Vorinostat - Vorinostat
Dados clínicos | |
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Pronúncia | / V ɒ r ɪ n oʊ s t Æ t / vorr- EM -OH-stat |
Nomes comerciais | Zolinza |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a607050 |
Dados de licença | |
Vias de administração |
Oral ( cápsulas ) |
Código ATC | |
Status legal | |
Status legal | |
Dados farmacocinéticos | |
Biodisponibilidade | 1,8-11% |
Ligação proteica | ~ 71% |
Metabolismo |
Sistema CYP de glucuronidação hepática e oxidação β não envolvido |
Metabolitos | vorinostat O- glucuronida, ácido 4-anilino-4-oxobutanóico (ambos inativos) |
Meia-vida de eliminação | ~ 2 horas (vorinostat e O- glucuronida), 11 horas (ácido 4-anilino-4-oxobutanóico) |
Excreção | Renal (insignificante) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Painel CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.207.822 |
Dados químicos e físicos | |
Fórmula | C 14 H 20 N 2 O 3 |
Massa molar | 264,325 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(o que é isso?) (verificar) |
Vorinostat ( rINN ) também conhecido como ácido suberanilohidroxâmico ( suberoil + anilida + ácido hidroxâmico abreviado como SAHA ) é um membro de uma classe maior de compostos que inibem as histona desacetilases (HDAC). Os inibidores da histona desacetilase (HDI) têm um amplo espectro de atividades epigenéticas .
Vorinostat é comercializado sob o nome Zolinza ( / z oʊ l ɪ n z ə / zoh- LIN -zə ) por Merck para o tratamento de manifestações cutâneas em pacientes com linfoma cutâneo de células T (LCCT) quando os persiste doença, piora, ou volta durante ou após duas terapias sistêmicas. O composto foi desenvolvido pelo químico da Universidade de Columbia Ronald Breslow e pelo pesquisador do Memorial Sloan-Kettering Paul Marks
Usos médicos
O Vorinostat foi o primeiro inibidor da histona desacetilase aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para o tratamento do CTCL em 6 de outubro de 2006. Também não conseguiu demonstrar eficácia no tratamento da leucemia mieloide aguda em um estudo de fase II.
Mecanismo de ação
Foi demonstrado que o vorinostat se liga ao sítio ativo das histonas desacetilases e atua como quelante para íons zinco também encontrados no sítio ativo das histonas desacetilases. A inibição de histonas desacetilases por Vorinostat resulta no acúmulo de histonas acetiladas e proteínas acetiladas, incluindo fatores de transcrição cruciais para a expressão de genes necessários para induzir a diferenciação celular. Atua nas classes I, II e IV da histona desacetilase.
Testes clínicos
Vorinostat também tem sido usado para tratar a síndrome de Sézary , outro tipo de linfoma intimamente relacionado ao CTCL.
Um estudo recente sugeriu que o vorinostat também possui alguma atividade contra o glioblastoma multiforme recorrente , resultando em uma sobrevida global mediana de 5,7 meses (em comparação com 4-4,4 meses em estudos anteriores). Outros testes de tumor cerebral estão planejados, nos quais o vorinostat será combinado com outras drogas.
A inclusão de vorinostat no tratamento do carcinoma pulmonar de células não pequenas avançado (NSCLC) mostrou taxas de resposta melhoradas e aumento da sobrevida livre de progressão mediana e sobrevida global.
Ele deu resultados encorajadores em um estudo de fase II para síndromes mielodisplásicas em combinação com idarrubicina e citarabina .
Investigações pré-clínicas
O Vorinostat está sendo investigado como um potencial agente de reversão da latência do HIV (LRA) como parte de uma estratégia terapêutica experimental conhecida como "choque e morte". O Vorinostat demonstrou reativar o VIH em células T infectadas com VIH latentemente , tanto in vitro como in vivo.
O vorinostat também demonstrou alguma atividade contra as alterações fisiopatológicas na deficiência de α 1 -antitripsina e na fibrose cística . Evidências recentes também sugerem que o vorinostat pode ser uma ferramenta terapêutica para Niemann-Pick tipo C1 (NPC1), uma doença rara de armazenamento de lipídios lisossomais.
Experimentos pré-clínicos pela Universidade de Alabama em Birmingham pesquisadores sugerem que o vorinostat medicamentos contra o câncer, belinostat e panobinostat pode ser reaproveitado para infecções tratar causadas por papilomavírus humano , ou HPV.