GATA1 - GATA1
O fator de ligação a GATA 1 ou GATA-1 (também denominado fator de transcrição eritróide ) é o membro fundador da família GATA de fatores de transcrição . Esta proteína é amplamente expressa em todas as espécies de vertebrados. Em humanos e ratos, que é codificada pelos GATA1 e GATA1 genes, respectivamente. Esses genes estão localizados no cromossomo X em ambas as espécies.
GATA1 regula a expressão (ou seja, a formação dos produtos dos genes) de um conjunto de genes que medeiam o desenvolvimento de glóbulos vermelhos e plaquetas. Seus papéis críticos na formação de glóbulos vermelhos incluem a promoção da maturação de células precursoras, por exemplo, eritroblastos , em glóbulos vermelhos e a estimulação dessas células para erguer seu citoesqueleto e biossintetizar seus componentes transportadores de oxigênio, a saber, hemoglobina e heme . GATA1 desempenha um papel igualmente crítico na maturação das plaquetas sanguíneas de megacarioblastos , promegacariócitos e megacariócitos ; as últimas células então liberam fragmentos de seu citoplasma revestidos por membrana, isto é, plaquetas, para o sangue.
Em conseqüência do papel vital que GATA1 tem na maturação adequada de glóbulos vermelhos e plaquetas, mutações inativadoras no gene GATA1 (isto é, mutações que resultam na produção de nenhum, níveis reduzidos de, ou menos ativo GATA1) causam cromossomo X doenças anêmicas e / ou hemorrágicas ligadas devido à formação e funcionalidade reduzidas de glóbulos vermelhos e / ou plaquetas, respectivamente, ou, em certas circunstâncias, a proliferação patológica de megacarioblastos. Essas doenças incluem distúrbio mieloproliferativo transitório que ocorre na síndrome de Down, leucemia megacarioblástica aguda que ocorre na síndrome de Down , anemia de Diamond-Blackfan e várias anemia combinada - síndromes de trombocitopenia , incluindo um distúrbio do tipo síndrome das plaquetas cinzentas .
Níveis reduzidos de GATA1 devido a reduções na tradução de GATA1 mRNA em seu produto de fator de transcrição estão associados à promoção da progressão da mielofibrose , ou seja, uma doença maligna que envolve a substituição de células da medula óssea por tecido fibroso e hematopoiese extramedular , ou seja, a extensão de células formadoras de células sanguíneas em locais fora da medula óssea .
Gene
O gene GATA1 humano está localizado no braço curto (ou seja, "p") do cromossomo X na posição 11.23. Tem 7,74 quilobases de comprimento, consiste em 6 exões e codifica uma proteína de comprimento total, GATA1, de 414 aminoácidos, bem como uma proteína mais curta, GATA1-S. GATA1-S não tem os primeiros 83 aminoácidos de GATA1 e, portanto, consiste em apenas 331 aminoácidos. O GATA1 codifica dois motivos estruturais de dedo de zinco , C-ZnF e N-ZnF, que estão presentes nas proteínas GATA1 e GATA1-S. Esses motivos são críticos para as ações de regulação gênica de ambos os fatores de transcrição. N-ZnF é um local frequente de mutações causadoras de doenças. Sem os primeiros 83 aminoácidos e, portanto, um dos dois domínios de ativação do GATA1, o GATA1-S tem significativamente menos atividade reguladora do gene do que o GATA1.
Estudos em Gata1 - camundongos knockout , ou seja, camundongos sem o gene Gata1 , indicam que este gene é essencial para o desenvolvimento e manutenção de células hematológicas baseadas no sangue e / ou nos tecidos, particularmente glóbulos vermelhos e plaquetas, mas também eosinófilos , basófilos , mastócitos e células dendríticas . Os camundongos knock-out morrem no dia 11,5 de seu desenvolvimento embrionário devido à anemia grave que está associada à ausência de células da linhagem de glóbulos vermelhos, número excessivo de células precursoras de plaquetas malformadas e ausência de plaquetas . Esses defeitos refletem o papel essencial do Gata-1 na estimulação do desenvolvimento, autorrenovação e / ou maturação de células vermelhas do sangue e células precursoras de plaquetas . Estudos usando camundongos com o gene Gata1 esgotado durante a idade adulta mostram que: 1) Gata1 é necessário para a estimulação da eritropoiese (ou seja, aumento na formação de glóbulos vermelhos) em resposta ao estresse e 2) camundongos adultos deficientes em Gata1 invariavelmente desenvolvem uma forma de mielofibrose .
Proteínas GATA1
Em GATA1 e GATA1-S, C-ZnF (ou seja, dedo de zinco C-terminal ) se liga a sítios de sequências de ácido nucleico específicas de DNA viz., (T / A (GATA) A / G), nos sítios de regulação da expressão de seus genes-alvo e, ao fazê-lo, estimula ou suprime a expressão desses genes-alvo. Seu N-ZnF (ou seja, dedos de zinco N-terminal ) interage com uma proteína nuclear reguladora do fator de transcrição essencial, FOG1 . FOG1 promove ou suprime poderosamente as ações que os dois fatores de transcrição têm na maioria de seus genes-alvo. Semelhante ao nocaute de Gata1 , nocaute do gene do camundongo para FOG1, Zfpm1 , causa falha total no desenvolvimento de hemácias e letalidade embrionária no dia 11.5. Com base principalmente em estudos em camundongos, é proposto que o complexo GATA1-FOG1 promove a eritropoiese humana recrutando e ligando-se a pelo menos dois complexos reguladores de expressão gênica, complexo Mi-2 / NuRD (um remodelador de cromatina ) e CTBP1 (uma desacetilase de histona ) e três proteínas reguladoras da expressão gênica, SET8 (uma histona metiltransferase inibidora de GATA1 ), BRG1 (um ativador da transcrição ) e Mediador (um coativador da transcrição ). Outras interações incluem aquelas com: BRD3 (remodela nucleossomos de DNA ), BRD4 (liga resíduos de lisina acetilada em histona associada a DNA para regular a acessibilidade do gene), FLI1 (um fator de transcrição que bloqueia a diferenciação eritróide), HDAC1 (uma histona desacetilase ), LMO2 ( regulador do desenvolvimento de eritrócitos), ZBTB16 (fator de transcrição que regula a progressão do ciclo celular ), TAL1 (um fator de transcrição), FOG2 (um regulador do fator de transcrição) e GATA2 (deslocamento de GATA2 por GATA1, ou seja, o "switch GATA", em determinado gene -regular locais é fundamental para o desenvolvimento de sangue vermelho em camundongos e, presumivelmente, em humanos). As interações GATA1-FOG1 e GATA2-FOG1 são críticas para a formação de plaquetas em camundongos e podem ser igualmente críticas para isso em humanos.
Fisiologia e Patologia
GATA1 foi descrito pela primeira vez como um fator de transcrição que ativa o gene da hemoglobina B nos precursores de glóbulos vermelhos de galinhas. Estudos subsequentes em camundongos e células humanas isoladas descobriram que GATA1 estimula a expressão de genes que promovem a maturação de células precursoras (por exemplo, eritroblastos ) em células vermelhas do sangue enquanto silencia genes que fazem com que esses precursores se proliferem e, assim, se auto-renovem . O GATA1 estimula essa maturação, por exemplo, induzindo a expressão de genes em células eritróides que contribuem para a formação de seu citoesqueleto e que fazem as enzimas necessárias para a biossíntese de hemoglobinas e heme , componentes transportadores de oxigênio das hemácias. Mutações de inativação de GATA1 podem, assim, resultar em uma falha em produzir um número suficiente de e / ou glóbulos vermelhos totalmente funcionais. Também com base em estudos de camundongos e células humanas isoladas, GATA1 parece desempenhar um papel igualmente crítico na maturação de plaquetas de suas células precursoras. Esta maturação envolve a estimulação de megacarioblastos para amadurecer em última instância em megacariócitos cujas células liberam fragmentos de seu citoplasma revestidos por membrana, isto é, plaquetas, para o sangue. Mutações inativadoras de GATA1 podem, portanto, resultar em níveis reduzidos e / ou disfuncionais das plaquetas sanguíneas.
A redução dos níveis de GATA1 devido à tradução defeituosa do mRNA de GATA1 em megacariócitos humanos está associada à mielofibrose , ou seja, à substituição das células da medula óssea por tecido fibroso. Com base principalmente em estudos de camundongos e células humanas isoladas, acredita-se que essa mielofibrose resulte do acúmulo de células precursoras de plaquetas na medula óssea e sua liberação de quantidades excessivas de citocinas que estimulam as células do estroma da medula óssea a se tornarem fibroblastos secretores de fibras e osteoblastos . Com base em estudos em camundongos, acredita-se que níveis baixos de GATA1 também promovem o desenvolvimento de aumento do baço e hematopoiese extramedular na doença mielofibrose humana. Esses efeitos parecem resultar diretamente da proliferação excessiva de células precursoras de plaquetas anormais.
As características clínicas associadas às mutações de GATA1 inativadas ou outras causas de níveis reduzidos de GATA1 variam muito em relação não apenas aos tipos de doença exibidos, mas também à gravidade da doença. Essa variação depende de pelo menos quatro fatores. Em primeiro lugar , as mutações de inactivação no GATA1 causa X-ligada doenças recessivas . Homens, com apenas um gene GATA1 , experimentam as doenças dessas mutações, enquanto as mulheres, com dois genes GATA1, não experimentam nenhuma ou são extremamente leves evidências dessas doenças, a menos que tenham mutações inativadoras em ambos os genes ou sua mutação seja dominante negativa , ou seja, inibindo o bem função do gene. Em segundo lugar , a extensão em que uma mutação reduz os níveis celulares de GATA1 totalmente funcional se correlaciona com a gravidade da doença. Terceiro , mutações de GATA1 inativadas podem causar diferentes manifestações da doença. Por exemplo, mutações em N-ZnF de GATA1 que interferem em sua interação com FOG1 resultam em níveis reduzidos de glóbulos vermelhos e plaquetas, enquanto mutações em N-ZnF que reduzem sua afinidade de ligação para genes alvo causam uma redução nos glóbulos vermelhos mais o tipo de talassemia e sintomas do tipo porfiria . Em quarto lugar , o histórico genético dos indivíduos pode afetar o tipo e a gravidade dos sintomas. Por exemplo, mutações inativadoras de GATA1 em indivíduos com o cromossomo 21 extra da síndrome de Down exibem uma proliferação de megacarioblastos que se infiltram e, consequentemente, danificam diretamente o fígado, coração, medula, pâncreas e pele, além de danos secundários com risco de vida aos pulmões e rins. Esses mesmos indivíduos podem desenvolver mutações secundárias em outros genes que resultam em leucemia megacarioblástica aguda .
Distúrbios genéticos
As mutações do gene GATA1 estão associadas ao desenvolvimento de vários distúrbios genéticos que podem ser familiares (ou seja, herdados) ou adquiridos recentemente. Em consequência de sua localização no cromossomo X, as mutações GATA1 geralmente têm um impacto fisiológico e clínico muito maior em homens, que têm apenas um cromossomo X junto com seu gene GATA1 , do que mulheres, que têm dois desses cromossomos e genes: mutações GATA1 levam a Doenças ligadas ao X que ocorrem predominantemente em homens. Mutações no domínio de ativação de GATA1 (GATA1-S não possui este domínio) estão associadas ao distúrbio mieloproliferativo transitório e leucemia megacarioblástica aguda da síndrome de Down, enquanto mutações no motivo N-ZnF de GATA1 e GATA1-S estão associadas a doenças semelhantes às congênitas anemia diseritropoiética, trombocitopenia congênita e certas características que ocorrem na talassemia , síndrome das plaquetas cinzentas , porfiria eritropoiética congênita e mielofibrose .
Desordem mieloproliferativa transitória
Mutações inativadoras adquiridas no domínio de ativação de GATA1 são a causa aparente do distúrbio mieloproliferativo transitório que ocorre em indivíduos com síndrome de Down. Essas mutações são frameshifts no exon 2 que resultam na falha em fazer a proteína GATA1, formação continuada de GATA1-S e, portanto, uma capacidade muito reduzida de regular genes direcionados a GATA1. A presença dessas mutações é restrita a células portadoras do cariótipo da trissomia 21 (ou seja, cromossomo 21 extra ) da síndrome de Down: mutações inativadoras de GATA1 e trissomia 21 são necessárias e suficientes para o desenvolvimento da doença. O distúrbio mieloproliferativo transitório consiste em uma proliferação relativamente leve, mas patológica de células precursoras de plaquetas, principalmente megacarioblastos , que frequentemente apresentam uma morfologia anormal que se assemelha a mieloblastos imaturos (ou seja , células-tronco unipotentes que se diferenciam em granulócitos e são a célula maligna em proliferação na leucemia mieloide aguda ) . As análises do fenótipo indicam que essas explosões pertencem à série megacarioblasto. Os achados anormais incluem a presença frequente de número excessivo de células blásticas , níveis reduzidos de plaquetas e glóbulos vermelhos, níveis elevados de glóbulos brancos circulantes e infiltração de células precursoras de plaquetas na medula óssea, fígado, coração, pâncreas e pele. Acredita-se que o distúrbio se desenvolva no útero e é detectado no nascimento em cerca de 10% dos indivíduos com síndrome de Down. É resolvido totalmente dentro de ~ 3 meses, mas nos próximos 1-3 anos progride para leucemia megacarioblástica aguda em 20% a 30% desses indivíduos: o distúrbio mieloprolierativo transitório é clonal (células anormais derivadas de células monoparentais), condição pré-leucêmica e é classificada como uma doença de síndrome mielodisplásica .
Leucemia megacarioblástica aguda
A leucemia megacarioblástica aguda é um subtipo de leucemia mieloide aguda extremamente rara em adultos e, embora ainda rara, mais comum em crianças. A doença infantil é classificada em dois subgrupos principais com base em sua ocorrência em indivíduos com ou sem síndrome de Down . A doença na síndrome de Down ocorre em 20% a 30% dos indivíduos que já apresentavam distúrbio mieloproliferativo transitório. Suas mutações GATA1 são frameshifts no exon 2 que resultam na falha em fazer a proteína GATA1, formação contínua de GATA1-S e, portanto, uma capacidade muito reduzida de regular genes direcionados a GATA1. O distúrbio mieloproliferativo transitório é detectado no nascimento ou logo após o nascimento e geralmente se resolve durante os próximos meses, mas é seguido em 1-3 anos por leucemia megacarioblástica aguda. Durante este intervalo de 1-3 anos, os indivíduos acumulam múltiplas mutações somáticas em células portadoras de mutações GATA1 inativadoras mais trissomia 21. Essas mutações são pensadas para resultar da proliferação descontrolada de células blásticas causada pela mutação GATAT1 na presença do cromossomo extra 21 e ser responsável pela progressão do distúrbio transitório para leucemia. As mutações ocorrem em um ou, mais comumente, em vários genes, incluindo: TP53 , RUNX1 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , CTCF , STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS , SH2B3 e MIR125B2 que é o gene para microRNA MiR125B2.
Anemia Diamond-Blackfan
A anemia Diamond-Blackfan é uma doença genética familiar (ou seja, herdada) (45% dos casos) ou adquirida (55% dos casos) que se apresenta na infância ou, menos comumente, na infância posterior como anemia aplástica e a circulação de glóbulos vermelhos anormalmente aumentados . Outros tipos de células sanguíneas e plaquetas circulam em níveis normais e apresentam estrutura normal. Cerca de metade dos indivíduos afetados têm vários defeitos de nascença . A doença é considerada uma doença uniformemente genética, embora os genes que a causam não tenham sido identificados em cerca de 30% dos casos. Em virtualmente todos os casos restantes, mutações inativadoras autossômicas recessivas ocorrem em qualquer um dos 20 dos 80 genes que codificam proteínas ribossômicas . Cerca de 90% das últimas mutações ocorrem em 6 genes de proteínas ribossomais viz., RPS19 , RPL5 , RPS26 , RPL11 , RPL35A e RPS24 . No entanto, vários casos de anemia familiar Diamond-Blackfan foram associados a mutações do gene GATA1 na aparente ausência de uma mutação nos genes da proteína ribossômica. Essas mutações GATA1 ocorrem em um local de splice do exon 2 ou no códon de início de GATA1, causam a produção de GATA1-S na ausência do fator de transcrição GATA1 e, portanto, são inativadores de genes por natureza. É proposto que essas mutações GATA1 são a causa da anemia Diamond Blackfan.
Síndromes combinadas de anemia-trombocitopenia
Certas mutações ativadoras de GATA1 estão associadas a distúrbios familiares ou, menos comumente, esporádicos ligados ao X que consistem em anemia e trombocitopenia devido a uma falha na maturação de glóbulos vermelhos e precursores de plaquetas além de outras anormalidades hematológicas. Essas mutações GATA1 são identificadas por uma letra inicial identificando o aminoácido normal seguido por um número indicando a posição deste aminoácido em GATA1, seguido por uma letra final identificando o aminoácido substituído pelo normal. Os aminoácidos são identificados como V = valina ; M = metionina ; G = glicina ; S = serina , D = ácido aspártico ; Y = tirosina , R = arginina ; W = triptofano , Q = glutamina ). Essas mutações e algumas anomalias importantes que causam são:
- V205M: doença familiar caracterizada por anemia grave em fetos e recém-nascidos; a medula óssea aumentou o número de plaquetas malformadas e precursores de glóbulos vermelhos.
- G208S e D218G: doença familiar caracterizada por sangramento grave, número reduzido de plaquetas circulantes malformadas (ou seja, aumentadas) e anemia leve.
- D218Y: doença familiar semelhante, mas mais grave do que a doença causada pelas mutações G209S e D218G.
- R216W: caracterizado por uma doença do tipo beta talassemia , ou seja , anemia microcítica , ausência de hemoglobina B e persistência hereditária de hemoglobina fetal ; sintomas de porfiria eritropoiética congênita ; trombocitopenia leve a moderadamente grave com características da síndrome das plaquetas cinzentas.
- R216Q: doença familiar caracterizada por anemia leve com características de talassemia beta heterozigótica em vez de homozigótica (isto é, evidente); trombocitopenia leve com características da síndrome das plaquetas cinzentas.
- G208R: doença caracterizada por anemia leve e trombocitopenia grave com eritroblastos e megacarioblastos malformados na medula óssea. As características estruturais dessas células foram semelhantes às observadas na anemia diseritropoiética congênita.
- -183G> A: polimorfismo de nucleotídeo único raro (rs113966884) em que o nucleotídeo adenina substitui a guanina no DNA na posição 183 nucleotídeos a montante do início de GATA1 ; distúrbio caracterizado como anemia leve com características estruturais nos precursores de hemácias da medula óssea semelhantes às observadas na anemia diseritropoiética congênita.
A síndrome das plaquetas Gray é um distúrbio hemorrágico congênito raro causado por reduções ou ausência de grânulos alfa nas plaquetas. Os grânulos alfa contêm vários fatores que contribuem para a coagulação do sangue e outras funções. Na sua ausência, as plaquetas estão com defeito. A síndrome é comumente considerada como resultado apenas de mutações no gene NBEAL2 localizado no cromossomo 3 humano na posição p21. Nesses casos, a síndrome segue herança autossômica recessiva , causa uma tendência de sangramento leve a moderada e pode ser acompanhada por um defeito na secreção do conteúdo dos grânulos nos neutrófilos . Existem outras causas para um distúrbio hemorrágico congênito de deficiência de grânulo alfa de plaquetas, a saber, a doença autossômica recessiva da síndrome Arc causada por mutações no VPS33B (no cromossomo humano 15 em q26) ou no VIPAS39 (no cromossomo 14 em q34); a doença autossômica dominante da síndrome relacionada a GFI1B causada por mutações em GFI1B (localizada no cromossomo humano 9 em q34); e a doença causada pelas mutações R216W e R216Q em GATA1. A doença relacionada à mutação GATA1 assemelha-se à causada por mutações NBEAL2, pois está associada à circulação de um número reduzido (ou seja, trombocitopenia ) de plaquetas anormalmente aumentadas (ou seja, macrotrombócitos) e deficientes em grânulos alfa. Ela difere da doença induzida por NBEAL2 por ser ligada ao cromossomo X, acompanhada por uma tendência de sangramento moderadamente grave e associada a anormalidades nos glóbulos vermelhos (por exemplo, anemia, um distúrbio semelhante à talassemia devido à produção desequilibrada de hemoglobina e / ou um distúrbio semelhante a porfiria . Um estudo recente descobriu que GATA1 é um forte intensificador da expressão de NBEAL2 e que as mutações inativadoras de R216W e R216Q em GATA1 podem causar o desenvolvimento de plaquetas deficientes em grânulos alfa por não estimular a expressão da proteína NBDAL2. Dadas essas diferenças, o distúrbio relacionado à mutação GATA1 parece melhor classificado como clínica e patologicamente diferente do que a síndrome das plaquetas cinzentas.
GATA1 em mielofibrose
A mielofibrose é uma neoplasia hematológica rara caracterizada por fibrose progressiva da medula óssea, hematopoiese extramedular (ou seja, formação de células sanguíneas fora de seu local normal na medula óssea), reduções variáveis nos níveis de células sanguíneas circulantes, aumento nos níveis circulantes de os precursores das últimas células, anormalidades na maturação das células precursoras das plaquetas e o agrupamento de megacariócitos grosseiramente malformados na medula óssea. Em última análise, a doença pode progredir para leucemia . Estudos recentes indicam que os megacariócitos, mas não outros tipos de células em raros casos de mielofibrose reduziram significativamente os níveis de GATA1 como resultado de uma deficiência ribossomal em traduzir GATA1 mRNA em fator de transcrição GATA1. Os estudos sugerem que esses níveis reduzidos de GATA1 contribuem para a progressão da mielofibrose por levar a um prejuízo na maturação das células precursoras das plaquetas, por promover hematopoiese extramedular e, possivelmente, por contribuir para sua transformação leucêmica .
Referências
Leitura adicional
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links externos
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- Geneatlas
- Infobiogen
- Nextbio
- FactorBook GATA1
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