Plasticidade sináptica - Synaptic plasticity

Na neurociência , a plasticidade sináptica é a capacidade das sinapses de se fortalecer ou enfraquecer ao longo do tempo, em resposta a aumentos ou diminuições em sua atividade. Visto que as memórias são postuladas como representadas por circuitos neurais amplamente interconectados no cérebro , a plasticidade sináptica é uma das bases neuroquímicas importantes do aprendizado e da memória ( ver teoria Hebbian ).

A mudança plástica freqüentemente resulta da alteração do número de receptores de neurotransmissores localizados em uma sinapse. Existem vários mecanismos subjacentes que cooperam para alcançar a plasticidade sináptica, incluindo mudanças na quantidade de neurotransmissores liberados em uma sinapse e mudanças na eficácia com que as células respondem a esses neurotransmissores. A plasticidade sináptica nas sinapses excitatórias e inibitórias é dependente da liberação pós - sináptica de cálcio .

Descobertas históricas

Em 1973, Terje Lømo e Tim Bliss descreveram pela primeira vez o agora amplamente estudado fenômeno da potenciação de longo prazo (LTP) em uma publicação no Journal of Physiology . O experimento descrito foi conduzido na sinapse entre a via perfurante e giro dentado no hipocampo de coelhos anestesiados. Eles foram capazes de mostrar uma explosão de estímulo tetânico (100 Hz) nas fibras do caminho perfurante que levou a um aumento dramático e duradouro na resposta pós-sináptica das células nas quais essas fibras fazem sinapse no giro denteado. No mesmo ano, a dupla publicou dados muito semelhantes registrados em coelhos acordados. Esta descoberta foi de particular interesse devido ao papel proposto do hipocampo em certas formas de memória.

Mecanismos bioquímicos

Dois mecanismos moleculares para a plasticidade sináptica envolvem os receptores NMDA e AMPA glutamato. A abertura dos canais NMDA (que se relaciona com o nível de despolarização celular ) leva a um aumento na concentração pós-sináptica de Ca 2+ e isso tem sido relacionado à potenciação de longo prazo, LTP (bem como à ativação da proteína quinase ); A forte despolarização da célula pós-sináptica desloca completamente os íons de magnésio que bloqueiam os canais de íons NMDA e permite que os íons de cálcio entrem na célula - provavelmente causando LTP, enquanto a despolarização mais fraca desloca apenas parcialmente os íons Mg 2+ , resultando em menos entrada de Ca 2+ o neurônio pós-sináptico e menores concentrações intracelulares de Ca 2+ (que ativam as proteínas fosfatases e induzem a depressão de longo prazo , LTD).

Essas proteínas quinases ativadas servem para fosforilar os receptores excitatórios pós-sinápticos (por exemplo, os receptores AMPA ), melhorando a condução catiônica e, assim, potencializando a sinapse. Além disso, esses sinais recrutam receptores adicionais para a membrana pós-sináptica, estimulando a produção de um tipo de receptor modificado, facilitando assim o influxo de cálcio. Isso, por sua vez, aumenta a excitação pós-sináptica por um determinado estímulo pré-sináptico. Esse processo pode ser revertido por meio da atividade de proteínas fosfatases, que atuam desfosforilando esses canais catiônicos.

O segundo mecanismo depende de uma cascata de segundo mensageiro que regula a transcrição do gene e mudanças nos níveis de proteínas-chave nas sinapses do pomo, como CaMKII e PKAII. A ativação da via do segundo mensageiro leva a níveis aumentados de CaMKII e PKAII na coluna dendrítica . Essas proteínas quinases têm sido associadas ao crescimento do volume da coluna dendrítica e a processos LTP, como a adição de receptores AMPA à membrana plasmática e a fosforilação de canais iônicos para aumentar a permeabilidade. A localização ou compartimentação de proteínas ativadas ocorre na presença de seu estímulo dado, que cria efeitos locais na coluna dendrítica. O influxo de cálcio dos receptores NMDA é necessário para a ativação do CaMKII. Esta ativação é localizada em espinhas com estimulação focal e é inativada antes de se espalhar para espinhas adjacentes ou haste, indicando um mecanismo importante de LTP em que mudanças específicas na ativação de proteínas podem ser localizadas ou compartimentadas para aumentar a responsividade de espinhas dendríticas únicas. As espinhas dendríticas individuais são capazes de formar respostas únicas às células pré-sinápticas. Este segundo mecanismo pode ser desencadeado pela fosforilação de proteínas, mas leva mais tempo e dura mais, fornecendo o mecanismo para armazenamento de memória de longa duração. A duração do LTP pode ser regulada pela quebra desses segundos mensageiros . A fosfodiesterase , por exemplo, quebra o mensageiro secundário cAMP , que tem sido implicado no aumento da síntese do receptor AMPA no neurônio pós-sináptico.

Mudanças duradouras na eficácia das conexões sinápticas ( potenciação de longo prazo , ou LTP) entre dois neurônios podem envolver o estabelecimento e a quebra de contatos sinápticos. Genes como a ativina ß-A, que codifica uma subunidade da ativina A , são regulados positivamente durante o estágio inicial de LTP. A molécula de ativina modula a dinâmica da actina nas espinhas dendríticas por meio da via da MAP-quinase . Ao alterar a estrutura do citoesqueleto F-actina das espinhas dendríticas, o pescoço da espinha é alongado, produzindo um maior isolamento elétrico. O resultado final é a manutenção a longo prazo do LTP.

O número de canais iônicos na membrana pós-sináptica afeta a força da sinapse. A pesquisa sugere que a densidade de receptores nas alterações das membranas pós-sinápticas, afetando a excitabilidade do neurônio em resposta a estímulos. Em um processo dinâmico que é mantido em equilíbrio, o receptor N-metil D-aspartato (receptor NMDA) e os receptores AMPA são adicionados à membrana por exocitose e removidos por endocitose . Esses processos e, por extensão, o número de receptores na membrana, podem ser alterados pela atividade sináptica. Experimentos mostraram que os receptores AMPA são entregues à sinapse por meio da fusão da membrana vesicular com a membrana pós-sináptica por meio da proteína quinase CaMKII, que é ativada pelo influxo de cálcio através dos receptores NMDA. O CaMKII também melhora a condutância iônica do AMPA por meio da fosforilação. Quando há ativação do receptor NMDA de alta frequência, ocorre aumento da expressão de uma proteína PSD-95 que aumenta a capacidade sináptica para os receptores AMPA. Isso é o que leva a um aumento de longo prazo nos receptores AMPA e, portanto, na força sináptica e na plasticidade.

Se a força de uma sinapse é apenas reforçada pela estimulação ou enfraquecida por sua falta, um ciclo de feedback positivo se desenvolverá, fazendo com que algumas células nunca disparem e outras disparem demais. Mas duas formas regulatórias de plasticidade, chamadas escalonamento e metaplasticidade , também existem para fornecer feedback negativo . A escala sináptica é um mecanismo primário pelo qual um neurônio é capaz de estabilizar as taxas de disparo para cima ou para baixo.

A escala sináptica serve para manter as forças das sinapses em relação umas às outras, diminuindo as amplitudes de pequenos potenciais pós-sinápticos excitatórios em resposta à excitação contínua e aumentando-os após bloqueio ou inibição prolongada. Este efeito ocorre gradualmente ao longo de horas ou dias, alterando o número de receptores NMDA na sinapse (Pérez-Otaño e Ehlers, 2005). A metaplasticidade varia o nível de limiar em que ocorre a plasticidade, permitindo respostas integradas à atividade sináptica espaçadas ao longo do tempo e evitando estados saturados de LTP e LTD. Uma vez que LTP e LTD ( depressão de longo prazo ) dependem do influxo de Ca 2+ através dos canais NMDA, a metaplasticidade pode ser devido a mudanças nos receptores NMDA, tamponamento de cálcio alterado, estados alterados de quinases ou fosfatases e um priming da maquinaria de síntese de proteínas. A escala sináptica é um mecanismo primário pelo qual um neurônio é seletivo para suas entradas variáveis. O circuito neuronal afetado por LTP / LTD e modificado por escalonamento e metaplasticidade leva ao desenvolvimento e regulação do circuito neural reverberatório de uma maneira Hebbiana que se manifesta como memória, enquanto as mudanças no circuito neural, que começam no nível da sinapse, são um parte integrante da habilidade de um organismo de aprender.

Há também um elemento de especificidade das interações bioquímicas para criar plasticidade sináptica, ou seja, a importância da localização. Os processos ocorrem em microdomínios - como a exocitose dos receptores AMPA é espacialmente regulada pelo t-SNARE STX4 . A especificidade também é um aspecto importante da sinalização CAMKII envolvendo o nanodomínio de cálcio. O gradiente espacial de PKA entre espinhos dendríticos e eixos também é importante para a força e regulação da plasticidade sináptica. É importante lembrar que os mecanismos bioquímicos que alteram a plasticidade sináptica ocorrem no nível das sinapses individuais de um neurônio. Uma vez que os mecanismos bioquímicos estão confinados a esses "microdomínios", a plasticidade sináptica resultante afeta apenas a sinapse específica em que ocorreu.

Mecanismos teóricos

Um modelo bidirecional, descrevendo LTP e LTD, de plasticidade sináptica provou ser necessário para uma série de diferentes mecanismos de aprendizagem em neurociência computacional , redes neurais e biofísica . Três hipóteses principais para a natureza molecular desta plasticidade foram bem estudadas, e nenhuma é obrigada a ser o mecanismo exclusivo:

  1. Mudança na probabilidade de liberação de glutamato.
  2. Inserção ou remoção de receptores AMPA pós-sinápticos.
  3. Fosforilação e desfosforilação induzindo uma mudança na condutância do receptor AMPA.

Destas, as duas últimas hipóteses foram recentemente examinadas matematicamente para ter uma dinâmica dependente de cálcio idêntica, o que fornece fortes evidências teóricas para um modelo de plasticidade baseado em cálcio, que em um modelo linear onde o número total de receptores são conservados se parece com

Onde

  • é o peso sináptico do º axônio de entrada,
  • é a concentração de cálcio,
  • é uma constante de tempo dependente das taxas de inserção e remoção de receptores de neurotransmissores, que dependem de , e
  • também é função da concentração de cálcio que depende linearmente do número de receptores na membrana do neurônio em algum ponto fixo.

Ambos e são encontrados experimentalmente e concordam com os resultados de ambas as hipóteses. O modelo faz simplificações importantes que o tornam inadequado para previsões experimentais reais, mas fornece uma base significativa para a hipótese de uma dependência de plasticidade sináptica baseada em cálcio.

Plasticidade de curto prazo

A plasticidade sináptica de curto prazo atua em uma escala de tempo de dezenas de milissegundos a alguns minutos, ao contrário da plasticidade de longo prazo, que dura de minutos a horas. A plasticidade de curto prazo pode fortalecer ou enfraquecer uma sinapse.

Melhoria sináptica

O aprimoramento sináptico de curto prazo resulta de uma probabilidade aumentada de terminais sinápticos liberando transmissores em resposta aos potenciais de ação pré-sináptica. As sinapses se fortalecerão por um curto período de tempo por causa de um aumento na quantidade de transmissor empacotado liberado em resposta a cada potencial de ação. Dependendo das escalas de tempo em que atua, o realce sináptico é classificado como facilitação neural , aumento sináptico ou potencialização pós-tetânica .

Depressão sináptica

A fadiga ou depressão sináptica geralmente é atribuída ao esgotamento das vesículas facilmente liberáveis. A depressão também pode surgir de processos pós-sinápticos e da ativação de feedback de receptores pré-sinápticos. Acredita-se que a depressão heterossináptica esteja ligada à liberação de trifosfato de adenosina (ATP) dos astrócitos .

Plasticidade de longo prazo

A depressão de longo prazo (LTD) e a potenciação de longo prazo (LTP) são duas formas de plasticidade de longo prazo, com duração de minutos ou mais, que ocorrem nas sinapses excitatórias. LTD e LTP dependente de NMDA foram extensivamente pesquisados ​​e foram encontrados para exigir a ligação de glutamato e glicina ou D-serina para ativação de receptores NMDA. O ponto de virada para a modificação sináptica de uma sinapse pode ser modificado, dependendo da história da sinapse. Recentemente, várias tentativas foram feitas para oferecer um modelo abrangente que pudesse explicar a maioria das formas de plasticidade sináptica.

Depressão de longa duração

A ativação breve de uma via excitatória pode produzir o que é conhecido como depressão de longo prazo (LTD) da transmissão sináptica em muitas áreas do cérebro. LTD é induzido por um nível mínimo de despolarização pós-sináptica e aumento simultâneo na concentração de cálcio intracelular no neurônio pós-sináptico. O LTD pode ser iniciado em sinapses inativas se a concentração de cálcio for aumentada para o nível mínimo necessário por ativação heterossináptica, ou se a concentração extracelular for aumentada. Essas condições alternativas capazes de causar LTD diferem da regra de Hebb e, em vez disso, dependem de modificações da atividade sináptica. Verificou-se que a liberação de D-serina pelos astrócitos leva a uma redução significativa de LTD no hipocampo. O LTD dependente da atividade foi investigado em 2011 para as sinapses elétricas (modificação da eficácia das Gap Junctions por meio de sua atividade). No cérebro, o cerebelo é uma das estruturas em que o LTD é uma forma de neuroplasticidade.

Potencialização a longo prazo

A potenciação de longo prazo, comumente referida como LTP, é um aumento na resposta sináptica após impulsos de potencialização de estímulos elétricos que se mantém em um nível acima da resposta basal por horas ou mais. LTP envolve interações entre neurônios pós-sinápticos e as entradas pré-sinápticas específicas que formam uma associação sináptica e é específico para a via estimulada de transmissão sináptica. A estabilização de longo prazo das alterações sinápticas é determinada por um aumento paralelo de estruturas pré e pós-sinápticas, como botão axonal , coluna dendrítica e densidade pós - sináptica . No nível molecular, um aumento das proteínas de andaime pós-sináptico PSD-95 e Homer1c foi mostrado para se correlacionar com a estabilização do alargamento sináptico.

Modificação de cobertura astrócitos nas sinapses no hipocampo foi encontrado como resultado da indução da LTP, que foi encontrado para ser ligada à liberação de D-serina , óxido nítrico , e a quimiocina , S100B por astrócitos . LTP também é um modelo para estudar a base sináptica da plasticidade Hebbian. As condições de indução se assemelham às descritas para o início da depressão de longo prazo (LTD), mas uma despolarização mais forte e um maior aumento de cálcio são necessários para atingir LTP. Experimentos realizados estimulando uma série de espinhos dendríticos individuais, mostraram que a cooperatividade sináptica por apenas dois espinhos dendríticos adjacentes evita LTD, permitindo apenas LTP.

Força sináptica

A modificação da força sináptica é conhecida como plasticidade funcional. Mudanças na força sináptica envolvem mecanismos distintos de tipos específicos de células gliais , sendo os astrócitos o tipo mais pesquisado .

Uso computacional da plasticidade

Cada tipo de plasticidade sináptica tem diferentes usos computacionais. Foi demonstrado que a facilitação de curto prazo serve tanto como memória de trabalho quanto como entrada de mapeamento para leitura, depressão de curto prazo para remover a autocorrelação. A potenciação de longo prazo é usada para armazenamento de memória espacial, enquanto a depressão de longo prazo para recursos de codificação de espaço, enfraquecimento seletivo de sinapses e limpeza de traços de memória antigos, respectivamente. A plasticidade dependente do tempo de pico para frente é usada para correlação temporal de longo alcance, codificação temporal e codificação espaço-temporal. A plasticidade dependente do tempo de pico invertida atua como filtragem sensorial.

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos

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