Sinalização de cálcio - Calcium signaling

Mostra a liberação de Ca ²⁺ do retículo endoplasmático através da via da fosfolipase C (PLC) .

A sinalização de cálcio é o uso de íons de cálcio (Ca ²⁺ ) para se comunicar e conduzir processos intracelulares, muitas vezes como uma etapa na transdução de sinal . O Ca ²⁺ é importante para a sinalização celular , pois uma vez que entra no citosol do citoplasma , exerce efeitos regulatórios alostéricos em muitas enzimas e proteínas . Ca ²⁺ pode actuar na transdução do sinal resultante da activação de canais de iões ou como um segundo mensageiro causada por vias de transdução de sinal indiretos, tais como os receptores acoplados à proteína G .

Regulamento de Concentração

A concentração de repouso de Ca ²⁺ no citoplasma é normalmente mantida em torno de 100 nM . Isso é 20.000 a 100.000 vezes menor do que a concentração extracelular típica. Para manter essa baixa concentração, o Ca ²⁺ é bombeado ativamente do citosol para o espaço extracelular, o retículo endoplasmático (RE) e, às vezes, para a mitocôndria . Certas proteínas do citoplasma e organelas atuam como tampões ligando-se ao Ca ²⁺ . A sinalização ocorre quando a célula é estimulada a liberar íons Ca ²⁺ dos estoques intracelulares e / ou quando o Ca ²⁺ entra na célula através dos canais iônicos da membrana plasmática .

Via da Fosfolipase C

Fosfolipase C clivando PIP2 em IP3 e DAG

Sinais específicos podem desencadear um aumento repentino nos níveis citoplasmáticos de Ca ²⁺ para 500-1.000 nM, abrindo canais no RE ou na membrana plasmática . A via de sinalização mais comum que aumenta a concentração citoplasmática de cálcio é a via da fosfolipase C (PLC) .

1. Muitos receptores de superfície celular , incluindo receptores acoplados à proteína G e tirosina quinases receptoras , ativam a enzima PLC.
2. O PLC usa a hidrólise do fosfolipídeo da membrana PIP ₂ para formar o IP ₃ e o diacilglicerol (DAG), dois mensageiros secundários clássicos.
3. O DAG se liga à membrana plasmática e recruta a proteína quinase C (PKC).
4. O IP _{3 se} difunde para o ER e se liga ao receptor IP3 .
5. O receptor IP ₃ atua como um canal de Ca ²⁺ e libera Ca ²⁺ do RE.
6. O Ca ^{2+ se} liga a PKC e outras proteínas e as ativa.

Esgotamento do retículo endoplasmático

O esgotamento de Ca ²⁺ do ER levará à entrada de Ca ²⁺ de fora da célula pela ativação de "Canais operados por loja" ( SOCs ). Este fluxo de entrada de Ca ²⁺ é referido como Ca ²⁺ -Release-activado Ca ²⁺ corrente ( ICRAC ). Os mecanismos pelos quais ocorre o ICRAC ainda estão sob investigação. Embora Orai1 e STIM1 , tenham sido associados por vários estudos, para um modelo proposto de influxo de cálcio operado em loja. Estudos recentes citaram a fosfolipase A2 beta, o ácido nicotínico adenina dinucleotídeo fosfato (NAADP) e a proteína STIM 1 como possíveis mediadores do ICRAC.

Como um segundo mensageiro

O cálcio é um segundo mensageiro onipresente com funções fisiológicas de amplo alcance. Estes incluem contração muscular , transmissão neuronal (como em uma sinapse excitatória ), motilidade celular (incluindo o movimento dos flagelos e cílios ), fertilização , crescimento celular (proliferação), neurogênese , aprendizagem e memória com plasticidade sináptica e secreção de saliva . Altos níveis de Ca ²⁺ citoplasmático também podem causar apoptose na célula . Outras funções bioquímicas do cálcio incluem a regulação da atividade enzimática , a permeabilidade dos canais iônicos , a atividade das bombas iônicas e os componentes do citoesqueleto .

Muitos dos eventos mediados por Ca ²⁺ ocorrem quando o Ca ²⁺ liberado se liga e ativa a proteína reguladora calmodulina . A calmodulina pode ativar as proteínas quinases dependentes de Ca ^{2+ da} calmodulina ou pode atuar diretamente sobre outras proteínas efetoras. Além da calmodulina, existem muitas outras proteínas de ligação ao Ca ²⁺ que medeiam os efeitos biológicos do Ca ²⁺ .

Em contrações musculares

Comparação da contração do músculo liso e do músculo esquelético

As contrações da fibra muscular esquelética são causadas devido à estimulação elétrica. Esse processo é causado pela despolarização das junções tubulares transversais . Uma vez despolarizado, o retículo sarcoplasmático (RS) libera Ca ²⁺ no mioplasma, onde se liga a vários tampões sensíveis ao cálcio. O Ca ²⁺ no mioplasma se difundirá para os locais reguladores de Ca ²⁺ nos filamentos finos . Isso leva à contração real do músculo.

As contrações da fibra muscular lisa dependem de como ocorre um influxo de Ca ²⁺ . Quando ocorre um influxo de Ca ²⁺ , pontes cruzadas se formam entre a miosina e a actina, levando à contração das fibras musculares. Os influxos podem ocorrer a partir da difusão extracelular de Ca ²⁺ via canais iônicos. Isso pode levar a três resultados diferentes. O primeiro é um aumento uniforme na concentração de Ca ^{2+ em} toda a célula. Isso é responsável pelo aumento dos diâmetros vasculares. A segunda é uma mudança rápida e dependente do tempo no potencial de membrana que leva a um aumento muito rápido e uniforme de Ca ²⁺ . Isso pode causar uma liberação espontânea de neurotransmissores via canais nervosos simpáticos ou parassimpáticos . O último resultado potencial é uma liberação específica e localizada de Ca ²⁺ subplasmático . Esse tipo de liberação aumenta a ativação da proteína quinase e é observada no músculo cardíaco, onde causa o acoplamento excitação-concentração. O Ca ²⁺ também pode resultar de estoques internos encontrados no RS. Esta liberação pode ser causada por Ryaodine (RYRs) ou receptores IP ₃ . A liberação de Ca ^{2+ do} RYRs é espontânea e localizada. Isso foi observado em vários tecidos do músculo liso, incluindo artérias , veia porta , bexiga urinária , tecidos do ureter , tecidos das vias aéreas e tecidos gastrointestinais . A liberação de IP ₃ Ca ²⁺ é causada pela ativação do receptor IP ₃ no RS. Esses influxos são frequentemente espontâneos e localizados, conforme vistos no cólon e na veia porta, mas podem levar a uma onda de Ca ²⁺ global, conforme observado em muitos tecidos vasculares.

Em neurônios

Nos neurônios , aumentos concomitantes no Ca ²⁺ citosólico e mitocondrial são importantes para a sincronização da atividade elétrica neuronal com o metabolismo energético mitocondrial. Os níveis de Ca ^{2+ na} matriz mitocondrial podem atingir dezenas de μM níveis necessários para a ativação da isocitrato desidrogenase , que é uma das principais enzimas regulatórias do ciclo de Krebs .

O ER, em neurônios, pode servir em uma rede integrando numerosos sinais extracelulares e intracelulares em um sistema de membrana binária com a membrana plasmática. Essa associação com a membrana plasmática cria uma percepção relativamente nova do ER e o tema de "um neurônio dentro de um neurônio". Características estruturais do ER, capacidade para agir como uma Ca ²⁺ pia, e específica de Ca ²⁺ proteínas de libertação, servem para criar um sistema que possa produzir ondas de regeneração de Ca ²⁺ libertação. Eles podem se comunicar tanto local quanto globalmente na célula. Esses sinais de Ca ²⁺ integram fluxos extracelulares e intracelulares e têm sido implicados em papéis na plasticidade sináptica, memória, liberação de neurotransmissores , excitabilidade neuronal e mudanças de longo prazo no nível de transcrição do gene. O estresse no ER também está relacionado à sinalização de Ca ²⁺ e, junto com a resposta da proteína não dobrada, pode causar degradação associada ao ER (ERAD) e autofagia.

Em Fertilização

O influxo de Ca ²⁺ durante a fertilização foi observado em muitas espécies como um gatilho para o desenvolvimento do oócito . Esses influxos podem ocorrer como um único aumento na concentração, como observado em peixes e equinodermos , ou podem ocorrer com as concentrações oscilantes, como observado em mamíferos . Os gatilhos para esses influxos de Ca ²⁺ podem ser diferentes. O influxo foram observados para ocorre através de membrana Ca ²⁺ condutas e Ca ²⁺ lojas no esperma . Também foi observado que os espermatozoides se ligam a receptores de membrana que levam à liberação de Ca ²⁺ do RE. O esperma também foi observado para liberar um fator solúvel que é específico para aquela espécie. Isso garante que a fertilização entre espécies não ocorra. Esses fatores solúveis levam à ativação de IP _3, que causa uma liberação de Ca ²⁺ do ER via receptores IP ₃ . Também foi visto que alguns sistemas modelo misturam esses métodos, como acontece com os mamíferos. Uma vez que o Ca ²⁺ é liberado do RE, o ovo inicia o processo de formação de um pró - núcleo fundido e o reinício do ciclo celular mitótico. A liberação de Ca ²⁺ também é responsável pela ativação da NAD ⁺ quinase, que leva à biossíntese da membrana , e a exocitose dos grânulos corticais do oócito, que leva à formação da camada hialina , permitindo o bloqueio lento à polispermia .

Veja também

• Nanodomínio
• European Calcium Society

Referências

Leitura adicional

• Petersen OH (2005). "Sinalização de Ca2 + e canais iônicos ativados por Ca2 + em células acinares exócrinas". Cell Calcium . 38 (3–4): 171–200. doi : 10.1016 / j.ceca.2005.06.024 . PMID  16107275 .