Monofosfato de adenosina cíclico - Cyclic adenosine monophosphate

Monofosfato de adenosina cíclico
Cyclic-AMPchemdraw.png
Cíclico-adenosina-monofosfato-3D-balls.png
Nomes
Nome IUPAC preferido
(4a R , 6 R , 7 R , 7a S ) -6- (6-Amino-9 H -purin-9-il) -2,7-dihidroxitetrahidro-2 H , 4 H -2λ 5 -furo [3, 2- d ] [1,3,2] dioxafosfinina-2-ona
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard 100.000.448 Edite isso no Wikidata
KEGG
Malha Cíclico + AMP
UNII
  • InChI = 1S / C10H12N5O6P / c11-8-5-9 (13-2-12-8) 15 (3-14-5) 10-6 (16) 7-4 (20-10) 1-19-22 ( 17,18) 21-7 / h2-4,6-7,10,16H, 1H2, (H, 17,18) (H2,11,12,13) ​​/ t4-, 6-, 7-, 10- / m1 / s1 VerificaY
    Chave: IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N VerificaY
  • InChI = 1 / C10H12N5O6P / c11-8-5-9 (13-2-12-8) 15 (3-14-5) 10-6 (16) 7-4 (20-10) 1-19-22 ( 17,18) 21-7 / h2-4,6-7,10,16H, 1H2, (H, 17,18) (H2,11,12,13) ​​/ t4-, 6-, 7-, 10- / m1 / s1
    Chave: IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUBU
  • c1nc (c2c (n1) n (cn2) [C @ H] 3 [C @@ H] ([C @ H] 4 [C @ H] (O3) COP (= O) (O4) O) O) N
Propriedades
C 10 H 11 N 5 O 6 P
Massa molar 329,206 g / mol
Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referências da Infobox

Monofosfato de adenosina cíclico ( cAMP , AMP cíclico ou 3 ', 5'- monofosfato de adenosina cíclico ) é um segundo mensageiro importante em muitos processos biológicos. cAMP é um derivado de trifosfato de adenosina (ATP) e usado para transdução de sinal intracelular em muitos organismos diferentes, transportando a via dependente de cAMP . Não deve ser confundido com a proteína quinase ativada por 5' -AMP (proteína quinase ativada por AMP ).

História

Earl Sutherland, da Universidade de Vanderbilt, ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1971 "por suas descobertas sobre os mecanismos de ação dos hormônios", especialmente a epinefrina, por meio de segundos mensageiros (como o monofosfato de adenosina cíclico, AMP cíclico).

Síntese

O AMP cíclico é sintetizado a partir do ATP pela adenilato ciclase localizada no lado interno da membrana plasmática e ancorada em vários locais no interior da célula. A adenilato ciclase é ativada por uma variedade de moléculas de sinalização por meio da ativação de receptores acoplados à proteína G ( G s ) estimuladores da adenilato ciclase . A adenilato ciclase é inibida por agonistas dos receptores acoplados à proteína G (G i ) inibitórios da adenilato ciclase . A adenilato ciclase hepática responde mais fortemente ao glucagon, e a adenilato ciclase muscular responde mais fortemente à adrenalina.

A decomposição do cAMP em AMP é catalisada pela enzima fosfodiesterase .

Funções

O cAMP é um segundo mensageiro , usado para a transdução de sinal intracelular, como a transferência para as células dos efeitos de hormônios como o glucagon e a adrenalina , que não conseguem passar pela membrana plasmática. Também está envolvido na ativação de proteínas quinases . Além disso, o cAMP se liga e regula a função dos canais iônicos , como os canais HCN, e algumas outras proteínas de ligação a nucleotídeos cíclicos , como Epac1 e RAPGEF2 .

Papel nas células eucarióticas

O cAMP está associado à função das quinases em vários processos bioquímicos, incluindo a regulação do metabolismo de glicogênio , açúcar e lipídios .

Em eucariotos, o AMP cíclico atua ativando a proteína quinase A (PKA ou proteína quinase dependente de AMPc ). PKA é normalmente inactiva como um tetramérica holoenzima , que consiste em dois catalítica e duas unidades de regulação (C 2 R 2 ), com as unidades de regulação de bloqueio os centros catalíticos das unidades catalíticas.

O AMP cíclico se liga a locais específicos nas unidades regulatórias da proteína quinase e causa a dissociação entre as subunidades regulatórias e catalíticas, permitindo assim que essas unidades catalíticas fosforilem as proteínas do substrato.

As subunidades ativas catalisam a transferência de fosfato de ATP para resíduos específicos de serina ou treonina de substratos de proteína. As proteínas fosforiladas podem atuar diretamente nos canais iônicos da célula, ou podem se tornar enzimas ativadas ou inibidas. A proteína quinase A também pode fosforilar proteínas específicas que se ligam a regiões promotoras do DNA, causando aumentos na transcrição. Nem todas as proteínas quinases respondem ao cAMP. Várias classes de proteína quinases , incluindo proteína quinase C, não são dependentes de cAMP.

Outros efeitos dependem principalmente da proteína quinase dependente de cAMP , que varia com base no tipo de célula.

Ainda assim, existem algumas funções menores independentes de PKA do cAMP, por exemplo, ativação dos canais de cálcio , fornecendo uma via secundária pela qual o hormônio liberador do hormônio do crescimento causa a liberação do hormônio do crescimento .

No entanto, a visão de que a maioria dos efeitos do cAMP são controlados por PKA é desatualizada. Em 1998, foi descoberta uma família de proteínas sensíveis ao AMPc com atividade de fator de troca de nucleotídeo de guanina (GEF). Estas são denominadas proteínas de troca ativadas por cAMP (Epac) e a família compreende Epac1 e Epac2 . O mecanismo de ativação é semelhante ao de PKA: o domínio GEF é geralmente mascarado pela região N-terminal que contém o domínio de ligação cAMP. Quando o cAMP se liga, o domínio se dissocia e expõe o domínio GEF agora ativo, permitindo que Epac ative pequenas proteínas GTPase semelhantes a Ras, como Rap1 .

Papel adicional do cAMP secretado em amebas sociais

Na espécie Dictyostelium discoideum , o cAMP atua fora da célula como um sinal secretado. A agregação quimiotática de células é organizada por ondas periódicas de cAMP que se propagam entre as células em distâncias de até vários centímetros. As ondas são o resultado de uma produção e secreção regulada de cAMP extracelular e de um oscilador biológico espontâneo que inicia as ondas nos centros dos territórios.

Papel nas bactérias

Em bactérias , o nível de cAMP varia dependendo do meio usado para o crescimento. Em particular, o cAMP é baixo quando a glicose é a fonte de carbono. Isso ocorre por meio da inibição da enzima produtora de cAMP, adenilato ciclase , como um efeito colateral do transporte de glicose para o interior da célula. A proteína receptora do fator de transcrição cAMP (CRP), também chamada de CAP (proteína ativadora do gene catabolito), forma um complexo com o cAMP e, portanto, é ativada para se ligar ao DNA. O CRP-cAMP aumenta a expressão de um grande número de genes, incluindo algumas enzimas codificadoras que podem fornecer energia independente da glicose.

cAMP, por exemplo, está envolvido na regulação positiva do operon lac . Em um ambiente com baixa concentração de glicose, o cAMP se acumula e se liga ao sítio alostérico da CRP ( proteína receptora de cAMP ), uma proteína ativadora da transcrição. A proteína assume sua forma ativa e se liga a um local específico a montante do promotor lac, tornando mais fácil para a RNA polimerase se ligar ao promotor adjacente para iniciar a transcrição do operon lac, aumentando a taxa de transcrição do operon lac. Com uma alta concentração de glicose, a concentração de cAMP diminui e o CRP se desconecta do operon lac.

Patologia

Uma vez que o AMP cíclico é um segundo mensageiro e desempenha um papel vital na sinalização celular, ele foi implicado em vários distúrbios, mas não se restringiu às funções abaixo:

Papel no carcinoma humano

Algumas pesquisas sugeriram que uma desregulação das vias de cAMP e uma ativação aberrante de genes controlados por cAMP está ligada ao crescimento de alguns tipos de câncer.

Papel nos distúrbios do córtex pré-frontal

Pesquisas recentes sugerem que o AMPc afeta a função do pensamento de ordem superior no córtex pré-frontal por meio de sua regulação de canais iônicos chamados canais cíclicos de nucleotídeos ativados por hiperpolarização (HCN). Quando o cAMP estimula o HCN, os canais se abrem, fechando a célula cerebral para a comunicação e, portanto, interferindo na função do córtex pré-frontal . Esta pesquisa, especialmente os déficits cognitivos em doenças relacionadas à idade e TDAH, é de interesse para pesquisadores que estudam o cérebro.

O cAMP é um neuropeptídeo envolvido na ativação do sistema trigeminocervical, levando à inflamação neurogênica e causando enxaqueca.

Usos

Forskolin é comumente usado como uma ferramenta em bioquímica para aumentar os níveis de cAMP no estudo e na pesquisa da fisiologia celular .

Veja também

Referências

  1. ^ Rahman N, Buck J, Levin LR (novembro de 2013). "detecção de pH via bicarbonato regulado" solúvel "adenilato ciclase (sAC)" . Front Physiol . 4 : 343. doi : 10.3389 / fphys.2013.00343 . PMC  3838963 . PMID  24324443 .
  2. ^ Ali ES, Hua J, Wilson CH, Tallis GA, Zhou FH, Rychkov GY, Barritt GJ (2016). "O análogo do peptídeo-1 semelhante ao glucagon exendina-4 reverte a sinalização intracelular de Ca2 + prejudicada em hepatócitos esteatóticos" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1863 (9): 2135–46. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2016.05.006 . PMID  27178543 .
  3. ^ Bos, Johannes L. (dezembro de 2006). "Proteínas Epac: alvos de cAMP multiuso". Tendências em Ciências Bioquímicas . 31 (12): 680–686. doi : 10.1016 / j.tibs.2006.10.002 . PMID  17084085 .
  4. ^ Anderson, Peter AV (2013-11-11). Evolução dos primeiros sistemas nervosos . Springer Science & Business Media. ISBN 978-1-4899-0921-3.
  5. ^ American Association for Cancer Research (cAMP-responsive Genes and Tumor Progression)
  6. ^ American Association for Cancer Research (cAMP desregulação e melonoma)
  7. ^ American Association for Cancer Research (cAMP-binding Proteins 'Presence in Tumors)
  8. ^ ScienceDaily :: Redes cerebrais reforçadas fechando canais de íons, a pesquisa pode conduzir ao tratamento de ADHD
  9. ^ Alasbahi, RH; Melzig, MF (janeiro de 2012). "Forskolin e derivados como ferramentas para estudar o papel do cAMP". Die Pharmazie . 67 (1): 5–13. PMID 22393824 .  

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