Inibidor de histona desacetilase - Histone deacetylase inhibitor

Inibidores de histona deacetilase ( HDAC inibidores , HDACi , IDH ) são compostos químicos que inibem histona desacetilases .

Os HDIs têm uma longa história de uso em psiquiatria e neurologia como estabilizadores de humor e antiepilépticos. Mais recentemente, estão sendo investigados como possíveis tratamentos para câncer, doenças parasitárias e inflamatórias.

Bioquímica celular / farmacologia

Para realizar a expressão gênica, uma célula deve controlar o enrolamento e desenrolamento do DNA em torno das histonas . Isso é realizado com a ajuda de histona acetiltransferases (HAT), que acetilam os resíduos de lisina nas histonas centrais levando a uma eucromatina menos compacta e mais transcricionalmente ativa e, ao contrário, as ações das histona desacetilases (HDAC), que removem os grupos acetil dos resíduos de lisina levando à formação de uma cromatina condensada e transcricionalmente silenciada. A modificação reversível das caudas terminais das histonas centrais constitui o principal mecanismo epigenético para remodelar a estrutura da cromatina de ordem superior e controlar a expressão gênica . Os inibidores de HDAC (HDI) bloqueiam essa ação e podem resultar em hiperacetilação das histonas, afetando a expressão gênica. A cromatina aberta resultante da inibição das histonas desacetilases pode resultar na regulação positiva ou na repressão de genes.

Os inibidores da histona desacetilase são uma nova classe de agentes citostáticos que inibem a proliferação de células tumorais em cultura e in vivo, induzindo a parada do ciclo celular, diferenciação e / ou apoptose. Os inibidores da histona desacetilase exercem seus efeitos antitumorais por meio da indução de alterações de expressão de oncogenes ou supressores de tumor, por meio da modulação da acetilação / desacetilação de histonas e / ou proteínas não histonas, como fatores de transcrição. A acetilação e desacetilação das histonas desempenham papéis importantes na modulação da topologia da cromatina e na regulação da transcrição gênica. A inibição da histona desacetilase induz o acúmulo de histonas do núcleo do nucleossomo hiperacetilado na maioria das regiões da cromatina, mas afeta a expressão de apenas um pequeno subconjunto de genes, levando à ativação transcricional de alguns genes, mas à repressão de um número igual ou maior de outros genes. Proteínas não histonas, como fatores de transcrição, também são alvos para acetilação com efeitos funcionais variados. A acetilação aumenta a atividade de alguns fatores de transcrição, como o supressor de tumor p53 e o fator de diferenciação eritróide GATA1, mas pode reprimir a atividade transcricional de outros, incluindo o fator de células T e o coativador ACTR . Estudos recentes [...] mostraram que o receptor alfa de estrogênio (ERalpha) pode ser hiperacetilado em resposta à inibição da histona desacetilase, suprimindo a sensibilidade ao ligante e regulando a ativação transcricional por inibidores da histona desacetilase. A conservação do motivo ER-alfa acetilado em outros receptores nucleares sugere que a acetilação pode desempenhar um papel regulador importante em diversas funções de sinalização do receptor nuclear. Vários inibidores de histona desacetilase estruturalmente diversos têm mostrado eficácia antitumoral potente com pouca toxicidade in vivo em modelos animais. Vários compostos estão atualmente em fase inicial de desenvolvimento clínico como tratamentos potenciais para cânceres sólidos e hematológicos, tanto como monoterapia quanto em combinação com agentes citotóxicos e de diferenciação. "

Classificação HDAC

Com base em sua homologia de domínios acessórios com histonas desacetilases de levedura , as 18 histonas desacetilases humanas atualmente conhecidas são classificadas em quatro grupos (I-IV):

  • A classe I, que inclui HDAC1 , -2 , -3 e -8, está relacionada ao gene RPD3 de levedura;
  • Classe IIA, que inclui HDAC4 , -5 , -7 e -9 ; Classe IIB -6 e -10 estão relacionadas ao gene Hda1 de levedura;
  • Classe III, também conhecida como sirtuínas, está relacionada ao gene Sir2 e inclui SIRT1-7
  • A Classe IV, que contém apenas HDAC11, possui recursos da Classe I e II.

Classificação HDI

Os HDIs "clássicos" atuam exclusivamente em HDACs de Classe I, II e Classe IV ligando-se ao domínio catalítico contendo zinco dos HDACs. Esses HDIs clássicos podem ser classificados em vários agrupamentos nomeados de acordo com a porção química que se liga ao íon zinco (exceto tetrapeptídeos cíclicos que se ligam ao íon zinco com um grupo tiol). Alguns exemplos em ordem decrescente da afinidade de ligação de zinco típica:

  1. ácidos hidroxâmicos (ou hidroxamatos), como a tricostatina A ,
  2. tetrapeptídeos cíclicos (como a trapoxina B) e os depsipeptídeos ,
  3. benzamidas ,
  4. cetonas eletrofílicas e
  5. os compostos de ácido alifático , tais como fenilbutirato e ácido valpróico .

HDIs de "segunda geração" incluem os ácidos hidroxâmicos vorinostat (SAHA), belinostat (PXD101), LAQ824 e panobinostat (LBH589); e as benzamidas  : entinostate (MS-275), tacedinalina (CI994) e mocetinostate (MGCD0103).

Os HDACs da classe III da sirtuína são dependentes de NAD + e, portanto, inibidos pela nicotinamida , bem como pelos derivados de NAD, dihidrocumarina, naftopiranona e 2-hidroxinaftaldeídos.

Funções adicionais

Os HDIs não devem ser considerados atuando apenas como inibidores enzimáticos de HDACs. Uma grande variedade de fatores de transcrição não histona e co-reguladores transcricionais são conhecidos por serem modificados por acetilação. Os HDIs podem alterar o grau de moléculas efetoras de não histonas de acetilação e, portanto, aumentar ou reprimir a transcrição de genes por esse mecanismo. Os exemplos incluem: ACTR , cMyb, E2F1 , EKLF , FEN 1, GATA , HNF-4, HSP90 , Ku70 , MKP-1 , NF-κB , PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT , TFIIE , TCF , YY1 etc.

Usos

Psiquiatria e neurologia

Os HDIs têm uma longa história de uso em psiquiatria e neurologia como estabilizadores de humor e antiepilépticos. O principal exemplo disso é o ácido valpróico , comercializado como medicamento sob os nomes comerciais Depakene , Depakote e Divalproex . Mais recentemente, os HDIs estão sendo estudados como mitigadores de doenças neurodegenerativas , como a doença de Alzheimer e a doença de Huntington . O aumento da formação da memória é aumentado em camundongos que receberam vorinostat , ou por nocaute genético do gene HDAC2 em camundongos. Embora isso possa ter relevância para a doença de Alzheimer, foi demonstrado que alguns déficits cognitivos foram restaurados em camundongos transgênicos reais que têm um modelo de doença de Alzheimer (3xTg-AD) por nicotinamida administrada por via oral, um HDI competitivo de sirtuínas Classe III.

Pesquisa pré-clínica - terapia de HDI para o tratamento da depressão

Pesquisas recentes sobre as causas da depressão destacaram algumas possíveis interações gene-ambiente que poderiam explicar por que, após muita pesquisa, nenhum gene ou loci específico que indicaria risco de depressão surgiu. Estudos recentes estimam que mesmo após tratamentos sucessivos com múltiplos antidepressivos, quase 35% dos pacientes não alcançaram a remissão, sugerindo que pode haver um componente epigenético na depressão que não está sendo abordado pelos tratamentos farmacológicos atuais. Estressores ambientais, a saber, estresse traumático na infância, como privação materna e abuso na primeira infância, foram estudados por sua conexão com um alto risco de depressão na idade adulta. Em modelos animais, esses tipos de trauma mostraram ter efeitos significativos na acetilação das histonas , particularmente em loci gênicos que têm conexão conhecida com o comportamento e a regulação do humor. A investigação actual tem-se centrado sobre o uso da terapia de HDI para a depressão após estudos em pacientes deprimidos no meio de um episódio depressivo encontrou um aumento na expressão de HDAC2 e HDAC5 ARNm em comparação com os controlos e pacientes em remissão.

Efeitos na expressão gênica

Vários inibidores de HDAC (HDI) foram estudados por sua conexão com a regulação do humor e do comportamento, cada um tendo diferentes efeitos específicos na regulação de vários genes. Os genes mais comumente estudados incluem o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o fator neurotrófico derivado da linha de células da glia (GDNF), ambos os quais ajudam a regular o crescimento e a saúde dos neurônios , cuja regulação negativa pode ser um sintoma de depressão. Vários estudos demonstraram que o tratamento com um HDI ajuda a regular a expressão de BDNF: ácido valpróico (comumente usado para tratar epilepsia e transtorno bipolar), bem como butirato de sódio, ambos aumentam a expressão de BDNF em modelos animais de depressão. Um estudo que rastreou os níveis de GDNF no estriado ventral encontrou aumento da expressão gênica após o tratamento com SAHA .

Efeitos nos comportamentos depressivos

A pesquisa pré-clínica sobre o uso de inibidores de HDAC (IDH) para o tratamento da depressão usa roedores para modelar a depressão humana. O teste de suspensão da cauda (TST) e o teste de natação forçada (FST) medem o nível de derrota em roedores - geralmente após o tratamento com estresse crônico - que reflete os sintomas da depressão humana. Juntamente com os testes de níveis de mRNA de HDAC, acetilação e expressão gênica, esses testes comportamentais são comparados aos controles para determinar se o tratamento com um IDH foi bem-sucedido ou não na melhora dos sintomas de depressão. Estudos que usaram SAHA ou MS-275 como composto de tratamento descobriram que os animais tratados exibiam perfis de expressão gênica semelhantes aos tratados com fluoxetina e exibiam comportamento semelhante ao antidepressivo. O butirato de sódio é comumente usado como candidato ao tratamento de transtorno do humor: estudos usando-o sozinho e em co-tratamento com fluoxetina relatam indivíduos com desempenho aumentado tanto no TST quanto no FST, além de expressão aumentada de BDNF.

Tratamento de câncer

Os inibidores de Pan-HDAC demonstraram potencial anticâncer em vários estudos in vitro e in vivo , focados em carcinoma epidermóide de esôfago, pâncreas (ESCC), mieloma múltiplo, carcinoma de próstata, câncer gástrico, leucemia, mama, câncer de fígado, câncer de ovário, não -Linfoma de Hodgkin e Neuroblastoma. Por causa do efeito maciço da inibição do pan-HDAC, testemunhado pela concentração de dosagem muito baixa usada e pelas incontáveis ​​funções biológicas afetadas, muitos cientistas concentraram sua atenção em combinar o tratamento menos específico de HDACi com outras drogas anticâncer mais específicas, como como a eficácia do tratamento de combinação com o inibidor pan-HDAC LBH589 ( panobinostat ) e o composto de bromodomínio BET JQ1.

Doenças inflamatórias

A tricostatina A (TSA) e outros estão sendo investigados como agentes antiinflamatórios.

HIV / AIDS

Após a rodada inicial de pesquisa in vitro bem-sucedida em janeiro de 2013, o Conselho de Pesquisa Dinamarquês concedeu à equipe de pesquisa liderada pelo Dr. Ole Søgaard do Hospital Universitário Dinamarquês Aarhus a quantia de $ 2 milhões para prosseguir com os testes clínicos em 15 humanos. O objetivo é que os inibidores de HDAC eliminem o HIV dos reservatórios que ele constrói no DNA das células infectadas, seguido por uma vacinação para ajudar o sistema imunológico a neutralizar qualquer vírus em replicação.

Um estudo observou o uso de panobinostat , entinostat , romidepsina e vorinostat especificamente com o propósito de reativar o HIV latente a fim de diminuir os reservatórios. O vorinostat foi considerado o menos potente dos inibidores de HDAC neste estudo. Outro estudo descobriu que a romidepsina levou a um nível mais alto e mais sustentado de reativação do RNA do HIV associado às células do que o vorinostat em células T infectadas de forma latente in vitro e ex vivo .

Outras doenças

Os HDIs também estão sendo estudados como proteção do músculo cardíaco no infarto agudo do miocárdio .

Referências

links externos