Receptor de dopamina D 1 -Dopamine receptor D1
Receptor de dopamina D 1 , também conhecido como DRD1. É um dos dois tipos de família de receptores semelhantes a D1 - receptores D1 e D5. É uma proteína que em humanos é codificada pelo gene DRD1.
Distribuição de tecido
Os receptores D1 são o tipo mais abundante de receptor de dopamina no sistema nervoso central .
Northern blot e hibridização in situ mostram que a expressão de mRNA de DRD1 é maior no estriado dorsal ( caudado e putâmen ) e estriado ventral ( nucleus accumbens e tubérculo olfatório ).
Níveis mais baixos ocorrem na amígdala basolateral , córtex cerebral , septo , tálamo e hipotálamo .
Função
Os receptores D1 regulam a memória , o aprendizado e o crescimento dos neurônios , também são usados no sistema de recompensa e na atividade locomotora, mediando alguns comportamentos e modulando eventos mediados pelo receptor D2 da dopamina .
Eles desempenham um papel no vício , facilitando as mudanças na expressão gênica que ocorrem no nucleus accumbens durante o vício.
Eles são acoplados a Gs / a e podem estimular neurônios ativando indiretamente a proteína quinase dependente de AMP cíclico .
Produção
O gene DRD1 se expressa principalmente no putâmen caudado em humanos, e no putâmen caudado , no núcleo accumbens e no tubérculo olfatório em camundongos. Os padrões de expressão gênica dos Allen Brain Atlas em camundongos e humanos podem ser encontrados aqui .
Ligantes
Existem vários ligantes seletivos para os receptores D 1 . Até o momento, a maioria dos ligantes conhecidos são baseados em di - hidroxidina ou no agonista parcial prototípico da benzazepina SKF-38393 (um derivado sendo o antagonista prototípico SCH-23390 ). O receptor D 1 tem um alto grau de homologia estrutural com outro receptor de dopamina, D 5 , e ambos se ligam a drogas semelhantes. Como resultado, nenhum dos ligantes ortostéricos conhecidos é seletivo para o receptor D 1 versus o D 5 , mas as benzazepinas geralmente são mais seletivas para os receptores D 1 e D 5 em relação à família do tipo D 2 . Alguns dos benzazepínicos têm alta atividade intrínseca, enquanto outros não. Em 2015, o primeiro modulador alostérico positivo para o receptor D 1 humano foi descoberto por triagem de alto rendimento .
Agonistas
Vários agonistas do receptor D 1 são usados clinicamente. Estes incluem apomorfina , pergolida , rotigotina e tergurida . Todas essas drogas são preferencialmente agonistas do receptor do tipo D 2 . O fenoldopam é um agonista parcial do receptor D 1 seletivo que não atravessa a barreira hematoencefálica e é usado por via intravenosa no tratamento da hipertensão . Di-hidrexidina e adrogolide (ABT-431) (um pró-fármaco de A-86929 com uma melhor biodisponibilidade ) são os únicos selectivos, centralmente activos D 1 -like de receptores agonistas que têm sido estudados clinicamente em humanos. Os agonistas D 1 seletivos proporcionam profundos efeitos antiparkinsonianos em humanos e modelos primatas de DP e proporcionam aprimoramento cognitivo em muitos modelos pré-clínicos e em alguns ensaios clínicos. A característica mais limitante da dose é a hipotensão profunda , mas o desenvolvimento clínico foi amplamente impedido pela falta de biodisponibilidade oral e curta duração de ação. Em 2017, a Pfizer tornou públicas informações sobre agonistas D 1 seletivos não catecol farmaceuticamente aceitáveis que estão em desenvolvimento clínico.
Lista de agonistas do receptor D 1
- Derivados de di-hidroxidina
- A-86929 - agonista completo com seletividade de 14 vezes para receptores semelhantes a D 1 em relação a D 2
- Diidroxidina - agonista completo com seletividade de 10 vezes para receptores semelhantes a D 1 em relação a D 2, que tem estado em estudos clínicos de Fase IIa como um potenciador cognitivo. Ele também mostrou efeitos antiparkinsonianos profundos em primatas tratados com MPTP, mas causou hipotensão profunda em um ensaio clínico inicial na doença de Parkinson . Embora a di - hidroxidina tenha propriedades D 2 significativas , ela é altamente polarizada nos receptores D 2 e foi usada para a primeira demonstração de seletividade funcional com os receptores de dopamina.
- Dinapsolina - agonista completo com seletividade 5 vezes para receptores semelhantes a D 1 em relação a D 2
- Dinoxilina - agonista completo com afinidade aproximadamente igual para receptores D 1 e D 2
- Doxantrina - agonista completo com seletividade de 168 vezes para receptores semelhantes a D 1 em relação a D 2
- Derivados de benzazepina
- SKF-81297 - seletividade 200 vezes para D 1 sobre qualquer outro receptor
- SKF-82958 - seletividade de 57 vezes para D 1 sobre D 2
- SKF-38393 - seletividade muito alta para D 1 com afinidade insignificante para qualquer outro receptor
- Clozapina - agonista parcial nos receptores semelhantes a D 1
- Fenoldopam - agonista parcial do receptor D 1 periférico altamente seletivo usado clinicamente como um anti - hipertensivo
- 6-Br-APB - seletividade de 90 vezes para D 1 sobre D 2
- Outros
- Estefolidina - alcalóide com propriedades agonista D1 e antagonista D2, apresentando efeitos antipsicóticos
- A-68930
- A-77636
- CY-208,243 - agonista parcial de alta atividade intrínseca com seletividade moderada para receptores do tipo D 1 em relação a D 2 , membro da família de ligantes da ergolina como pergolida e bromocriptina .
- SKF-89145
- SKF-89626
- 7,8-Diidroxi-5-fenil-octahidrobenzo [ h ] isoquinolina: agonista completo de alta afinidade extremamente potente
- Cabergolina - agonismo D 1 fraco , altamente seletivo para D 2 e vários receptores de serotonina
- Pergolida - (semelhante à cabergolina) agonismo D 1 fraco , altamente seletivo para D 2 e vários receptores de serotonina
Antagonistas
Muitos antipsicóticos típicos e atípicos são antagonistas do receptor D 1 além dos antagonistas do receptor D 2 . Nenhum outro antagonista do receptor D 1 foi aprovado para uso clínico. Ecopipam é um antagonista seletivo do receptor tipo D 1 que foi estudado clinicamente em humanos no tratamento de uma variedade de condições, incluindo esquizofrenia , abuso de cocaína , obesidade , jogo patológico e síndrome de Tourette , com eficácia em algumas dessas condições observadas. A droga produziu depressão e ansiedade reversíveis leves a moderadas em estudos clínicos e ainda não foi desenvolvido para qualquer indicação.
Lista de antagonistas do receptor D 1
- Derivados de benzazepina
- SCH-23.390 - seletividade 100 vezes para D 1 sobre D 5
- Ecopipam (SCH-39,166) - um antagonista D 1 / D 5 seletivo que estava sendo desenvolvido como um medicamento anti-obesidade, mas foi descontinuado
Moduladores
- DETQ - PAM
- LY-3154207 - PAM potente e seletivo de subtipo, em estudos de fase 2 para demência por corpos de Lewy.
Interações proteína-proteína
Foi demonstrado que o receptor D 1 da dopamina interage com:
Oligômeros receptores
Os D 1 formas do receptor heterómeros com os seguintes receptores: dopamina D 2 do receptor , da dopamina D 3 do receptor , histamina H 3 receptor , μ do receptor opióide , de receptores de NMDA , e de adenosina A 1 do receptor .
- Complexo receptor D 1 –D 2
- D 1 - H 3 - complexo receptor NMDAR - um alvo para prevenir a neurodegeneração
- D 1 - complexo receptor D3
- D 1 - complexo receptor NMDAR
- D 1 - complexo receptor A 1
Estrutura
Foram determinadas várias estruturas CryoEM de agonistas ligados ao receptor D1 da dopamina complexado com a proteína Gs heterotrimérica estimuladora. O agonista interage com a alça extracelular 2 e as regiões extracelulares das hélices transmembranares 2, 3, 6 e 7. As interações entre os agonistas baseados em catecol e três resíduos transmembranares de serina, incluindo a função S1985.42, S1995.43 e S2025.46 como microinterruptores que são essenciais para a ativação do receptor.
Veja também
Referências
links externos
- "Receptores de dopamina: D 1 " . Banco de dados de receptores e canais de íons da IUPHAR . União Internacional de Farmacologia Clínica e Básica.
- Receptores, + Dopamina + D1 nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .