procariotos, fungos e plantas como parte de um mecanismo de transdução de sinal de dois componentes: um grupo fosfato de ATP é primeiro adicionado a um resíduo de histidina dentro da quinase, depois transferido para um resíduo aspartato em um domínio receptor em uma proteína diferente ou a própria quinase, ativando assim o resíduo aspartato.

Integrinas

Uma visão geral da transdução de sinal mediada por integrina, adaptada de Hehlgens et al. (2007).

As integrinas são produzidas por uma ampla variedade de células; eles desempenham um papel na ligação da célula a outras células e à matriz extracelular e na transdução de sinais de componentes da matriz extracelular, como fibronectina e colágeno . A ligação do ligante ao domínio extracelular das integrinas altera a conformação da proteína, agrupando-a na membrana celular para iniciar a transdução do sinal. As integrinas não têm atividade quinase; portanto, a transdução de sinal mediada por integrina é alcançada por meio de uma variedade de proteínas quinases intracelulares e moléculas adaptadoras, sendo o coordenador principal a quinase ligada à integrina . Como mostrado na imagem adjacente, a sinalização cooperativa de integrina-RTK determina o tempo de sobrevivência celular, apoptose , proliferação e diferenciação .

Existem diferenças importantes entre a sinalização de integrina em células sanguíneas circulantes e células não circulantes, como células epiteliais ; as integrinas das células circulantes são normalmente inativas. Por exemplo, integrinas de membrana celular em leucócitos circulantes são mantidas em um estado inativo para evitar a fixação de células epiteliais; eles são ativados apenas em resposta a estímulos, como aqueles recebidos no local de uma resposta inflamatória . De maneira semelhante, as integrinas na membrana celular das plaquetas circulantes são normalmente mantidas inativas para evitar trombose . As células epiteliais (que não circulam) normalmente têm integrinas ativas em sua membrana celular, ajudando a manter sua adesão estável às células estromais subjacentes que fornecem sinais para manter o funcionamento normal.

Nas plantas, não há receptores de integrina genuínos identificados até o momento; no entanto, várias proteínas semelhantes à integrina foram propostas com base na homologia estrutural com os receptores de metazoários. As plantas contêm quinases ligadas à integrina que são muito semelhantes em sua estrutura primária às ILKs animais. No modelo experimental da planta Arabidopsis thaliana , um dos genes da quinase ligada à integrina, ILK1 , demonstrou ser um elemento crítico na resposta imune da planta a moléculas sinalizadoras de patógenos bacterianos e sensibilidade da planta ao sal e estresse osmótico. A proteína ILK1 interage com o transportador de potássio de alta afinidade HAK5 e com o sensor de cálcio CML9.

Receptores semelhantes a portagens

Quando ativados, os receptores toll-like (TLRs) tomam moléculas adaptadoras dentro do citoplasma das células para propagar um sinal. Quatro moléculas adaptadoras são conhecidas por estarem envolvidas na sinalização, que são Myd88 , TIRAP , TRIF e TRAM . Esses adaptadores ativam outras moléculas intracelulares, como IRAK1 , IRAK4 , TBK1 e IKKi, que amplificam o sinal, eventualmente levando à indução ou supressão de genes que causam certas respostas. Milhares de genes são ativados pela sinalização de TLR, o que implica que esse método constitui uma importante porta de entrada para a modulação gênica.

Canais de íons controlados por ligante

Um canal de íon controlado por ligante, ao se ligar a um ligante, muda de conformação para abrir um canal na membrana celular através do qual os sinais de retransmissão de íons podem passar. Um exemplo desse mecanismo é encontrado na célula receptora de uma sinapse neural . O influxo de íons que ocorre em resposta à abertura desses canais induz potenciais de ação , como aqueles que viajam ao longo dos nervos, despolarizando a membrana das células pós-sinápticas, resultando na abertura de canais iônicos dependentes de voltagem.

Um exemplo de um íon permitido na célula durante a abertura de um canal de íon bloqueado por ligante é Ca 2+ ; ele atua como um segundo mensageiro, iniciando cascatas de transdução de sinal e alterando a fisiologia da célula que responde. Isso resulta na amplificação da resposta da sinapse entre as células sinápticas, remodelando as espinhas dendríticas envolvidas na sinapse.

Receptores intracelulares

Os receptores intracelulares, como os receptores nucleares e os receptores citoplasmáticos , são proteínas solúveis localizadas em suas respectivas áreas. Os ligantes típicos para receptores nucleares são hormônios apolares como os hormônios esteróides testosterona e progesterona e derivados das vitaminas A e D. Para iniciar a transdução de sinal, o ligante deve passar através da membrana plasmática por difusão passiva. Ao se ligar ao receptor, os ligantes passam pela membrana nuclear para o núcleo , alterando a expressão gênica.

Os receptores nucleares ativados ligam-se ao DNA em sequências do elemento responsivo ao hormônio específico do receptor (HRE), localizadas na região promotora dos genes ativados pelo complexo hormônio-receptor. Devido à sua viabilização da transcrição gênica, eles são alternativamente chamados de indutores da expressão gênica . Todos os hormônios que agem pela regulação da expressão gênica têm duas consequências em seu mecanismo de ação; seus efeitos são produzidos após um período de tempo caracteristicamente longo e seus efeitos persistem por outro longo período de tempo, mesmo após sua concentração ter sido reduzida a zero, devido a uma renovação relativamente lenta da maioria das enzimas e proteínas que desativariam ou encerrariam o ligante ligação ao receptor.

Os receptores nucleicos têm domínios de ligação ao DNA contendo dedos de zinco e um domínio de ligação ao ligante; os dedos de zinco estabilizam a ligação ao DNA segurando sua estrutura de fosfato. As sequências de DNA que correspondem ao receptor são geralmente repetições hexaméricas de qualquer tipo; as sequências são semelhantes, mas sua orientação e distância as diferenciam. O domínio de ligação ao ligante é adicionalmente responsável pela dimerização de receptores nucleicos antes da ligação e fornecimento de estruturas para transativação usadas para comunicação com o aparelho de tradução.

Os receptores de esteróides são uma subclasse de receptores nucleares localizados principalmente no citosol. Na ausência de esteróides, eles se associam em um complexo aporreceptor contendo chaperonas ou proteínas de choque térmico (HSPs). As HSPs são necessárias para ativar o receptor, ajudando a proteína a se dobrar de modo que a sequência de sinal que permite sua passagem para o núcleo seja acessível. Os receptores de esteróides, por outro lado, podem ser repressivos na expressão gênica quando seu domínio de transativação está oculto. A atividade do receptor pode ser aumentada pela fosforilação de resíduos de serina em seu N-terminal como resultado de outra via de transdução de sinal, um processo denominado crosstalk .

Os receptores de ácido retinóico são outro subconjunto de receptores nucleares. Eles podem ser ativados por um ligante sintetizado endócrino que entrou na célula por difusão, um ligante sintetizado a partir de um precursor como o retinol trazido para a célula através da corrente sanguínea ou um ligante completamente sintetizado intracelularmente como a prostaglandina . Esses receptores estão localizados no núcleo e não são acompanhados por HSPs. Eles reprimem seu gene ligando-se à sua sequência de DNA específica quando nenhum ligante se liga a eles e vice-versa.

Certos receptores intracelulares do sistema imunológico são receptores citoplasmáticos; Receptores semelhantes a NOD (NLRs) recentemente identificados residem no citoplasma de algumas células eucarióticas e interagem com ligantes usando um motivo de repetição rica em leucina (LRR) semelhante a TLRs. Algumas dessas moléculas, como NOD2, interagem com a RIP2 quinase que ativa a sinalização de NF-κB , enquanto outras, como NALP3, interagem com caspases inflamatórias e iniciam o processamento de citocinas específicas como a interleucina-1 β.

Segundos mensageiros

Os primeiros mensageiros são as moléculas de sinalização (hormônios, neurotransmissores e agentes parácrinos / autócrinos) que alcançam a célula a partir do fluido extracelular e se ligam a seus receptores específicos. Os segundos mensageiros são as substâncias que entram no citoplasma e atuam dentro da célula para desencadear uma resposta. Em essência, os segundos mensageiros atuam como retransmissores químicos da membrana plasmática para o citoplasma, realizando assim a transdução do sinal intracelular.

Cálcio

A liberação de íons de cálcio do retículo endoplasmático para o citosol resulta em sua ligação a proteínas sinalizadoras que são então ativadas; é então sequestrado no retículo endoplasmático liso e na mitocôndria . Duas proteínas combinadas de receptor / canal iônico controlam o transporte de cálcio: o receptor InsP 3 que transporta cálcio na interação com trifosfato de inositol em seu lado citosólico; e o receptor de rianodina em homenagem ao alcalóide rianodina , semelhante ao receptor InsP 3 , mas com um mecanismo de feedback que libera mais cálcio ao se ligar a ele. A natureza do cálcio no citosol significa que ele é ativo apenas por um período muito curto, o que significa que sua concentração de estado livre é muito baixa e está principalmente ligada a moléculas de organela como a calreticulina quando inativa.

O cálcio é usado em muitos processos, incluindo contração muscular, liberação de neurotransmissores das terminações nervosas e migração celular . As três principais vias que levam à sua ativação são vias GPCR, vias RTK e canais iônicos controlados; ele regula as proteínas diretamente ou ligando-se a uma enzima.

Mensageiros lipídicos

As moléculas lipofílicas do segundo mensageiro são derivadas de lipídios que residem nas membranas celulares; enzimas estimuladas por receptores ativados ativam os lipídios, modificando-os. Exemplos incluem diacilglicerol e ceramida , a ex necessário para a activação da proteína cinase C .

Óxido nítrico

O óxido nítrico (NO) atua como um segundo mensageiro porque é um radical livre que pode se difundir através da membrana plasmática e afetar as células próximas. É sintetizado a partir da arginina e do oxigênio pela NO sintase e atua por meio da ativação da guanilil ciclase solúvel , que quando ativada produz outro segundo mensageiro, o cGMP. O NO também pode atuar por meio da modificação covalente de proteínas ou de seus cofatores metálicos; alguns têm um mecanismo redox e são reversíveis. É tóxico em altas concentrações e causa danos durante o derrame , mas é a causa de muitas outras funções, como relaxamento dos vasos sanguíneos, apoptose e ereções penianas .

Sinalização redox

Além do óxido nítrico, outras espécies ativadas eletronicamente também são agentes transdutores de sinal em um processo denominado sinalização redox . Os exemplos incluem superóxido , peróxido de hidrogênio , monóxido de carbono e sulfeto de hidrogênio . A sinalização redox também inclui a modulação ativa de fluxos eletrônicos em macromoléculas biológicas semicondutoras .

Respostas celulares

Ativações gênicas e alterações no metabolismo são exemplos de respostas celulares à estimulação extracelular que requerem transdução de sinal. A ativação do gene leva a outros efeitos celulares, uma vez que os produtos dos genes que respondem incluem instigadores de ativação; fatores de transcrição produzidos como resultado de uma cascata de transdução de sinal podem ativar ainda mais genes. Assim, um estímulo inicial pode desencadear a expressão de um grande número de genes, levando a eventos fisiológicos como o aumento da captação de glicose da corrente sanguínea e a migração de neutrófilos para os locais de infecção. O conjunto de genes e sua ordem de ativação para certos estímulos é referido como um programa genético .

As células de mamíferos requerem estimulação para a divisão celular e sobrevivência; na ausência de fator de crescimento , segue-se a apoptose . Tais requisitos para estimulação extracelular são necessários para controlar o comportamento celular em organismos unicelulares e multicelulares; as vias de transdução de sinal são percebidas como tão centrais para os processos biológicos que um grande número de doenças são atribuídas à sua desregulação. Três sinais básicos determinam o crescimento celular:

  • Estimulador (fatores de crescimento)
    • Resposta dependente da transcrição
      Por exemplo, os esteróides agem diretamente como fator de transcrição (dá uma resposta lenta, pois o fator de transcrição deve se ligar ao DNA, que precisa ser transcrito. O mRNA produzido precisa ser traduzido, e a proteína / peptídeo produzido pode sofrer modificação pós-tradução (PTM) )
    • Resposta independente da transcrição
      Por exemplo, o fator de crescimento epidérmico (EGF) se liga ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que causa dimerização e autofosforilação do EGFR, que por sua vez ativa a via de sinalização intracelular.
  • Inibidor (contato célula-célula)
  • Permissivo (interações célula-matriz)

A combinação desses sinais é integrada na maquinaria citoplasmática alterada que leva a um comportamento celular alterado.

Principais vias

Como ler diagramas de transdução de sinal, o que significa seta normal e seta de cabeça chata.
Elementos da rede em cascata de transdução de sinal

A seguir estão algumas das principais vias de sinalização, demonstrando como os ligantes que se ligam aos seus receptores podem afetar os segundos mensageiros e, eventualmente, resultar em respostas celulares alteradas.

História

Ocorrência do termo "transdução de sinal" em artigos indexados no MEDLINE desde 1977.

A noção mais antiga de transdução de sinal remonta a 1855, quando Claude Bernard propôs que as glândulas endócrinas, como o baço , a tireóide e as supra-renais , eram responsáveis ​​pela liberação de "secreções internas" com efeitos fisiológicos. As "secreções" de Bernard foram posteriormente chamadas de " hormônios " por Ernest Starling em 1905. Junto com William Bayliss , Starling descobriu a secretina em 1902. Embora muitos outros hormônios, principalmente a insulina , tenham sido descobertos nos anos seguintes, os mecanismos permaneceram amplamente desconhecidos.

A descoberta do fator de crescimento do nervo por Rita Levi-Montalcini em 1954, e do fator de crescimento epidérmico por Stanley Cohen em 1962, levou a descobertas mais detalhadas sobre a base molecular da sinalização celular, em particular os fatores de crescimento . Seu trabalho, junto com a descoberta de Earl Wilbur Sutherland do AMP cíclico em 1956, levou à redefinição da sinalização endócrina para incluir apenas a sinalização das glândulas, enquanto os termos autócrino e parácrino começaram a ser usados. Sutherland recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1971 , enquanto Levi-Montalcini e Cohen o compartilharam em 1986.

Em 1970, Martin Rodbell examinou os efeitos do glucagon no receptor da membrana celular do fígado de um rato. Ele observou que o trifosfato de guanosina dissocia o glucagon desse receptor e estimula a proteína G , que influencia fortemente o metabolismo celular. Assim, ele deduziu que a proteína G é um transdutor que aceita moléculas de glucagon e afeta a célula. Para isso, ele compartilhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1994 com Alfred G. Gilman . Assim, a caracterização de RTKs e GPCRs levou à formulação do conceito de "transdução de sinal", palavra usada pela primeira vez em 1972. Alguns artigos iniciais usavam os termos transmissão de sinal e transdução sensorial . Em 2007, um total de 48.377 artigos científicos - incluindo 11.211 artigos de revisão - foram publicados sobre o assunto. O termo apareceu pela primeira vez no título de um artigo em 1979. O uso generalizado do termo foi rastreado até um artigo de revisão de Rodbell em 1980: Trabalhos de pesquisa com foco na transdução de sinal apareceram em grande número no final dos anos 1980 e início dos anos 1990.

Transdução de sinal em imunologia

O objetivo desta seção é descrever brevemente alguns desenvolvimentos em imunologia nas décadas de 1960 e 1970, relevantes para os estágios iniciais da transdução de sinal transmembrana e como eles impactaram nossa compreensão da imunologia e, em última análise, de outras áreas da biologia celular.

Os eventos relevantes começam com o sequenciamento das cadeias leves de proteínas do mieloma , que são encontradas em abundância na urina de indivíduos com mieloma múltiplo . Experimentos bioquímicos revelaram que essas proteínas chamadas de Bence Jones consistiam em 2 domínios discretos - um que variava de uma molécula para a próxima (o domínio V) e outro que não (o domínio Fc ou a região cristalizável do fragmento ). Uma análise de múltiplas sequências da região V por Wu e Kabat identificou locais dentro da região V que eram hipervariáveis ​​e que, eles hipotetizaram, combinados na proteína dobrada para formar o local de reconhecimento do antígeno. Assim, em um tempo relativamente curto, um modelo plausível foi desenvolvido para a base molecular da especificidade imunológica e para a mediação da função biológica por meio do domínio Fc. A cristalização de uma molécula de IgG logo se seguiu) confirmando as inferências com base no sequenciamento e fornecendo uma compreensão da especificidade imunológica no mais alto nível de resolução.

O significado biológico desses desenvolvimentos foi encapsulado na teoria da seleção clonal que sustenta que uma célula B tem em sua superfície receptores de imunoglobulina cujo local de ligação ao antígeno é idêntico ao dos anticorpos que são secretados pela célula quando ela encontra um antígeno, e mais especificamente, um clone de célula B particular secreta anticorpos com sequências idênticas. A peça final da história, o modelo do mosaico de fluido da membrana plasmática forneceu todos os ingredientes para um novo modelo para o início da transdução de sinal; viz, dimerização do receptor.

Os primeiros indícios disso foram obtidos por Becker et al, que demonstraram que a extensão em que os basófilos humanos - para os quais a imunoglobulina E (IgE) bivalente funciona como um receptor de superfície - degranulam, depende da concentração de anticorpos anti-IgE aos quais estão expostos , e resulta em uma redistribuição de moléculas de superfície, que está ausente quando o ligante monovalente é usado. A última observação foi consistente com os achados anteriores de Fanger et al. Essas observações vincularam uma resposta biológica a eventos e detalhes estruturais de moléculas na superfície da célula. Uma preponderância de evidências logo se desenvolveu que a dimerização do receptor inicia respostas (revisadas em) em uma variedade de tipos de células, incluindo células B.

Essas observações levaram a uma série de desenvolvimentos teóricos (matemáticos). O primeiro deles foi um modelo simples proposto por Bell que resolveu um aparente paradoxo: o agrupamento forma redes estáveis; isto é, a ligação é essencialmente irreversível, ao passo que as afinidades dos anticorpos secretados pelas células B aumentam à medida que a resposta imune progride. Uma teoria da dinâmica do agrupamento da superfície celular nas membranas dos linfócitos foi desenvolvida por DeLisi e Perelson, que encontraram a distribuição do tamanho dos agrupamentos em função do tempo e sua dependência da afinidade e valência do ligante. Teorias subsequentes para basófilos e mastócitos foram desenvolvidas por Goldstein e Sobotka e seus colaboradores, todas voltadas para a análise de padrões de dose-resposta de células imunes e seus correlatos biológicos. Para uma revisão recente de agrupamento em sistemas imunológicos, consulte.

A ligação do ligante aos receptores da superfície celular também é crítica para a motilidade, um fenômeno que é mais bem compreendido em organismos unicelulares. Um exemplo é a detecção e resposta a gradientes de concentração por bactérias - a teoria matemática clássica que aparece em. Um relato recente pode ser encontrado em

Veja também

Referências

links externos