Fator neurotrófico derivado do cérebro - Brain-derived neurotrophic factor

BDNF
Fator neurotrófico derivado do cérebro - PDB id 1BND.png
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido BDNF , fator neurotrófico derivado do cérebro, ANON2, BULN2, fator neurotrófico derivado do cérebro, fator neurotrófico derivado do cérebro
IDs externos OMIM : 113505 MGI : 88145 HomoloGene : 7245 GeneCards : BDNF
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)
RefSeq (proteína)
Localização (UCSC) Chr 11: 27,65 - 27,72 Mb Chr 2: 109,67 - 109,73 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
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O fator neurotrófico derivado do cérebro ( BDNF ), ou abrineurina , é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene BDNF . O BDNF é um membro da família de fatores de crescimento da neurotrofina , que está relacionado ao fator de crescimento do nervo canônico . Fatores neurotróficos são encontrados no cérebro e na periferia. O BDNF foi isolado pela primeira vez de cérebro de porco em 1982 por Yves-Alain Barde e Hans Thoenen.

Função

O BDNF atua em certos neurônios do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico , ajudando a sustentar a sobrevivência dos neurônios existentes e estimulando o crescimento e a diferenciação de novos neurônios e sinapses . No cérebro, ele está ativo no hipocampo , córtex e prosencéfalo basal - áreas vitais para o aprendizado , a memória e o pensamento superior. O BDNF também é expresso na retina , rins , próstata , neurônios motores e músculo esquelético , e também é encontrado na saliva .

O próprio BDNF é importante para a memória de longo prazo . Embora a grande maioria dos neurônios no cérebro dos mamíferos seja formada no período pré-natal, partes do cérebro adulto retêm a capacidade de desenvolver novos neurônios a partir de células-tronco neurais em um processo conhecido como neurogênese . As neurotrofinas são proteínas que ajudam a estimular e controlar a neurogênese, sendo o BDNF uma das mais ativas. Camundongos nascidos sem a capacidade de produzir BDNF sofrem defeitos de desenvolvimento no cérebro e no sistema nervoso sensorial e geralmente morrem logo após o nascimento, sugerindo que o BDNF desempenha um papel importante no desenvolvimento neural normal . Outras neurotrofinas importantes estruturalmente relacionadas ao BDNF incluem NT-3 , NT-4 e NGF .

O BDNF é produzido no retículo endoplasmático e segregado de vesículas de núcleo denso . Ele se liga à carboxipeptidase E (CPE), e a interrupção dessa ligação foi proposta para causar a perda de classificação do BDNF em vesículas de núcleo denso. O fenótipo para camundongos knockout para BDNF pode ser grave, incluindo letalidade pós-natal. Outras características incluem perdas de neurônios sensoriais que afetam a coordenação, equilíbrio, audição, paladar e respiração. Camundongos knockout também exibem anormalidades cerebelares e um aumento no número de neurônios simpáticos.

Certos tipos de exercício físico mostraram aumentar marcadamente (três vezes) a síntese de BDNF no cérebro humano, um fenômeno que é parcialmente responsável pela neurogênese induzida por exercício e melhorias na função cognitiva. A niacina parece aumentar também a expressão do BDNF e do receptor da tropomiosina quinase B (TrkB).

Mecanismo de ação

O BDNF se liga a pelo menos dois receptores na superfície das células que são capazes de responder a esse fator de crescimento, o TrkB (pronuncia-se "Faixa B") e o LNGFR (para o receptor do fator de crescimento do nervo de baixa afinidade , também conhecido como p75). Também pode modular a atividade de vários receptores de neurotransmissores, incluindo o receptor nicotínico Alfa-7 . O BDNF também demonstrou interagir com a cadeia de sinalização de reelin . A expressão de reelin pelas células Cajal-Retzius diminui durante o desenvolvimento sob a influência do BDNF. O último também diminui a expressão de reelina em cultura neuronal.

TrkB

O receptor TrkB é codificado pelo gene NTRK2 e é membro de uma família de receptores de tirosina quinases que inclui TrkA e TrkC . A autofosforilação de TrkB é dependente de sua associação específica de ligante com BDNF, um fator neurótico dependente de atividade amplamente expresso que regula a plasticidade e é desregulado após lesão por hipóxia . A ativação da via BDNF-TrkB é importante no desenvolvimento da memória de curto prazo e no crescimento dos neurônios.

LNGFR

O papel do outro receptor do BDNF, o p75 , é menos claro. Enquanto o receptor TrkB interage com o BDNF de uma maneira específica para o ligante, todas as neurotrofinas podem interagir com o receptor p75. Quando o receptor p75 é ativado, leva à ativação do receptor NFkB . Assim, a sinalização neurotrófica pode desencadear apoptose em vez de vias de sobrevivência em células que expressam o receptor p75 na ausência de receptores Trk. Estudos recentes revelaram que uma isoforma truncada do receptor TrkB (t-TrkB) pode atuar como um negativo dominante para o receptor de neurotrofina p75, inibindo a atividade de p75 e evitando a morte celular mediada por BDNF.

Expressão

A proteína BDNF é codificada por um gene que também é chamado de BDNF, encontrado em humanos no cromossomo 11. Estruturalmente, a transcrição do BDNF é controlada por 8 promotores diferentes, cada um levando a diferentes transcritos contendo um dos 8 exons 5 'não traduzidos (I a VIII) emendado ao exon de codificação 3 ' . A atividade do promotor IV, que leva à tradução do mRNA contendo o exon IV, é fortemente estimulada pelo cálcio e está principalmente sob o controle de um componente regulador Cre , sugerindo um papel putativo para o fator de transcrição CREB e a fonte dos efeitos dependentes da atividade do BDNF . Existem vários mecanismos através da atividade neuronal que podem aumentar a expressão específica do exão IV do BDNF. A excitação neuronal mediada por estímulos pode levar à ativação do receptor NMDA , desencadeando um influxo de cálcio. Por meio de uma cascata de sinalização de proteína que requer Erk , CaM KII / IV , PI3K e PLC , a ativação do receptor NMDA é capaz de desencadear a transcrição do exon IV do BDNF. A expressão do exon IV do BDNF também parece capaz de estimular ainda mais sua própria expressão por meio da ativação de TrkB. O BDNF é liberado da membrana pós-sináptica de maneira dependente da atividade, permitindo que atue nos receptores TrkB locais e medeie efeitos que podem levar a cascatas de sinalização envolvendo também Erk e CaM KII / IV. Ambas essas vias provavelmente envolvem fosforilação mediada por cálcio de CREB em Ser133, permitindo assim que ele interaja com o domínio regulatório Cre do BDNF e regule positivamente a transcrição. No entanto, a sinalização do receptor mediada por NMDA é provavelmente necessária para desencadear a suprarregulação da expressão do exon IV do BDNF porque normalmente a interação do CREB com CRE e a tradução subsequente do transcrito do BDNF é bloqueada pela proteína básica do fator de transcrição da hélice-alça-hélice 2 ( BHLHB2 ) A ativação do receptor NMDA desencadeia a liberação do inibidor regulador, permitindo que a regulação positiva do exon IV do BDNF ocorra em resposta ao influxo de cálcio iniciado pela atividade. A ativação do receptor de dopamina D5 também promove a expressão de BDNF em neurônios do córtex pré-frontal .

SNPs comuns no gene BDNF

O BDNF tem vários polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) conhecidos , incluindo, mas não se limitando a, rs6265, C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045 e rs7124442. Em 2008, rs6265 é o SNP do gene BDNF mais investigado

Val66Met

Um SNP comum no gene BDNF é rs6265. Esta mutação pontual na sequência de codificação, uma troca de guanina para adenina na posição 196, resulta em uma troca de aminoácido: troca de valina para metionina no códon 66, Val66Met, que está no prodomínio do BDNF. Val66Met é exclusivo para humanos.

A mutação interfere na tradução normal e no tráfego intracelular do mRNA do BDNF, pois desestabiliza o mRNA e o torna sujeito à degradação. As proteínas resultantes do mRNA que é traduzido não são trafegadas e secretadas normalmente, pois a mudança de aminoácidos ocorre na porção do prodomínio onde a sortilina se liga; e sortilin é essencial para o tráfico normal.

A mutação Val66Met resulta em uma redução do tecido hipocampal e, desde então, foi relatada em um grande número de indivíduos que sofrem de distúrbios de aprendizagem e memória, distúrbios de ansiedade , depressão maior e doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson .

Uma meta-análise indica que a variante BDNF Val66Met não está associada ao BDNF sérico.

Papel na transmissão sináptica

Sinalização glutamatérgica

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro e sua liberação pode desencadear a despolarização dos neurônios pós-sinápticos . Os receptores AMPA e NMDA são dois receptores ionotrópicos de glutamato envolvidos na neurotransmissão glutamatérgica e essenciais para o aprendizado e a memória por meio da potencialização de longo prazo . Enquanto a ativação do receptor AMPA leva à despolarização via influxo de sódio, a ativação do receptor NMDA por disparos sucessivos rápidos permite o influxo de cálcio além do sódio. O influxo de cálcio desencadeado pelos receptores NMDA pode levar à expressão do BDNF, bem como de outros genes que se acredita estarem envolvidos na LTP, dendritogênese e estabilização sináptica.

Atividade do receptor NMDA

A ativação do receptor NMDA é essencial para produzir as mudanças moleculares dependentes da atividade envolvidas na formação de novas memórias. Após a exposição a um ambiente enriquecido, os níveis de fosforilação de BDNF e NR1 são regulados positivamente simultaneamente, provavelmente porque o BDNF é capaz de fosforilar subunidades de NR1, além de seus muitos outros efeitos. Uma das principais formas pelas quais o BDNF pode modular a atividade do receptor NMDA é por meio da fosforilação e ativação da subunidade do receptor NMDA, particularmente no local Ser-897 da PKC. O mecanismo subjacente a esta atividade depende das vias de sinalização ERK e PKC , cada uma agindo individualmente, e toda a atividade de fosforilação de NR1 é perdida se o receptor TrKB for bloqueado. A PI3 quinase e Akt também são essenciais na potenciação induzida por BDNF da função do receptor NMDA e a inibição de qualquer uma das moléculas do receptor acBDNF completamente eliminado também pode aumentar a atividade do receptor NMDA através da fosforilação da subunidade NR2B . A sinalização do BDNF leva à autofosforilação do domínio intracelular do receptor TrkB (ICD-TrkB). Após autofosforilação, Fyn se associa com o pICD-TrkB através de seu domínio de homologia Src 2 (SH2) e é fosforilado em seu local Y416. Uma vez ativado, Fyn pode se ligar a NR2B por meio de seu domínio SH2 e mediar a fosforilação de seu sítio Tyr-1472. Estudos semelhantes sugeriram que Fyn também é capaz de ativar NR2A, embora isso não tenha sido encontrado no hipocampo. Assim, o BDNF pode aumentar a atividade do receptor NMDA por meio da ativação de Fyn. Isso tem se mostrado importante para processos como a memória espacial no hipocampo, demonstrando a relevância terapêutica e funcional da ativação do receptor NMDA mediada pelo BDNF.

Estabilidade de sinapse

Além de mediar os efeitos transitórios na ativação NMDAR para promover alterações moleculares relacionadas à memória, o BDNF também deve iniciar efeitos mais estáveis ​​que podem ser mantidos em sua ausência e não dependem de sua expressão para suporte sináptico de longo prazo. Foi mencionado anteriormente que a expressão do receptor AMPA é essencial para o aprendizado e a formação da memória, pois esses são os componentes da sinapse que se comunicam regularmente e mantêm a estrutura e a função da sinapse muito após a ativação inicial dos canais NMDA. O BDNF é capaz de aumentar a expressão de ARNm de GluR1 e GluR2 através da sua interacção com o receptor de TrkB e promover a localização sináptica de GluR1 através PKC- e mediada por CaMKII Ser-831 fosforilação. Parece também que o BDNF é capaz de influenciar a atividade de Gl1 por meio de seus efeitos na atividade do receptor de NMDA. O BDNF aumentou significativamente a ativação de GluR1 por meio da fosforilação da tirosina830, um efeito que foi abolido na presença de um antagonista NR2B específico ou de um inibidor da tirosina quinase do receptor trk. Assim, parece que o BDNF pode regular positivamente a expressão e a localização sináptica dos receptores AMPA, bem como aumentar sua atividade por meio de suas interações pós-sinápticas com a subunidade NR2B. Isso sugere que o BDNF não é apenas capaz de iniciar a formação de sinapses por meio de seus efeitos na atividade do receptor NMDA, mas também pode dar suporte à sinalização diária regular necessária para a função de memória estável.

Sinalização GABAérgica

Um mecanismo através do qual o BDNF parece manter níveis elevados de excitação neuronal é através da prevenção das atividades de sinalização GABAérgica . Enquanto o glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro e a fosforilação normalmente ativa os receptores, o GABA é o neurotransmissor inibitório primário do cérebro e a fosforilação dos receptores GABAA tende a reduzir sua atividade. O bloqueio da sinalização de BDNF com um inibidor de tirosina quinase ou um inibidor de PKC em camundongos de tipo selvagem produziu reduções significativas nas frequências do potencial de ação espontâneo que foram mediadas por um aumento na amplitude das correntes pós-sinápticas inibitórias GABAérgicas (IPSC). Efeitos semelhantes puderam ser obtidos em camundongos knockout para BDNF, mas esses efeitos foram revertidos pela aplicação local de BDNF. Isso sugere que o BDNF aumenta a sinalização sináptica excitatória parcialmente por meio da supressão pós-sináptica da sinalização GABAérgica pela ativação de PKC por meio de sua associação com TrkB. Uma vez ativado, o PKC pode reduzir a amplitude dos IPSCs até a fosforilação e inibição do receptor GABAA. Em apoio a este mecanismo putativo, a ativação de PKCε leva à fosforilação do fator sensível a N-etilmaleimida (NSF) na serina 460 e treonina 461, aumentando sua atividade ATPase que desregula a expressão da superfície do receptor GABAA e, subsequentemente, atenua as correntes inibitórias.

Sinaptogênese

O BDNF também aumenta a sinaptogênese. A sinaptogênese depende da montagem de novas sinapses e da desmontagem de antigas sinapses pela β-aducina . As aducinas são proteínas do esqueleto da membrana que cobrem as extremidades de crescimento dos filamentos de actina e promovem sua associação com a espectrina, outra proteína do citoesqueleto, para criar redes citoesqueléticas estáveis ​​e integradas. As actinas têm uma variedade de funções no funcionamento sináptico. Em neurônios pré-sinápticos, as actinas estão envolvidas no recrutamento da vesícula sináptica e na recuperação da vesícula após a liberação do neurotransmissor. Em neurônios pós-sinápticos, eles podem influenciar a formação e retração da coluna dendrítica, bem como a inserção e remoção do receptor AMPA. Em seu terminal C, as aducinas possuem um domínio de substrato de quinase C rico em alanina miristoilada (MARCKS) que regula sua atividade de capeamento. O BDNF pode reduzir as atividades de capeamento por meio da regulação positiva de PKC, que pode se ligar ao domínio MRCKS de adução, inibir a atividade de capeamento e promover a sinaptogênese por meio do crescimento e desmontagem da coluna dendrítica e outras atividades.

Dendritogênese

A interação local do BDNF com o receptor TrkB em um único segmento dendrítico é capaz de estimular um aumento no tráfego de PSD-95 para outros dendritos separados, bem como para as sinapses de neurônios estimulados localmente. O PSD-95 localiza as GTPases, Rac e Rho , que remodelam a actina , em sinapses por meio da ligação de seu domínio PDZ à kalirina , aumentando o número e o tamanho das espinhas. Assim, o tráfego induzido pelo BDNF de PSD-95 para dendritos estimula a remodelação da actina e causa crescimento dendrítico em resposta ao BDNF.

Neurogênese

O BDNF desempenha um papel significativo na neurogênese. O BDNF pode promover vias protetoras e inibir vias prejudiciais nos NSCs e NPCs que contribuem para a resposta neurogênica do cérebro, aumentando a sobrevivência celular. Isso se torna especialmente evidente após a supressão da atividade de TrkB. A inibição de TrkB resulta em um aumento de 2–3 vezes em precursores corticais exibindo núcleos apoptóticos condensados ​​EGFP-positivos e um aumento de 2–4 vezes em precursores corticais que coraram imunopositivos para caspase-3 clivada . O BDNF também pode promover a proliferação de NSC e NPC por meio da ativação de Akt e inativação de PTEN . Muitos estudos in vivo demonstraram que o BDNF é um forte promotor da diferenciação neuronal. A infusão de BDNF nos ventrículos laterais dobrou a população de neurônios recém-nascidos no bulbo olfatório de rato adulto e a superexpressão viral de BDNF pode aumentar de forma semelhante a neurogênese de SVZ. O BDNF também pode desempenhar um papel na migração NSC / NPC. Ao estabilizar o p35 (CDK5R1) , estudos de eletroporação no útero revelaram que o BDNF foi capaz de promover a migração radial cortical em ~ 230% em ratos embrionários, um efeito que era dependente da atividade do receptor trkB.

Função cognitiva

A habitação enriquecida oferece a oportunidade para exercícios e exposição a estímulos multimodais. O aumento da estimulação visual, física e cognitiva se traduz em mais atividade neuronal e comunicação sináptica, que pode produzir alterações estruturais ou dependentes da atividade molecular. As entradas sensoriais de estímulos ambientais são inicialmente processadas pelo córtex antes de serem transmitidas ao hipocampo ao longo de uma via aferente, sugerindo que os efeitos mediados pela atividade do enriquecimento podem ser de longo alcance dentro do cérebro. A expressão do BDNF é significativamente aumentada pelo enriquecimento ambiental e parece ser a fonte primária da capacidade dos enriquecimentos ambientais de melhorar os processos cognitivos. O enriquecimento ambiental aumenta a sinaptogênese, dendridogênese e neurogênese, levando a um melhor desempenho em várias tarefas de aprendizagem e memória. O BDNF medeia mais vias envolvidas nesses processos induzidos pelo enriquecimento do que qualquer outra molécula e é fortemente regulado pela atividade do cálcio, tornando-o incrivelmente sensível à atividade neuronal.

Ligação de doença

Vários estudos têm mostrado possíveis ligações entre o BDNF e condições, tais como a depressão , esquizofrenia , transtorno obsessivo-compulsivo , doença de Alzheimer , doença de Huntington , síndrome de Rett , e demência , bem como a anorexia nervosa e a bulimia nervosa . Níveis aumentados de BDNF podem induzir uma mudança para um estado de recompensa dependente de opiáceos quando expresso na área tegmental ventral em ratos.

Em 2002, os ensaios clínicos nos quais o BDNF foi administrado ao sistema nervoso central (SNC) de humanos com várias doenças neurodegenerativas falharam.

Esquizofrenia

Uma infinidade de evidências recentes sugere a ligação entre a esquizofrenia e o BDNF. Dado que o BDNF é crítico para a sobrevivência dos neurônios do sistema nervoso central (SNC) e do sistema nervoso periférico (SNP) e para a sinaptogênese durante e mesmo após o desenvolvimento, as alterações do BDNF podem desempenhar um papel na patogênese da esquizofrenia . O BDNF foi encontrado em muitas áreas do cérebro e desempenha um papel importante no apoio à formação de memórias. Foi demonstrado que os níveis de mRNA do BDNF estão diminuídos nas camadas corticais IV e V do córtex pré-frontal dorsolateral de pacientes esquizofrênicos, uma área que é conhecida por estar envolvida com a memória de trabalho. Uma vez que os pacientes esquizofrênicos muitas vezes sofrem de deficiências na memória de trabalho, e os níveis de mRNA do BDNF mostraram estar diminuídos no DLPFC de pacientes esquizofrênicos, é altamente provável que o BDNF desempenhe algum papel na etiologia deste distúrbio do neurodesenvolvimento do SNC.

Depressão

Foi demonstrado que a exposição ao estresse e ao hormônio do estresse corticosterona diminui a expressão do BDNF em ratos e, se a exposição for persistente, isso leva a uma eventual atrofia do hipocampo . Foi demonstrado que a atrofia do hipocampo e de outras estruturas límbicas ocorre em humanos que sofrem de depressão crônica . Além disso, observou-se que ratos criados para serem heterozigotos para o BDNF, reduzindo assim sua expressão, exibem atrofia hipocampal semelhante. Isso sugere que existe uma ligação etiológica entre o desenvolvimento da depressão e o BDNF. Apoiando isso, o neurotransmissor excitatório glutamato , exercícios voluntários , restrição calórica , estimulação intelectual e vários tratamentos para a depressão, como antidepressivos, aumentam a expressão de BDNF no cérebro. Há evidências de que os medicamentos antidepressivos protegem ou revertem a atrofia do hipocampo.

doença de Alzheimer

A análise post mortem mostrou níveis reduzidos de BDNF nos tecidos cerebrais de pessoas com doença de Alzheimer , embora a natureza da conexão permaneça obscura. Estudos sugerem que os fatores neurotróficos têm um papel protetor contra a toxicidade da beta amilóide .

Epilepsia

A epilepsia também foi associada a polimorfismos no BDNF. Dado o papel vital do BDNF no desenvolvimento da paisagem do cérebro, há muito espaço para influência no desenvolvimento de neuropatologias do BDNF. Os níveis tanto do mRNA do BDNF quanto da proteína do BDNF são conhecidos por serem regulados positivamente na epilepsia. O BDNF modula a transmissão sináptica excitatória e inibitória ao inibir as correntes pós-sinápticas mediadas pelo receptor GABAA. Isso fornece um mecanismo potencial para a regulação positiva observada.

Envelhecimento

Os níveis de BDNF parecem ser altamente regulados ao longo da vida, tanto nos estágios iniciais de desenvolvimento quanto nos estágios posteriores da vida. Por exemplo, o BDNF parece ser crítico para o desenvolvimento morfológico, como a orientação e o número dos dendritos junto com o tamanho do soma. Isso é importante porque a morfologia dos neurônios é crítica nos processos comportamentais, como o aprendizado e o desenvolvimento de habilidades motoras. A pesquisa relatou que a interação entre o BDNF e o TrkB (o receptor do BDNF) é altamente importante na indução do crescimento dendrítico; alguns notaram que a fosforilação de TrkB por outra molécula, cdk5 , é necessária para que essa interação ocorra. Assim, a interação de BDNF alto e TrkB ativo parece ser necessária durante um período crítico de desenvolvimento, pois é reguladora na morfologia dos neurônios.

Embora o BDNF seja necessário nos estágios de desenvolvimento, foi demonstrado que os níveis de BDNF diminuem nos tecidos com o envelhecimento. Estudos usando seres humanos descobriram que o volume do hipocampo diminui com a diminuição dos níveis plasmáticos de BDNF. Embora isso não signifique que o BDNF necessariamente afete o volume do hipocampo, sugere que há uma relação que pode explicar parte do declínio cognitivo que ocorre durante o envelhecimento.

Diversos

O BDNF é um mediador crítico de vulnerabilidade ao estresse, memória de medo / trauma e transtornos relacionados ao estresse, como transtorno de estresse pós-traumático.

Variantes próximas ao gene BDNF foram encontradas associadas à obesidade em dois grandes estudos de associação do genoma do índice de massa corporal (IMC).

Altos níveis de BDNF e substância P foram associados ao aumento da coceira no eczema .

O BDNF é um regulador da toxicodependência e da dependência psicológica . Animais cronicamente expostos a drogas de abuso mostram níveis aumentados de BDNF na área tegmental ventral (VTA) do cérebro, e quando o BDNF é injetado diretamente no VTA de ratos, os animais agem como se fossem viciados e psicologicamente dependentes de opiáceos .

O BDNF é um promotor de curto prazo, mas um inibidor de longo prazo da sensibilidade à dor, em decorrência de seu efeito como indutor da diferenciação neuronal. O polimorfismo Thr2Ile pode estar relacionado à síndrome de hipoventilação central congênita . O BDNF e a IL-6 podem estar envolvidos na patogênese do comprometimento cognitivo pós-quimioterapia (PCCI, também conhecido como quimio cérebro) e fadiga.

Veja também

Referências

links externos