Receptor de dopamina D 2 -Dopamine receptor D2

DRD2
Proteína DRD2 PDB 1I15.png
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido DRD2 , D2DR, D2R, receptor de dopamina D2
IDs externos OMIM : 126450 MGI : 94924 HomoloGene : 22561 GeneCards : DRD2
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_016574
NM_000795

NM_010077

RefSeq (proteína)

NP_000786
NP_057658
NP_000786.1

NP_034207

Localização (UCSC) Chr 11: 113,41 - 113,48 Mb Chr 9: 49,34 - 49,41 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
Ver / Editar Humano Ver / Editar Mouse

O receptor de dopamina D 2 , também conhecido como D2R , é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene DRD2 . Depois que o trabalho do laboratório de Paul Greengard sugeriu que os receptores de dopamina eram o local de ação dos medicamentos antipsicóticos, vários grupos, incluindo os de Solomon Snyder e Philip Seeman, usaram um medicamento antipsicótico radiomarcado para identificar o que agora é conhecido como receptor D 2 da dopamina . O receptor D 2 da dopamina é o principal receptor da maioria dos medicamentos antipsicóticos . A estrutura de DRD2 em complexo com o antipsicótico atípico risperidona foi determinada.

Função

Este gene codifica a D 2 subtipo do receptor de dopamina , a qual é acoplada a G i subtipo de receptor acoplado a proteína G . Este receptor acoplado à proteína G inibe a atividade da adenilil ciclase .

Em camundongos, a regulação da expressão de superfície D2R pelo sensor-1 neuronal de cálcio (NCS-1) no giro dentado está envolvida na exploração, plasticidade sináptica e formação da memória. Estudos têm mostrado papéis potenciais para D2R na recuperação de memórias de medo no córtex pré-límbico e na aprendizagem de discriminação no núcleo accumbens.

Em moscas, a activação do D 2 autorreceptor protegido neurónios dopaminérgicos da morte celular induzida por MPP + , uma toxina imitando a doença de Parkinson a patologia.

Embora os níveis ideais de dopamina favoreçam a estabilização cognitiva do D1R, é o D2R que medeia a flexibilidade cognitiva em humanos.

Isoformas

O splicing alternativo desse gene resulta em três variantes de transcrição que codificam diferentes isoformas .

A forma longa ( D2Lh ) possui a sequência "canônica" e funciona como um receptor pós- sináptico clássico . A forma curta ( D2Sh ) é pré-sináptica e funciona como um autoreceptor que regula os níveis de dopamina na fenda sináptica. O agonismo dos receptores D2sh inibe a liberação de dopamina; o antagonismo aumenta a liberação dopaminérgica . Uma terceira forma D2 (mais longa) difere da sequência canônica onde 270 V é substituído por VVQ.

Formulários ativos e inativos

Os conformadores D2R são equilibrados entre dois estados totalmente ativo (D 2 High R) e inativo (D 2 Low R), enquanto em complexo com um ligante agonista e antagonista , respectivamente.

O conformador monomérico inativo de D 2 R na ligação com risperidona foi relatado em 2018 ( PDB ID: 6CM4). No entanto, a forma ativa que geralmente está ligada a um agonista, ainda não está disponível e na maioria dos estudos a modelagem de homologia da estrutura é implementada. A diferença entre o receptor acoplado à proteína G ativo e inativo é principalmente observada como mudanças conformacionais na metade citoplasmática da estrutura, particularmente nos domínios transmembrana (TM) 5 e 6. As transições conformacionais ocorridas nas extremidades citoplasmáticas são devidas a o acoplamento da proteína G ao loop citoplasmático entre o TM 5 e 6.

Foi observado que o agonista D 2 R ou os ligandos antagonistas revelaram melhores afinidades de ligação dentro do domínio de ligação ao ligando do D 2 R ativo em comparação com o estado inativo. Demonstrou que o domínio de ligação ao ligando de D 2 R é afetado pelas mudanças conformacionais que ocorrem nos domínios citoplasmáticos de TM 5 e 6. Em conseqüência, a ativação de D 2 R reflete uma cooperação positiva no domínio de ligação ao ligante.

Em estudos de descoberta de drogas, a fim de calcular as afinidades de ligação dos ligantes D2R dentro do domínio de ligação, é importante trabalhar em qual forma de D2R. Sabe-se que os estados totalmente ativo e inativo são recomendados para uso nos estudos de agonistas e antagonistas, respectivamente.

Qualquer desordem no equilíbrio dos estados D2R, que causa problemas na transferência de sinais entre os sistemas nervosos, pode levar a diversos distúrbios graves, como esquizofrenia , autismo e doença de Parkinson . A fim de controlar esses distúrbios, o equilíbrio entre os estados D2R é controlado pela implementação de ligantes D2R agonistas e antagonistas. Na maioria dos casos, observou-se que os problemas relativos aos estados D2R podem ter raízes genéticas e são controlados por terapias medicamentosas. Até agora, não existe nenhum tratamento certo para esses transtornos mentais.

Bolsa alostérica e bolsa ortostérica

Há um sítio de ligação ortostérico (OBS), bem como uma bolsa de ligação secundária (SBP) no receptor da dopamina 2, e a interação com o SBP é um requisito para a farmacologia alostérica. O composto SB269652 é um modulador alostérico negativo do D2R.

Oligomerização de D2R

Foi observado que D2R existe em formas diméricas ou oligômeros de ordem superior. Existem algumas evidências experimentais e de modelagem molecular que demonstraram a ligação cruzada de monômeros D2R de seus TM 4 e TM 5 para formar conformadores diméricos. A oligomerização do D2R tem um papel principal em suas atividades biológicas e qualquer desordem na mesma pode levar a doenças mentais. Sabe-se que os ligantes D2R (seja o agonista ou antagonista) que se ligam ao domínio de ligação ao ligante de D2R são independentes da oligomerização e não podem ter nenhum efeito em seu processo, portanto, os medicamentos usados ​​para o tratamento de doenças mentais não podem causar qualquer problema principal na oligomerização de D2R. Uma vez que o processo de oligomerização do D2R no corpo humano e suas ligações com as doenças mentais não foram estudados explicitamente, não há relato de tratamento para os transtornos oriundos de problemas de oligomerização.

A oligomerização de GPCRs é um tema controverso que ainda existem muitos problemas desconhecidos nesta área. Não há dados cristalográficos disponíveis descrevendo a reticulação de monômeros. Existem algumas evidências sugerindo que os domínios de reticulação de monômeros de GPCRs são diferentes e dependentes dos ambientes biológicos e de outros fatores.

Genética

Variantes alélicas :

Alguns pesquisadores já associaram o polimorfismo Taq 1A ( rs1800497 ) ao gene DRD2 . No entanto, o polimorfismo reside no exon 8 do gene ANKK1 . Foi relatado que o polimorfismo DRD2 TaqIA está associado a um risco aumentado de desenvolver flutuações motoras, mas não alucinações na doença de Parkinson. Uma variante de splice no receptor de dopamina D2 (rs1076560) foi encontrada para ser associada com discinesia troncular Tardive do membro e fator de expressão diminuída da Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) em indivíduos com esquizofrenia .

Ligantes

A maioria das drogas antipsicóticas mais antigas , como clorpromazina e haloperidol, são antagonistas do receptor D 2 da dopamina , mas são, em geral, muito não seletivas, na melhor das hipóteses seletivas apenas para os receptores da "família semelhante a D 2 " e, portanto, ligando-se a D 2 , D 3 e D 4 , e muitas vezes também a muitos outros receptores, como os da serotonina e da histamina , resultando em uma série de efeitos colaterais e tornando-os agentes fracos para a pesquisa científica. De maneira semelhante, os agonistas da dopamina mais antigos usados ​​para a doença de Parkinson , como a bromocriptina e a cabergolina, são pouco seletivos para um receptor de dopamina em relação a outro e, embora a maioria desses agentes atuem como agonistas D 2 , eles afetam outros subtipos também. Vários ligantes D 2 seletivos estão, no entanto, agora disponíveis, e esse número provavelmente aumentará com o progresso da pesquisa.

Agonistas

Agonistas parciais

  • Aplindore
  • Aripiprazol
  • Armodafinil - embora primariamente considerado um inibidor DAT fraco, o armodafinil também é um agonista parcial D 2 .
  • Modafinil - O (R) - (-) - enantiômero, conhecido como Armodafinil em sua forma pura
  • Brexpiprazol
  • Cariprazina
  • GSK-789,472 - Também antagonista D 3 , com boa seletividade sobre outros receptores
  • Cetamina (também antagonista NMDA)
  • 2-fenetilamina - (também um agonista TAAR1 e antagonista GABAb com efeitos nos receptores AMPA)
  • LSD - in vitro, o LSD foi considerado um agonista parcial e potencializa a secreção de prolactina mediada pela dopamina em lactotróficos. O LSD também é um agonista 5-HT 2A .
  • OSU-6162 - também agonista parcial de 5-HT 2A , atua como "estabilizador de dopamina"
  • Roxindol (apenas nos autorreceptores D 2 )
  • RP5063
  • Salvinorina A - também agonista κ-opióide .
  • Memantina - Também antagonista NMDA

Antagonistas

D 2 sh seletivo (autoreceptores pré-sinápticos)

Moduladores alostéricos


SB-269.652

Ligantes heterobivalentes

  • 1- (6 - ((( R , S ) -7-Hidroxicroman-2-il) metilamino] hexil) -3 - (( S ) -1-metilpirrolidin-2-il) brometo de piridínio (composto 2, agonista de D2R e antagonista nAChR )


Ligantes Dual D 2 AR / A 2A AR

  • Foram desenvolvidos agonistas duplos para os receptores A 2A AR e D2AR.

Ligantes funcionalmente seletivos

  • UNC9994

Interações proteína-proteína

O receptor de dopamina D 2 foi mostrado para interagir com EPB41L1 , PPP1R9B e NCS-1 .

Oligômeros receptores

O receptor D 2 forma heterodímeros de receptor in vivo (isto é, em animais vivos) com outros receptores acoplados à proteína G ; esses incluem:

Foi demonstrado que o receptor D 2 forma hetorodímeros in vitro (e possivelmente in vivo ) com DRD 3 , DRD 5 e 5-HT 2A .

Veja também

Notas explicativas

Referências

links externos

Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .