Biomarcador (medicamento) - Biomarker (medicine)

Na medicina, um biomarcador é um indicador mensurável da gravidade ou presença de algum estado de doença. Mais geralmente, um biomarcador é qualquer coisa que pode ser usada como um indicador de um estado de doença particular ou algum outro estado fisiológico de um organismo. De acordo com a OMS, o indicador pode ser de natureza química, física ou biológica - e a medição pode ser funcional, fisiológica, bioquímica, celular ou molecular.

Um biomarcador pode ser uma substância introduzida em um organismo como meio de examinar a função do órgão ou outros aspectos da saúde. Por exemplo, o cloreto de rubídio é usado na marcação isotópica para avaliar a perfusão do músculo cardíaco. Também pode ser uma substância cuja detecção indica um determinado estado de doença, por exemplo, a presença de um anticorpo pode indicar uma infecção . Mais especificamente, um biomarcador indica uma mudança na expressão ou estado de uma proteína que se correlaciona com o risco ou progressão de uma doença, ou com a suscetibilidade da doença a um determinado tratamento. Os biomarcadores podem ser propriedades biológicas características ou moléculas que podem ser detectadas e medidas em partes do corpo como o sangue ou tecido. Eles podem indicar processos normais ou doentes no corpo. Os biomarcadores podem ser células, moléculas ou genes específicos, produtos gênicos, enzimas ou hormônios. Funções de órgãos complexos ou mudanças características gerais em estruturas biológicas também podem servir como biomarcadores. Embora o termo biomarcador seja relativamente novo, os biomarcadores têm sido usados em pesquisas pré-clínicas e diagnósticos clínicos há um tempo considerável. Por exemplo, a temperatura corporal é um biomarcador bem conhecido para febre. A pressão arterial é usada para determinar o risco de acidente vascular cerebral. Também é amplamente conhecido que os valores de colesterol são um biomarcador e indicador de risco para doenças coronárias e vasculares, e que a proteína C reativa ( PCR ) é um marcador de inflamação.

Os biomarcadores são úteis de várias maneiras, incluindo medir o progresso da doença, avaliar os regimes terapêuticos mais eficazes para um tipo específico de câncer e estabelecer a suscetibilidade de longo prazo ao câncer ou sua recorrência. O parâmetro pode ser químico, físico ou biológico. Em termos moleculares, biomarcador é "o subconjunto de marcadores que podem ser descobertos usando genômica, tecnologias de proteômica ou tecnologias de imagem. Os biomarcadores desempenham papéis importantes na biologia medicinal. Os biomarcadores ajudam no diagnóstico precoce, prevenção de doenças, identificação de alvos de drogas, resposta a drogas, etc. foram identificados para muitas doenças, como LDL sérico para colesterol, pressão arterial e gene P53 e MMPs como marcadores tumorais para câncer.

Biomarcadores relacionados a doenças e biomarcadores relacionados a medicamentos

É necessário distinguir entre biomarcadores relacionados a doenças e medicamentos . Os biomarcadores relacionados à doença fornecem uma indicação do provável efeito do tratamento no paciente (indicador de risco ou biomarcadores preditivos), se uma doença já existe (biomarcador diagnóstico), ou como tal doença pode se desenvolver em um caso individual, independentemente do tipo de tratamento (biomarcador prognóstico). Os biomarcadores preditivos ajudam a avaliar a resposta mais provável a um tipo de tratamento específico, enquanto os marcadores prognósticos mostram a progressão da doença com ou sem tratamento. Em contraste, biomarcadores relacionados a medicamentos indicam se um medicamento será eficaz em um paciente específico e como o corpo do paciente o processará.

Além de parâmetros há muito conhecidos, como aqueles incluídos e medidos objetivamente em um hemograma , existem inúmeros novos biomarcadores usados em várias especialidades médicas. Atualmente, um intenso trabalho está ocorrendo na descoberta e desenvolvimento de biomarcadores inovadores e mais eficazes. Esses "novos" biomarcadores se tornaram a base da medicina preventiva, ou seja, medicina que reconhece doenças ou o risco de doenças precocemente e toma contra-medidas específicas para prevenir o desenvolvimento de doenças. Os biomarcadores também são vistos como a chave para a medicina personalizada , tratamentos feitos sob medida para pacientes específicos para intervenção altamente eficiente em processos de doenças. Freqüentemente, esses biomarcadores indicam mudanças nos processos metabólicos.

O biomarcador "clássico" na medicina é um parâmetro laboratorial que o médico pode usar para ajudar a tomar decisões ao fazer um diagnóstico e selecionar um curso de tratamento. Por exemplo, a detecção de certos autoanticorpos no sangue do paciente é um biomarcador confiável para doença autoimune , e a detecção de fatores reumatóides tem sido um importante marcador diagnóstico para artrite reumatóide (AR) por mais de 50 anos. Para o diagnóstico desta doença auto - imune, os anticorpos contra as próprias proteínas citrulinadas do corpo são de particular valor. Estes ACPAs , (ACPA meios Um nti- c itrullinated p rotein / péptido uma ntibody) pode ser detectado no sangue antes dos primeiros sintomas de AR aparecer. Eles são, portanto, biomarcadores altamente valiosos para o diagnóstico precoce desta doença autoimune. Além disso, eles indicam se a doença ameaça ser grave, com sérios danos aos ossos e articulações, o que é uma ferramenta importante para o médico ao fornecer um diagnóstico e desenvolver um plano de tratamento.

Há também cada vez mais indicações de que os ACPAs podem ser muito úteis no monitoramento do sucesso do tratamento para a AR. Isso possibilitaria o uso preciso de tratamentos modernos com produtos biológicos . Os médicos esperam em breve ser capazes de adaptar individualmente os tratamentos da artrite reumatóide para cada paciente.

De acordo com Häupl T. et al. a previsão da resposta ao tratamento se tornará o objetivo mais importante da pesquisa de biomarcadores na medicina. Com o número crescente de novos agentes biológicos , há uma pressão crescente para identificar parâmetros moleculares como os ACPAs que não só orientarão a decisão terapêutica, mas também ajudarão a definir os alvos mais importantes para os quais novos agentes biológicos devem ser testados em estudos clínicos.

Um grupo de estudo do NIH comprometeu-se com a seguinte definição em 1998: "uma característica que é objetivamente medida e avaliada como um indicador de processos biológicos normais, processos patogênicos ou respostas farmacológicas a uma intervenção terapêutica." No passado, os biomarcadores eram principalmente indicadores fisiológicos, como pressão arterial ou frequência cardíaca. Mais recentemente, biomarcador está se tornando um sinônimo de biomarcador molecular, como elevado antígeno específico da próstata como um biomarcador molecular para câncer de próstata, ou usando ensaios enzimáticos como testes de função hepática. Recentemente, aumentou o interesse na relevância dos biomarcadores em oncologia, incluindo o papel do KRAS no câncer colorretal e outros cânceres associados ao EGFR . Em pacientes cujos tumores expressam o gene KRAS mutado, a proteína KRAS, que faz parte da via de sinalização do EGFR, está sempre "ativada". Essa sinalização EGFR hiperativa significa que a sinalização continua a jusante - mesmo quando a sinalização a montante é bloqueada por um inibidor de EGFR, como o cetuximabe (Erbitux) - e resulta em crescimento e proliferação contínuos de células cancerígenas. Testar um tumor quanto ao seu status KRAS (tipo selvagem vs. mutante) ajuda a identificar os pacientes que mais se beneficiarão com o tratamento com cetuximabe.

Atualmente, o tratamento eficaz está disponível apenas para uma pequena porcentagem de pacientes com câncer. Além disso, muitos pacientes com câncer são diagnosticados em um estágio em que o câncer já é avançado demais para ser tratado. Os biomarcadores têm a capacidade de melhorar muito a detecção do câncer e o processo de desenvolvimento de medicamentos. Além disso, os biomarcadores permitirão aos médicos desenvolver planos de tratamento individualizados para seus pacientes com câncer; permitindo assim que os médicos elaborem medicamentos específicos para o tipo de tumor de seus pacientes. Ao fazer isso, a taxa de resposta ao medicamento irá melhorar, a toxicidade do medicamento será limitada e os custos associados ao teste de várias terapias e ao tratamento subsequente para efeitos colaterais diminuirão.

Os biomarcadores também cobrem o uso de indicadores moleculares de exposição ambiental em estudos epidemiológicos, como o vírus do papiloma humano ou certos marcadores de exposição ao tabaco, como 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanona (NNK). Até o momento, nenhum biomarcador foi estabelecido para câncer de cabeça e pescoço .

Biomarcadores no desenvolvimento de medicamentos

Uma vez que um biomarcador proposto foi validado, ele pode ser usado para diagnosticar o risco de doença, a presença de doença em um indivíduo ou para personalizar tratamentos para a doença em um indivíduo (opções de tratamento medicamentoso ou regimes de administração). Na avaliação de potenciais terapias medicamentosas, um biomarcador pode ser usado como substituto para um desfecho natural , como sobrevivência ou morbidade irreversível. Se um tratamento altera o biomarcador, que tem uma conexão direta com a melhoria da saúde, o biomarcador serve como um desfecho substituto para avaliar o benefício clínico. Algumas das principais áreas nas quais biomarcadores moleculares são usados no processo de desenvolvimento de medicamentos são: estudos iniciais de desenvolvimento de medicamentos, estudos de segurança, estudos de prova de conceito e perfil molecular.

Os biomarcadores moleculares são frequentemente usados em estudos iniciais de desenvolvimento de drogas. Por exemplo, eles são usados no estudo de fase I para estabelecer doses e regime de dosagem para estudos de fase II futuros. Os biomarcadores de DP são comumente observados para responder (diminuir ou aumentar) proporcionalmente com a dose. Esses dados, em conjunto com os dados de segurança, ajudam a determinar as doses para os estudos de fase II. Além disso, biomarcadores moleculares de segurança têm sido usados há décadas em pesquisas pré- clínicas e clínicas . Uma vez que esses testes se tornaram testes convencionais, eles foram totalmente automatizados para testes em animais e humanos. Entre os testes de segurança mais comuns estão os da função hepática (por exemplo, transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina ) e da função renal (por exemplo, creatinina sérica , depuração da creatinina, cistatina C). Outros incluem marcadores do músculo esquelético (por exemplo, mioglobina) ou lesão do músculo cardíaco (por exemplo, CK-MB, troponina I ou T), bem como biomarcadores ósseos (por exemplo, fosfatase alcalina específica do osso).

Requisitos de biomarcador

Para doenças crônicas, cujo tratamento pode exigir que os pacientes tomem medicamentos por anos, o diagnóstico preciso é particularmente importante, especialmente quando são esperados efeitos colaterais fortes do tratamento. Nestes casos, os biomarcadores estão se tornando cada vez mais importantes, pois podem confirmar um diagnóstico difícil ou mesmo torná-lo possível em primeiro lugar. Várias doenças, como a doença de Alzheimer ou a artrite reumatóide , geralmente começam com uma fase precoce sem sintomas. Em tais pacientes sem sintomas, pode haver mais ou menos probabilidade de realmente desenvolver os sintomas. Nesses casos, os biomarcadores ajudam a identificar indivíduos de alto risco de forma confiável e em tempo hábil para que possam ser tratados antes do início da doença ou o mais rápido possível depois disso.

Para usar um biomarcador para diagnósticos, o material da amostra deve ser o mais fácil de obter possível. Pode ser uma amostra de sangue colhida por um médico, uma amostra de urina ou saliva ou uma gota de sangue como os pacientes com diabetes extraem da ponta dos dedos para monitorar regularmente o açúcar no sangue.

Para o início rápido do tratamento, a velocidade com que um resultado é obtido do teste de biomarcador é crítica. Um teste rápido , que fornece um resultado após apenas alguns minutos, é o ideal. Isso possibilita ao médico discutir com o paciente como proceder e, se necessário, iniciar o tratamento imediatamente após o teste.

Naturalmente, o método de detecção de um biomarcador deve ser preciso e o mais fácil de realizar possível. Os resultados de diferentes laboratórios podem não diferir significativamente entre si, e o biomarcador deve naturalmente ter comprovado sua eficácia para o diagnóstico, prognóstico e avaliação de risco das doenças afetadas em estudos independentes.

Um biomarcador para uso clínico precisa de boa sensibilidade e especificidade, por exemplo, ≥0,9, e boa especificidade, por exemplo, ≥0,9, embora devam ser escolhidos com a população em mente, de modo que o valor preditivo positivo e o valor preditivo negativo sejam mais relevantes.

Classificação e aplicação de biomarcadores

Os biomarcadores podem ser classificados com base em diferentes critérios.

Com base em suas características, eles podem ser classificados como biomarcadores de imagem (CT, PET, MRI) ou biomarcadores moleculares com três subtipos: voláteis , como biomarcadores de respiração, fluido corporal ou biópsia .

Os biomarcadores moleculares referem-se a biomarcadores de não imagem que têm propriedades biofísicas, que permitem suas medições em amostras biológicas (por exemplo, plasma, soro, líquido cefalorraquidiano , lavagem broncoalveolar , biópsia) e incluem biomarcadores baseados em ácidos nucleicos, como mutações genéticas ou polimorfismos quantitativos análise de expressão gênica , peptídeos, proteínas, metabólitos de lipídeos e outras moléculas pequenas.

Os biomarcadores também podem ser classificados com base em sua aplicação, como biomarcadores de diagnóstico (ou seja, troponina cardíaca para o diagnóstico de infarto do miocárdio ), estadiamento de biomarcadores de doença (ou seja, peptídeo natriurético cerebral para insuficiência cardíaca congestiva ), biomarcadores de prognóstico de doença (biomarcadores de câncer), e biomarcadores para monitorar a resposta clínica a uma intervenção (HbAlc para tratamento antidiabético). Outra categoria de biomarcadores inclui aqueles usados na tomada de decisão no desenvolvimento inicial de medicamentos . Por exemplo, biomarcadores farmacodinâmicos (PD) são marcadores de uma determinada resposta farmacológica, que são de interesse especial em estudos de otimização de dose.

Tipos

Os biomarcadores validados por métodos genéticos e de biologia molecular podem ser classificados em três tipos.

Tipo 0 - marcadores de história natural
Tipo 1 - marcadores de atividade de drogas
Tipo 2 - marcadores substitutos

Descoberta de biomarcadores moleculares

Biomarcadores moleculares foram definidos como biomarcadores que podem ser descobertos usando plataformas básicas e aceitáveis, como genômica e proteômica . Muitas técnicas genômicas e proteômicas estão disponíveis para descoberta de biomarcadores e algumas técnicas que estão sendo usadas recentemente podem ser encontradas nessa página. Além de técnicas de ensaio genómica e plataformas proteómica biomarcador, metabolômicas , lipidomics , glycomics , e secretomics são as mais comummente usadas como técnicas de identificação de biomarcadores.

Biomarcadores de imagem

Muitos novos biomarcadores estão sendo desenvolvidos envolvendo tecnologia de imagem. Os biomarcadores de imagem têm muitas vantagens. Eles geralmente não são invasivos e produzem resultados intuitivos e multidimensionais. Produzindo dados qualitativos e quantitativos, geralmente são relativamente confortáveis para os pacientes. Quando combinados com outras fontes de informação, podem ser muito úteis para os médicos que buscam fazer um diagnóstico.

A imagem cardíaca é uma área ativa de pesquisa de biomarcadores. A angiografia coronária , um procedimento invasivo que requer cateterismo , tem sido o padrão ouro para o diagnóstico de estenose arterial, mas cientistas e médicos esperam desenvolver técnicas não invasivas. Muitos acreditam que a tomografia computadorizada (TC) cardíaca tem grande potencial nessa área, mas os pesquisadores ainda estão tentando superar os problemas relacionados ao “ florescimento do cálcio ”, fenômeno no qual os depósitos de cálcio interferem na resolução da imagem. Outras técnicas de imagem intravascular envolvendo imagem de ressonância magnética (MRI), tomografia de coerência óptica (OCT) e espectroscopia de infravermelho próximo também estão sendo investigadas.

Outro novo biomarcador de imagem envolve fluodesoxiglucose radiomarcada . A tomografia por emissão de pósitrons (PET) pode ser usada para medir onde as células do corpo absorvem a glicose. Ao rastrear a glicose, os médicos podem encontrar locais de inflamação porque os macrófagos absorvem a glicose em níveis elevados. Os tumores também absorvem muita glicose, portanto, a estratégia de imagem também pode ser usada para monitorá-los. Rastrear a glicose radiomarcada é uma técnica promissora porque mede diretamente uma etapa conhecida por ser crucial para a inflamação e o crescimento do tumor.

Biomarcadores de doenças de imagem por imagem de ressonância magnética (MRI)

A ressonância magnética tem a vantagem de ter uma resolução espacial muito alta e é muito competente em imagens morfológicas e funcionais. A ressonância magnética tem várias desvantagens. Primeiro, a ressonância magnética tem uma sensibilidade de cerca de 10 ⁻³ mol / L a 10 ⁻⁵ mol / L que, em comparação com outros tipos de imagem, pode ser muito limitante. Este problema decorre do fato de que a diferença entre os átomos no estado de alta energia e no estado de baixa energia é muito pequena. Por exemplo, a 1,5 tesla , uma força de campo típica para ressonância magnética clínica, a diferença entre os estados de alta e baixa energia é de aproximadamente 9 moléculas por 2 milhões. As melhorias para aumentar a sensibilidade de RM incluem o aumento da força do campo magnético e hiperpolarização por meio de bombeamento óptico ou polarização nuclear dinâmica. Também há uma variedade de esquemas de amplificação de sinal baseados na troca química que aumentam a sensibilidade.

Para obter imagens moleculares de biomarcadores de doenças usando ressonância magnética, são necessários agentes de contraste de ressonância magnética direcionados com alta especificidade e alta relaxividade (sensibilidade). Até o momento, muitos estudos têm se dedicado ao desenvolvimento de agentes de contraste de RM direcionados para a obtenção de imagens moleculares por RM. Comumente, os peptídeos, anticorpos ou pequenos ligantes e pequenos domínios de proteínas, como os affibodies HER-2 , foram aplicados para atingir o direcionamento. Para aumentar a sensibilidade dos agentes de contraste, essas porções de direcionamento são geralmente associadas a agentes de contraste de ressonância magnética de alta carga útil ou agentes de contraste de ressonância magnética com alta relaxividade.

Lista de biomarcadores

Em ordem alfabética

Desvantagens potenciais

Nem todos os biomarcadores devem ser usados como desfechos substitutos para avaliar os resultados clínicos. Os biomarcadores podem ser difíceis de validar e requerem diferentes níveis de validação, dependendo do uso pretendido. Se um biomarcador for usado para medir o sucesso de uma intervenção terapêutica, o biomarcador deve refletir um efeito direto desse medicamento.

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