GRIA2 - GRIA2
Glutamato ionotrópico AMPA receptor tipo subunidade 2 (receptor de glutamato 2, ou GluR-2) é uma proteína que, em seres humanos é codificada pelo GRIA2 (ou GluR2 ) do gene e é uma subunidade encontrados nos receptores de AMPA .
Função
Os receptores de glutamato são os receptores de neurotransmissores excitatórios predominantes no cérebro dos mamíferos e são ativados em uma variedade de processos neurofisiológicos normais. Este produto gênico pertence a uma família de receptores de glutamato que são sensíveis ao propionato de alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA), chamados de receptores AMPA , e funcionam como canais de cátions ativados por ligante . Esses canais são montados a partir de uma combinação de 4 subunidades, codificadas por 4 genes ( GRIA1-4 ). A subunidade codificada por este gene ( GRIA2 ) está sujeita à edição de RNA que torna o receptor impermeável aos íons de cálcio (Ca 2+ ). Estudos em humanos e animais sugerem que a edição de RNA é essencial para a função cerebral normal, e a edição de RNA defeituosa desse gene pode ser relevante para a etiologia da esclerose lateral amiotrófica (ELA). O splicing alternativo , resultando em variantes de transcrição que codificam diferentes isoformas , foi observado para esse gene, que inclui a geração de isoformas flip e flop que variam em suas propriedades de transdução de sinal .
Interações
GRIA2 demonstrou interagir com SPTAN1 , GRIP1 e PICK1 .
Edição de RNA
Vários canais iônicos e receptores de neurotransmissores pré- mRNA como substratos para ADARs . Isso inclui 5 subunidades das subunidades ionotrópicas do receptor de glutamato AMPA do receptor de glutamato ( Glur2 , Glur3 , Glur4 ) e subunidades do receptor de cainato ( Glur5 , Glur6 ). Os canais de íons controlados por glutamato são compostos de quatro subunidades por canal, com cada subunidade contribuindo para a estrutura do loop dos poros. A estrutura do laço de poro está relacionada àquela encontrada nos canais de K + (por exemplo, canal de K v 1.1 humano ). O pré-mRNA do canal K v 1.1 humano também está sujeito à edição de A a I RNA. A função dos receptores de glutamato é a mediação da neurotransmissão rápida para o cérebro. A diversidade das subunidades é determinada, bem como o splicing do RNA por eventos de edição de RNA das subunidades individuais. Isso dá origem à diversidade necessariamente elevada desses receptores. Glur2 é um produto gênico do pré-mRNA do gene GRIA2 e sujeito à edição de RNA.
Modelo
O tipo de edição de RNA que ocorre no pré-mRNA de GluR-2 é a edição de adenosina para inosina (A para I). [11] A edição de RNA A-I é catalisada por uma família de adenosina desaminases atuando em RNA (ADARs) que reconhecem especificamente as adenosinas nas regiões de fita dupla de pré-mRNAs e as desaminam em inosina. As inosinas são reconhecidas como guanosina pela maquinaria translacional das células. Existem três membros da família ADARs 1-3, com ADAR1 e ADAR2 sendo os únicos membros enzimaticamente ativos. Acredita-se que o ADAR3 tenha um papel regulador no cérebro. ADAR1 e ADAR2 são amplamente expressos em tecidos, enquanto ADAR3 é restrito ao cérebro. As regiões de fita dupla do RNA são formadas por pareamento de bases entre resíduos na região próxima ao local de edição, com resíduos geralmente em um íntron vizinho, mas pode ser uma sequência exônica. A região que forma pares de bases com a região de edição é conhecida como Sequência Complementar de Edição (ECS). Os ADARs se ligam e interagem diretamente com o substrato de dsRNA por meio de seus domínios de ligação de RNA de fita dupla. Se um site de edição ocorrer dentro de uma sequência de codificação, isso pode resultar em uma mudança de códon. Isso pode levar à tradução de uma isoforma de proteína devido a uma mudança em sua estrutura primária de proteína. Portanto, a edição também pode alterar a função da proteína. A edição A-to-I ocorre em sequências de RNA não codificantes, como íntrons, regiões não traduzidas (UTRs), LINEs, SINEs (especialmente repetições Alu). Acredita-se que a função de edição de A a I nessas regiões envolva a criação de locais de splice e retenção de RNAs no núcleo, entre outros.
Localização
No pré-mRNA de GluR-2, o sítio de edição Q / R é encontrado na posição do aminoácido 607. Esta localização é na região do laço do poro profundamente dentro do canal iônico no segmento de membrana da proteína 2. A edição resulta em uma mudança de um códon de glutamina (Q) para um códon de Arginina (R). A edição no local R / G, localizado na posição de aminoácido 764, resulta em uma mudança de códon de arginina para glicina. Toda a edição em receptores de glutamato ocorre em RNAs de fita dupla (dsRNAs), que se formam devido ao emparelhamento de bases complementares entre a região do local de edição dentro do exon e um ECS dentro de uma sequência de íntron. Site R / G
Conservação
Regulamento
A edição ocorre no local Q / R com uma frequência de 100% das transcrições de GluR2 no cérebro. É o único site de edição conhecido a ser editado com uma frequência de 100%. No entanto, alguns neurônios estriados e corticais são editados com menos frequência. Isso foi sugerido como uma razão para o nível mais alto de excitotoxicidade desses neurônios em particular. O local R / G é regulado pelo desenvolvimento, sendo em grande parte não editado no cérebro embrionário, com níveis aumentando após o nascimento. (ref 53)
Consequências
Estrutura
A edição resulta em uma mudança de códon de um códon de glutamina (CAG) para um códon de arginina (CIG). A edição em R / G resulta em uma mudança de códon. A região do local de edição é conhecida por ser a região que controla a permeabilidade do cátion divalente. Os outros receptores de glutamato AMPA ionotrópicos têm um resíduo de glutamina genomicamente codificado, enquanto GluR2 tem uma arginina.
Função
A edição de RNA do pré-mRNA GluR-2 (GluR-B) é o exemplo mais bem caracterizado de edição A para I. Ativado por L-Glutamato, um importante neurotransmissor excitatório no sistema nervoso central de vertebrados, atua como um agonista nos neurotransmissores NMDA, AMPA e cainato. (103) A ativação resulta na entrada de cátions neuronais (CA2 +), causando a despolarização da membrana necessária para o processo de neurotransmissão excitatória. A permeabilidade ao cálcio desses canais receptores é necessária para muitos eventos importantes no SNC, incluindo a potenciação de longo prazo. (104) Como a edição ocorre em quase 100% das transcrições e é necessária para a vida, muitas vezes se pergunta por que o GluR-B editado não é codificado genomicamente em vez de ser derivado por edição de RNA. A resposta é desconhecida.
Acredita-se que a edição de RNA no local Q / R altere a permeabilidade do canal, tornando-o impermeável ao Ca 2+ . O sítio Q / R também ocorre nos receptores Kainate GluR5 e GluR6. A edição no local Q / R determina a permeabilidade ao cálcio do canal, com canais contendo a forma editada sendo menos permeáveis ao cálcio. Isso difere do GluR6, onde a edição do local Q / R pode aumentar a permeabilidade ao cálcio do canal, especialmente se os locais I / V e Y / C também forem editados. Portanto, a principal função da edição é, portanto, na regulação da eletrofisiologia do canal.
A edição em alguns neurônios estriados e corticais tem maior probabilidade de estar sujeita à excitotoxicidade, provavelmente devido a menos de 100% da edição desses neurônios em particular. A edição também possui vários outros efeitos de função. A edição altera a maturação e montagem do canal, com a forma não editada tendendo a tetramerizar e então ser transportada para a sinapse. No entanto, a versão editada é montada como um monômero e reside principalmente no retículo endoplasmático . Acredita-se que o resíduo de arginina na alça de poro do receptor GluR-2 pertença a um sinal de retenção para o retículo endoplasmático. Portanto, a edição - uma vez que ocorre com 100% de frequência - inibe a disponibilidade do canal na sinapse. Este processo ocorre antes da montagem dos canais, evitando assim a formação de canais homéricos de glur-2, que poderiam interferir na sinalização sináptica.
A edição também ocorre no site R / G. A edição nos locais R / G resulta em variação na taxa de recuperação do receptor da dessensibilização. A edição nesses locais resulta em um tempo de recuperação mais rápido da dessensibilização
Desregulação
Esclerose Lateral Amiotrófica
Muitos estudos em humanos e animais determinaram que a edição de RNA do local Q / R no pré-mRNA de GluR2 é necessária para a função cerebral normal. A edição defeituosa tem sido associada a várias condições, como a esclerose lateral amiotrófica (ELA). Efeitos da ALS 1 em 2.000 pessoas, geralmente fatais em 1–5 anos, com início na maioria dos casos esporádico e em minoria familiar. Com essas condições, os neurônios motores degeneram levando a uma eventual paralisia e insuficiência respiratória. A excitotoxicidade do glutamato é conhecida por contribuir para a disseminação da condição esporádica. Os níveis de glutamato estão aumentados em até 40%, sugerindo que a ativação dos receptores de glutamato pode ser a razão para isso causar aumento do influxo de Ca e, em seguida, morte neuronal. Uma vez que a diminuição ou perda de edição no local Q / R levaria ao aumento da permeabilidade ao cálcio. Em neurônios motores doentes, descobriu-se que os níveis de edição de Glur 2 (62-100%) neste local estavam reduzidos. A edição anormal é considerada específica para esta condição, já que os níveis de edição não diminuíram na atrofia muscular espinhal e bulbar. A edição Q / R não é o único mecanismo envolvido, já que a edição ocorre apenas em neurônios motores espinhais, não em neurônios espinhais superiores. Além disso, não se sabe se a desregulação da edição está envolvida no início da doença ou se ocorre durante a patogênese.
Epilepsia
Em modelos de camundongos, a falha na edição leva a ataques epilépticos e morte dentro de 3 semanas de nascimento. Por que a edição existe neste site em vez de uma arginina codificada genomicamente é desconhecido, uma vez que quase 100% das transcrições são editadas.
Câncer
Edição reduzida no local Q / R também é encontrada em alguns tumores cerebrais humanos. Acredita-se que a redução da expressão de ADAR2 esteja associada a convulsões epilépticas em glioma maligno.
Uso em imunoquímica diagnóstica
GRIA2 é um marcador imunoquímico diagnóstico para tumor fibroso solitário (SFT), distinguindo-o da maioria dos mimetizadores. Entre outros tumores positivos para CD34 , GRIA2 também é expresso em dermatofibrossarcoma protuberans ( DFSP ); entretanto, as características clínicas e histológicas auxiliam em sua distinção. GRIA2 mostra uma distribuição limitada em outros tumores de tecidos moles.
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Soundarapandian MM, Tu WH, Peng PL, et al. (2007). "A subunidade do receptor AMPA GluR2 bloqueia sinais prejudiciais em acidente vascular cerebral isquêmico" . Mol. Neurobiol . 32 (2): 145–55. doi : 10,1385 / MN: 32: 2: 145 . PMID 16215279 . S2CID 21618951 .
- McNamara JO, Eubanks JH, McPherson JD, et al. (1992). "Chromosomal localization of human glutamate receptor genes" . J. Neurosci . 12 (7): 2555–62. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.12-07-02555.1992 . PMC 6575855 . PMID 1319477 .
- Sommer B, Keinänen K, Verdoorn TA, et al. (1990). "Flip and flop: um switch funcional específico da célula em canais operados por glutamato do SNC". Ciência . 249 (4976): 1580–5. Bibcode : 1990Sci ... 249.1580S . doi : 10.1126 / science.1699275 . PMID 1699275 .
- Sommer B, Köhler M, Sprengel R, Seeburg PH (1991). "A edição de RNA no cérebro controla um determinante do fluxo de íons em canais bloqueados por glutamato". Cell . 67 (1): 11–9. doi : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90568-J . PMID 1717158 . S2CID 22029384 .
- Paschen W, Hedreen JC, Ross CA (1994). "Edição de RNA das subunidades do receptor de glutamato GluR2 e GluR6 no tecido cerebral humano". J. Neurochem . 63 (5): 1596–602. doi : 10.1046 / j.1471-4159.1994.63051596.x . PMID 7523595 . S2CID 25226376 .
- Köhler M, Kornau HC, Seeburg PH (1994). "A organização do gene para a subunidade do receptor de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico funcionalmente dominante GluR-B" . J. Biol. Chem . 269 (26): 17367–70. doi : 10.1016 / S0021-9258 (17) 32444-4 . PMID 7545935 .
- Eastwood SL, Burnet PW, Beckwith J, et al. (1994). "Receptores de glutamato AMPA e seus flip and flop mRNAs no hipocampo humano". NeuroReport . 5 (11): 1325–8. doi : 10.1097 / 00001756-199406270-00007 . PMID 7919190 .
- Sun W., Ferrer-Montiel AV, Montal M (1994). "Estrutura primária e expressão funcional da subunidade 2 do receptor AMPA / cainato do cérebro humano". NeuroReport . 5 (4): 441–4. doi : 10.1097 / 00001756-199401120-00018 . PMID 8003671 .
- Higuchi M, Single FN, Köhler M, et al. (1994). "Edição de RNA da subunidade GluR-B do receptor de AMPA: uma estrutura íntron-exon emparelhada com base determina a posição e a eficiência". Cell . 75 (7): 1361–70. doi : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90622-W . PMID 8269514 . S2CID 25420811 .
- McLaughlin DP, Cheetham ME, Kerwin RW (1993). "Expressão de receptores de glutamato com splicing alternativo no hipocampo humano". EUR. J. Pharmacol . 244 (1): 89–92. doi : 10.1016 / 0922-4106 (93) 90062-E . PMID 8420792 .
- Srivastava S, Osten P, Vilim FS, et al. (1998). "Nova ancoragem de GluR2 / 3 à densidade pós-sináptica pela proteína de ligação ao receptor AMPA ABP" . Neuron . 21 (3): 581–91. doi : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80568-1 . PMID 9768844 . S2CID 14448034 .
- Matsuda S, Mikawa S, Hirai H (1999). "A fosforilação de serina-880 em GluR2 pela proteína quinase C impede que seu terminal C se ligue com a proteína que interage com o receptor de glutamato" . J. Neurochem . 73 (4): 1765–8. doi : 10.1046 / j.1471-4159.1999.731765.x . PMID 10501226 . S2CID 39402443 .
- Hirai H, Matsuda S (2000). "Interação do domínio C-terminal do receptor delta glutamato com espectrina nas espinhas dendríticas de células de Purkinje cultivadas". Neurosci. Res . 34 (4): 281–7. doi : 10.1016 / S0168-0102 (99) 00061-9 . PMID 10576550 . S2CID 45794233 .
- Aruscavage PJ, Bass BL (2000). "Uma análise filogenética revela uma conservação de sequência incomum dentro dos íntrons envolvidos na edição de RNA" . RNA . 6 (2): 257–69. doi : 10.1017 / S1355838200991921 . PMC 1369911 . PMID 10688364 .
- Osten P., Khatri L., Perez JL, et al. (2000). "A mutagênese revela um papel para a ligação ABP / GRIP ao GluR2 na acumulação da superfície sináptica do receptor AMPA" . Neuron . 27 (2): 313–25. doi : 10.1016 / S0896-6273 (00) 00039-8 . PMID 10985351 . S2CID 16213962 .
- Chung HJ, Xia J, Scannevin RH, et al. (2001). "A fosforilação da subunidade do receptor AMPA GluR2 regula diferencialmente sua interação com proteínas contendo o domínio PDZ" . J. Neurosci . 20 (19): 7258–67. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.20-19-07258.2000 . PMC 6772789 . PMID 11007883 .
- Armstrong N., Gouaux E. (2000). "Mecanismos para ativação e antagonismo de um receptor de glutamato sensível a AMPA: estruturas cristalinas do núcleo de ligação do ligante GluR2" . Neuron . 28 (1): 165–81. doi : 10.1016 / S0896-6273 (00) 00094-5 . PMID 11086992 . S2CID 3128719 .
- Krampfl K, Schlesinger F, Zörner A, et al. (2002). "Controle das propriedades cinéticas dos canais do tipo AMPA do flop GluR2: impacto da edição nuclear R / G". EUR. J. Neurosci . 15 (1): 51–62. doi : 10.1046 / j.0953-816x.2001.01841.x . PMID 11860506 . S2CID 35601416 .
- Hirbec H, Perestenko O, Nishimune A, et al. (2002). "As proteínas PDZ PICK1, GRIP e sintenina ligam vários subtipos de receptor de glutamato. Análise de motivos de ligação PDZ" . J. Biol. Chem . 277 (18): 15221–4. doi : 10.1074 / jbc.C200112200 . PMID 11891216 .
links externos
- GRIA2 + proteína, + humano na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos em títulos de assuntos médicos (MeSH)
- http://darned.ucc.ie
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .