Auto-administração - Self-administration

Autoadministração
Malha D012646

A autoadministração é, em seu sentido médico , o processo de um sujeito administrar uma substância farmacológica a si mesmo. Um exemplo clínico disso é a "auto-injeção" subcutânea de insulina por um paciente diabético .

Na experimentação animal , a autoadministração é uma forma de condicionamento operante em que a recompensa é uma droga. Este medicamento pode ser administrado remotamente através de uma linha intravenosa implantada ou uma injeção intracerebroventricular. A autoadministração de drogas supostamente viciantes é considerada um dos modelos experimentais mais válidos para investigar o comportamento de busca e consumo de drogas. Quanto mais alta a frequência com que um animal de teste emite o comportamento operante, mais recompensadora (e viciante ) é a substância de teste considerada. A auto-administração de drogas aditivas foi estudada em humanos, primatas não humanos, camundongos, invertebrados como formigas e, mais comumente, ratos.

A autoadministração de heroína e cocaína é usada para examinar as drogas quanto aos possíveis efeitos na redução do comportamento de consumo de drogas , especialmente o restabelecimento da busca por drogas após a extinção . Drogas com esse efeito podem ser úteis para tratar pessoas com dependência de drogas, ajudando-as a estabelecer a abstinência ou reduzindo sua probabilidade de recaída no uso de substâncias após um período de abstinência.

Em um modelo proeminente de autoadministração desenvolvido por George Koob , os ratos podem auto-administrar cocaína por 1 hora por dia (acesso curto) ou 6 horas por dia (acesso longo). Os animais que podem se auto-administrar por 6 horas por dia mostram um comportamento que parece se assemelhar à dependência de cocaína, como um aumento da dose total tomada durante cada sessão e um aumento na dose tomada quando a cocaína é disponibilizada pela primeira vez.

Fundo

O paradigma comportamental da "autoadministração" serve como um modelo comportamental animal da patologia humana do vício. Durante a tarefa, os sujeitos animais são operantes condicionados a realizar uma ação, normalmente um pressionamento de alavanca, a fim de receber um medicamento. O reforço (por meio do uso da droga) ocorre na condição de o sujeito realizar o comportamento desejado. A dosagem de medicamentos em estudos de autoadministração depende da resposta. Este é um elemento importante para a criação de um modelo de doença de dependência de drogas em humanos porque a administração de drogas independente de resposta está associada a maior toxicidade e diferentes efeitos neurobiológicos, neuroquímicos e comportamentais. Em resumo, os efeitos da dosagem de fármaco dependente de resposta diferem muito da dosagem de fármaco independente de resposta e os estudos de autoadministração capturam adequadamente essa distinção.

História

Já em meados do século 20, os pesquisadores investigaram o impulso dos animais para consumir substâncias viciantes, a fim de compreender melhor os processos aditivos humanos. Spragg foi um dos primeiros pesquisadores a criar um modelo de morfinismo crônico em um chimpanzé para explorar o papel do condicionamento operante em relação à dependência de drogas. Quando privados de comida e morfina, os chimpanzés tentavam repetidamente buscar a droga de sua escolha, chegando a puxar fisicamente o experimentador para a sala que abrigava morfina e seringas. Weeks (1962) publicou um relato do primeiro uso verdadeiro do paradigma de autoadministração intravenosa em um estudo com o objetivo de modelar a dependência de morfina em ratos desenfreados. Pela primeira vez, uma substância viciante serviu como um reforçador operante e ratos auto-administraram morfina para saciedade em padrões de resposta estereotipados.

A comunidade científica rapidamente adotou o paradigma de autoadministração como um meio comportamental para examinar os processos de dependência e adaptou-o aos primatas não humanos. Thompson e Schuster (1964) estudaram as propriedades de reforço relativo da morfina em macacos rhesus contidos usando auto-administração intravenosa. Mudanças significativas em resposta a outros tipos de reforçadores (isto é, comida, evitar choque) foram observadas em indivíduos dependentes de drogas. Em 1969, Deneau, Yanagita e Seevers forneceram aos macacos macacos acesso gratuito a uma variedade de substâncias viciantes para investigar se primatas não humanos iniciariam voluntariamente a autoadministração dessas substâncias. O início e a manutenção da autoadministração produziram dependência e toxicidade em macacos, aproximando-se mais de aspectos importantes da dependência de drogas em humanos e permitindo o primeiro dos estudos modernos de autoadministração.

O procedimento de testar a eficácia de um agente farmacológico como reforçador logo se tornaria um ensaio padrão. Mais frequentemente, os estudos foram realizados em primatas não humanos para identificar o potencial aditivo, conforme exigido pelo processo de desenvolvimento da droga. Em 1983, Collins et al. publicou um artigo marcante no qual ratos foram expostos a uma bateria de 27 substâncias psicoativas. A equipe comparou as taxas de autoadministração de drogas de teste com as taxas de autoadministração de veículos salinos. Se os animais se auto-administraram em uma taxa significativamente maior do que os veículos, a droga foi considerada um reforçador ativo com potencial aditivo. Com poucas exceções, o risco de abuso observado em ratos é paralelo ao observado em pesquisas anteriores em macacos. À luz dessas semelhanças entre os diferentes modelos animais, foi identificado que o potencial aditivo de substâncias psicoativas poderia ser investigado usando ratos em vez de primatas não humanos.

Técnica

Aquisição

O condicionamento operante representa o paradigma comportamental subjacente aos estudos de autoadministração. Embora nem sempre seja necessário, os participantes podem ser pré-treinados primeiro para realizar alguma ação, como pressionar uma alavanca ou empurrar o nariz para receber uma recompensa de comida ou água (sob condições de restrição alimentar ou de água, respectivamente). Após esse treinamento inicial, o reforçador é substituído por um medicamento de teste a ser administrado por um dos seguintes métodos: oral, inalação, intracerebral, intravenoso. O cateterismo intravenoso é mais comumente usado porque maximiza a biodisponibilidade e tem um início rápido, embora seja inapropriado para medicamentos por via oral, como o álcool. Os seres humanos que sofrem de dependência frequentemente recorrem ao uso de drogas intravenosas por razões semelhantes, de modo que essa via de administração aumenta a validade aparente do construto.

Manutenção

Após a apresentação do medicamento ao sujeito, uma série de variáveis ​​experimentais podem ser manipuladas para testar as hipóteses:

Relação dose-resposta

Relação dose-resposta em camundongos autoadministrados com cocaína.

Tanto os humanos quanto os animais ajustarão a taxa e o número de infusões de drogas para manter níveis estáveis ​​de drogas no sangue, como a cocaína. Uma dose diluída de cocaína será administrada por via intravenosa em uma taxa mais rápida do que uma dose concentrada de cocaína.

Programações de reforço

Reforço contínuo: uma única resposta operante desencadeia a dispensa de uma única dose do reforçador. Um período de interrupção pode seguir cada resposta operante que produz uma dose de reforçador com sucesso; durante este período, a alavanca usada no treinamento pode ser retraída evitando que o animal dê mais respostas. Alternativamente, as respostas operantes falharão em produzir a administração do medicamento, permitindo que as injeções anteriores tenham efeito. Além disso, os intervalos também ajudam a prevenir os indivíduos de sobredosagem durante os experimentos de autoadministração. Os estudos de razão fixa requerem um número predefinido de respostas operantes para dispensar uma unidade do reforçador. Os esquemas de reforço de razão fixa padrão incluem FR5 e FR10, exigindo 5 e 10 respostas operantes para dispensar uma unidade de reforçador, respectivamente. Os esquemas de reforço de razão progressiva utilizam um aumento multiplicativo no número de respostas operantes necessárias para dispensar uma unidade do reforçador. Por exemplo, tentativas sucessivas podem exigir 5 respostas operantes por unidade de recompensa, depois 10 respostas por unidade de recompensa, depois 15 e assim por diante. O número de respostas operantes necessárias por unidade de reforçador pode ser alterado após cada tentativa, cada sessão ou qualquer outro período de tempo conforme definido pelo experimentador. Os esquemas de reforço de razão progressiva fornecem informações sobre a extensão em que um agente farmacológico está reforçando através do ponto de interrupção. O ponto de interrupção é o número de respostas operantes nas quais o sujeito deixa de se envolver em autoadministração, definido por algum período de tempo entre as respostas operantes (geralmente até uma hora). Os cronogramas de intervalo fixo (FI) exigem que um determinado período de tempo passe entre as infusões do medicamento, independentemente do número de vezes que a resposta desejada é realizada. Este período “refratário” pode prevenir o animal de uma overdose de um medicamento. Os esquemas de reforço de intervalo variável (VI) são idênticos aos esquemas de FI, exceto que a quantidade de tempo entre as respostas operantes reforçadas varia, tornando mais difícil para o animal prever quando a droga será administrada.

Os esquemas de reforço de segunda ordem constroem esquemas de reforço básicos, introduzindo um estímulo condicionado que foi previamente emparelhado com o reforçador (como a iluminação de uma luz). As programações de segunda ordem são construídas a partir de duas programações mais simples; a conclusão do primeiro esquema resulta na apresentação de um estímulo condicionado de versão abreviada; após a conclusão de um intervalo fixo, a droga é administrada, juntamente com o estímulo condicionado de comprimento total. Esquemas de segunda ordem resultam em uma taxa muito alta de resposta operante à apresentação do reforçador condicionado que se torna reforçador por si só. Os benefícios deste esquema incluem a capacidade de investigar a motivação para procurar o medicamento, sem a interferência dos próprios efeitos farmacológicos do medicamento, mantendo um alto nível de resposta com relativamente poucas infusões de medicamento, risco reduzido de overdose auto-administrada e validade externa para populações humanas onde o contexto ambiental pode fornecer um forte efeito de reforço para o uso de drogas.

Extinção e reintegração

A extinção envolve a descontinuação de um reforçador particular em resposta ao comportamento operante, como a substituição de uma infusão de droga de reforço por um veículo salino. Quando o elemento reforçador do paradigma operante não está mais presente, uma redução gradual nas respostas operantes resulta na eventual cessação ou “extinção” do comportamento operante. Reintegração é a restauração do comportamento operante para adquirir um reforçador, freqüentemente desencadeado por eventos / pistas externas ou exposição ao próprio reforçador original. A reintegração pode ser dividida em algumas categorias amplas:

Reintegração induzida por drogas: a exposição a uma droga de reforço após a extinção do comportamento operante de busca de drogas pode freqüentemente restabelecer a busca de drogas e pode até ocorrer quando a nova droga de exposição é diferente do reforçador original. Acredita-se que isso esteja fortemente relacionado à sensibilização à droga. Reintegração induzida por sugestão: sinais ambientais associados à administração de drogas podem desencadear a reintegração de drogas agindo como estímulos condicionados, mesmo durante a abstinência de drogas

1. O entorno ambiental, bem como o comportamento ou ações associadas às drogas, podem funcionar como pistas ambientais.

2. Restabelecimento induzido por estresse: em muitos casos, um estressor pode restabelecer a busca por drogas em um animal abstinente. Isso pode incluir (mas não está limitado a) estressores agudos, como choque nas patas ou estresse de derrota social. Em muitos casos, parece que o estresse social pode potencializar a reintegração da droga tão fortemente quanto a exposição à própria droga

Aparelho

Aparelho de autoadministração
Cateter de camundongo intravenoso de montagem posterior para autoadministração de medicamentos.

Os experimentos de auto-administração em animais são tipicamente realizados em câmaras de condicionamento operante padrão adaptadas para os cateteres usados ​​para entregar uma droga por via intravenosa. O cateter é preso ao animal por um arnês ou placa traseira e é amarrado a uma trela de proteção que se estende para cima através de um orifício no topo de uma câmara, onde se conecta a uma peça giratória em um braço mecânico que permite que o sujeito se mova livremente. A câmara abriga duas alavancas: uma cuja depressão resulta na administração de um medicamento, a outra cuja depressão não faz nada. A atividade nessas alavancas pode ser usada para medir a administração da droga (por meio da atividade na alavanca de indução da droga), bem como mudanças no comportamento inespecífico que refletem os efeitos de curto e longo prazo da droga (por meio da atividade na alavanca de não indução) . O cateter intravenoso estéril usado para entregar a droga na corrente sanguínea do sujeito é tipicamente composto de plástico flexível, tubo de silastic e malha de náilon colocada por via subcutânea. Ele é conectado a uma bomba mecânica que pode ser calibrada para fornecer uma quantidade específica de medicamento ao pressionar uma das alavancas na câmara. Outras modificações na câmara são necessárias se o medicamento for administrado por via oral ou por inalação, como recipientes para líquidos ou um mecanismo de distribuição de aerossol.

Descobertas significativas

Os estudos de autoadministração têm sido considerados o “padrão” na pesquisa do vício usando modelos animais e humanos. A realização de estudos de autoadministração em modelos animais fornece um nível muito maior de flexibilidade experimental do que em humanos porque a investigação dos efeitos de novos tratamentos farmacológicos apresenta significativamente menos barreiras éticas e práticas. Em 1999, Pilla e colegas publicaram na Nature um estudo que documenta a eficácia de um agonista D3 parcial (BP-897) na redução do desejo de cocaína induzida por estímulos ambientais e da vulnerabilidade à recaída. Um aspecto interessante deste estudo foi o uso de esquemas de reforço de segunda ordem para identificar uma dissociação nos efeitos de BP-897 em que a droga inibe a busca de cocaína induzida por estímulo, mas não tem nenhum efeito de reforço primário. Esta última condição é importante para qualquer agente farmacológico a ser usado no tratamento do vício - os medicamentos usados ​​para tratar o vício devem ser menos reforçadores do que a droga cujo vício tratam e, de maneira ideal, não têm efeitos reforçadores.

MiR-212 regula a ingestão de cocaína.jpg

Um estudo de 2010 publicado na Nature mostrou uma regulação positiva de microRNA-212 no estriado dorsal de ratos previamente expostos à cocaína por longos períodos. Animais infectados com um vetor viral que superexpressa miR-212 no estriado dorsal produziram os mesmos níveis iniciais de ingestão de cocaína; no entanto, o consumo de drogas diminuiu progressivamente à medida que a exposição à cocaína aumentou. Os autores do estudo observaram que os animais infectados por vírus exibiram uma resposta operante diminuída durante o período de intervalo pós-infusão e propuseram que isso demonstrava uma redução no comportamento de busca compulsiva de drogas. (Hollander et al. ) MiR-212 atua por meio de Raf1 para melhorar a resposta CREB; CREB-TORC é conhecido por regular negativamente os efeitos de reforço da cocaína. (Hollander et al. ) Este estudo fornece um exemplo (miR-212, devido à sua amplificação de CREB) de um estudo de autoadministração que pode fornecer potenciais alvos terapêuticos para o tratamento da dependência de cocaína. Um dos avanços mais importantes surgidos dos estudos de autoadministração vem de um modelo comportamental para o vício em animais. Este modelo se baseia na observação de três fenômenos separados para classificar um rato como "viciado": 1) ' Persistência na busca de drogas : Depende das tentativas dos ratos de obter a droga durante o tempo limite ou nenhum período no aparelho de auto-administração . 2) Resistência à punição : medida pela quantidade de ratos que mantêm taxas de autoadministração quando a infusão de cocaína é associada a um choque elétrico. 3) Motivação para a droga : Medida pelo ponto de quebra no reforço de proporção progressiva. (Deroche-Gamonet et al.)

Os pesquisadores usaram um teste adicional para apoiar ainda mais a classificação de um rato como “viciado”, medindo as taxas de recaída durante os paradigmas de reintegração. Os viciados em drogas humanas recaem em uma taxa de> 90%, medida a partir do diagnóstico inicial. Ratos que responderam em altas taxas após alguma forma de reintegração induzida por sugestão podem ser considerados propensos a recaída. (Deroche-Gamonet et al.) Este modelo forneceu um avanço importante para o método de auto-administração porque permite que modelos animais se aproximem melhor os aspectos fisiológicos e comportamentais da dependência de drogas em humanos.

Os experimentos de autoadministração também podem ser combinados com métodos como eletrofisiologia in vitro ou biologia molecular para entender os efeitos do vício nos circuitos neurais. Estudos de autoadministração permitiram aos pesquisadores localizar um número impressionante de mudanças na sinalização cerebral que ocorrem no vício. Um exemplo de tal estudo envolveu o exame da plasticidade sináptica em ratos submetidos à mudança comportamental para o vício. Usando os critérios para classificar ratos como "viciados" ou "não viciados", conforme apresentado por Deroche-Gamonet et al., Foi descoberto que ratos viciados exibem um comprometimento prolongado e persistente na Depressão de Longo Prazo dependente de mGluR2 / 3. Apesar da exposição ao mesmo paradigma de autoadministração, os ratos controle recuperaram essa forma de plasticidade sináptica. Os autores do estudo propõem uma explicação importante para seus resultados em que essa perda específica de plasticidade durante um período prolongado é responsável pela perda progressiva do uso controlado de drogas. (Kasanetz et al.) Isso representa um mecanismo molecular potencial pelo qual os viciados podem diferem dos não viciados e passam por processos de aprendizagem patológicos durante o desenvolvimento do vício.

Muito parecido com os estudos com animais, os experimentos em humanos que combinam estudos de autoadministração com técnicas neurocientíficas adicionais fornecem uma visão única sobre a doença do vício. Os estudos de autoadministração em humanos ganharam impulso com o uso generalizado da tecnologia fMRI para medir os sinais BOLD. Imagens do cérebro, juntamente com estudos de autoadministração humana com o laboratório, levaram ao desenvolvimento de um modelo de três estágios de neurocircuito humano do vício: Compulsão / Intoxicação, Preocupação / Antecipação e Retirada / Efeito Negativo. Koob, Lloyd e Mason revisaram os modelos de laboratório que se aproximam de cada estágio do modelo de dependência humana. (Koob et al.) A fase de intoxicação excessiva tradicionalmente tem sido modelada por auto-administração de drogas ou álcool; os efeitos psicológicos do vício podem ser modelados pelo aumento da motivação para a autoadministração observada em animais dependentes de drogas. Os estudos de autoadministração modelam habilmente os efeitos somáticos do vício, mas muitos dos efeitos mais deletérios relacionados ao vício em drogas podem ser considerados de natureza psicológica. (Koob et al.) Modelos como o publicado por Deroche-Gamonet e colegas em 2004 se aproximam melhor dos efeitos do vício na fisiologia e psicologia, mas os modelos animais são inerentemente limitados em sua capacidade de reproduzir o comportamento humano.

O uso da metodologia de autoadministração para modelar a dependência de drogas em humanos fornece uma visão poderosa dos efeitos fisiológicos e comportamentais da doença. Embora os experimentos de autoadministração em humanos ou animais representem barreiras únicas para a compreensão completa do vício, a comunidade científica continua a investir muito esforço em ambas as vias de pesquisa na esperança de melhorar a compreensão e o tratamento do vício.

Referências