Doença de armazenamento de glicogênio tipo I - Glycogen storage disease type I


GSD Tipo I
Outros nomes doença de von Gierke
Símbolo para Doença de Armazenamento de Glicogênio Tipo I
Símbolo para Doença de Armazenamento de Glicogênio Tipo I
Pronúncia
Especialidade Endocrinologia , genética , hematologia , imunologia Edite isso no Wikidata
Complicações Acidose láctica , hiperlipidemia , doença hepática gordurosa não alcoólica , adenoma hepatocelular , doença inflamatória intestinal
Duração Tempo de vida
Tipos Tipo Ia, tipo Ib
Causas Herança autossômica recessiva
Método de diagnóstico Teste genético , hipoglicemia , hepatomegalia Tipo Ib : neutropenia
Tratamento Amido de milho , dieta
Medicamento Filgrastim
Frequência 1 em 100.000 nascidos vivos

A doença de armazenamento de glicogênio tipo I ( GSD I ) é uma doença hereditária que faz com que o fígado não consiga quebrar adequadamente o glicogênio armazenado . Essa deficiência perturba a capacidade do fígado de quebrar o glicogênio armazenado, necessário para manter níveis adequados de açúcar no sangue . GSD I é dividido em dois tipos principais, GSD Ia e GSD Ib, que diferem em causa, apresentação e tratamento. GSD Ia é causada por uma deficiência na enzima glicose-6-fosfatase , enquanto GSD Ib é causada por uma deficiência na enzima glicose-6-fosfato translocase . Uma vez que a glicogenólise é o principal mecanismo metabólico pelo qual o fígado fornece glicose ao corpo durante os períodos de jejum , ambas as deficiências causam níveis graves de açúcar no sangue e, com o tempo, excesso de armazenamento de glicogênio no fígado e (em alguns casos) nos rins .

Os pacientes com GSD I geralmente apresentam um fígado aumentado devido à doença hepática gordurosa não alcoólica como resultado desse acúmulo de glicogênio. Outras funções do fígado e dos rins estão inicialmente intactas na GSD I, mas são suscetíveis a uma variedade de outros problemas. Sem o tratamento adequado, o GSD I dá origem a um nível baixo de açúcar no sangue crônico, o que pode resultar em distúrbios, incluindo níveis excessivos de ácido láctico e níveis anormalmente elevados de lipídios na corrente sanguínea . As alimentações frequentes de amido de milho ou outros carboidratos são o principal tratamento para todas as formas de GSD I.

GSD Ib também apresenta neutropenia crônica devido a uma disfunção na produção de neutrófilos na medula óssea . Esta imunodeficiência , se não tratada, torna os pacientes GSD Ib suscetíveis à infecção. O principal tratamento para esta característica do GSD Ib é filgrastim ; no entanto, os pacientes muitas vezes ainda precisam de tratamento para infecções frequentes, e um baço cronicamente aumentado é um efeito colateral comum. Pacientes GSD Ib freqüentemente apresentam doença inflamatória intestinal .

É a mais comum das doenças de armazenamento de glicogênio . GSD I tem uma incidência de aproximadamente 1 em 100.000 nascimentos na população americana, e aproximadamente 1 em 20.000 nascimentos entre judeus Ashkenazi . A doença foi nomeada em homenagem ao médico alemão Edgar von Gierke , que a descreveu pela primeira vez em 1929.

sinais e sintomas

As primeiras pesquisas sobre GSD I identificaram numerosas manifestações clínicas falsamente consideradas como características primárias do distúrbio genético. No entanto, pesquisas contínuas revelaram que essas características clínicas são consequências de apenas uma (em GSD Ia) ou duas (em GSD Ib) anormalidades fundamentais:

  • prejuízo na capacidade do fígado de converter o glicogênio armazenado em glicose por meio da glicogenólise
  • em GSD Ib, comprometimento da capacidade dos neutrófilos de absorver glicose, resultando em disfunção dos neutrófilos e neutropenia

Essas anormalidades fundamentais dão origem a um pequeno número de manifestações clínicas primárias, que são as características consideradas no diagnóstico de GSD I:

As pessoas afetadas comumente apresentam manifestações clínicas secundárias, vinculadas a uma ou mais das manifestações clínicas primárias:

Além disso, existem várias manifestações clínicas que muitas vezes resultam do tratamento das manifestações clínicas primárias:

Hipoglicemia

O baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia) é o principal sintoma clínico comum tanto para GSD Ia quanto para GSD Ib e, na maioria das vezes, leva ao diagnóstico inicial da doença. Durante o desenvolvimento fetal in utero , a glicose materna transferida pela placenta evita a hipoglicemia . No entanto, após o nascimento, a incapacidade de manter a glicose no sangue a partir do glicogênio armazenado no fígado causa hipoglicemia mensurável em não mais do que 1–2 horas após as mamadas. Sem um tratamento dietético adequado após o nascimento, a hipoglicemia prolongada geralmente leva à acidose láctica súbita que pode induzir dificuldade respiratória primária no período do recém-nascido, bem como cetoacidose .

As manifestações neurológicas de hipoglicemia são menos graves na GSD I do que em outros casos. Em vez de hipoglicemia aguda, os pacientes com GSD I apresentam hipoglicemia leve persistente. A probabilidade diminuída de manifestações neurológicas se deve à habituação do cérebro à hipoglicemia leve. Dado o nível reduzido de glicose no sangue, o cérebro se adapta ao uso de combustíveis alternativos como o lactato . Essas adaptações metabólicas graduais durante a infância tornam incomuns sintomas graves, como inconsciência ou convulsão, antes do diagnóstico.

Nas primeiras semanas de vida, bebês não diagnosticados com GSD I toleram hipoglicemia persistente e acidose láctica compensada entre as mamadas, sem sintomas. Sem uma alimentação consistente com carboidratos, os níveis de glicose no sangue do bebê normalmente medem entre 25 e 50 mg / dL (1,4 a 2,8 mmol / L). Após semanas a meses sem tratamento com carboidratos orais consistentes, os bebês irão progredir para mostrar sintomas claros de hipoglicemia e acidose láctica. Os bebês podem apresentar palidez, viscosidade, irritabilidade, dificuldade respiratória e incapacidade de dormir durante a noite, mesmo no segundo ano de vida. O atraso no desenvolvimento não é um efeito intrínseco da GSD I, mas é comum se o diagnóstico não for feito na primeira infância.

Genética

A doença de armazenamento de glicogênio tipo I tem um padrão de herança autossômico recessivo.

GSD I é herdado de maneira autossômica recessiva . Pessoas com uma cópia do gene defeituoso são portadoras da doença e não apresentam sintomas. Quanto a outras doenças autossômicas recessivas, cada criança nascida de dois portadores da doença tem 25% de chance de herdar as duas cópias do gene defeituoso e de manifestar a doença. Os pais não afetados de uma criança com GSD I podem ser considerados portadores. O diagnóstico pré-natal foi feito por biópsia do fígado fetal com 18–22 semanas de gestação, mas nenhum tratamento fetal foi proposto. O diagnóstico pré-natal é possível com DNA fetal obtido por biópsia de vilosidade coriônica quando o feto está em risco.

As formas mais comuns de GSD I são designadas GSD Ia e GSD Ib, sendo a primeira responsável por mais de 80% dos casos diagnosticados e a última por menos de 20%. Algumas formas mais raras foram descritas.

  • GSD Ia resulta de mutações de G6PC , o gene da glicose-6-fosfatase, localizado no cromossomo 17q 21.
  • GSD Ib resulta de mutações do gene para SLC37A4 ou "G6PT1", o transportador de glicose-6-fosfato.
  • GSD Ic resulta de mutações de SLC17A3 ou SLC37A4 .

A glicose-6-fosfatase é uma enzima localizada na membrana interna do retículo endoplasmático . A unidade catalítica está associada a uma proteína de ligação de cálcio e três proteínas de transporte (T1, T2, T3) que facilitam o movimento de glicose-6-fosfato (G6P), fosfato e glicose (respectivamente) para dentro e para fora da enzima.

Fisiopatologia

Equilíbrio normal de carboidratos e manutenção dos níveis de glicose no sangue

O glicogênio no fígado e (em menor grau) nos rins serve como uma forma de glicose armazenada e rapidamente acessível, de modo que o nível de glicose no sangue pode ser mantido entre as refeições. Por cerca de 3 horas após uma refeição contendo carboidratos, os altos níveis de insulina direcionam as células do fígado para tirar a glicose do sangue, para convertê-la em glicose-6-fosfato (G6P) com a enzima glucoquinase e adicionar as moléculas de G6P às extremidades de cadeias de glicogênio (síntese de glicogênio). O excesso de G6P também é desviado para a produção de triglicerídeos e exportado para armazenamento no tecido adiposo como gordura .

Quando a digestão de uma refeição está completa, os níveis de insulina caem e os sistemas enzimáticos nas células do fígado começam a remover as moléculas de glicose dos filamentos de glicogênio na forma de G6P. Este processo é denominado glicogenólise . O G6P permanece dentro da célula do fígado, a menos que o fosfato seja clivado pela glicose-6-fosfatase. Esta reação de desfosforilação produz glicose livre e PO livre
4 ânions . As moléculas de glicose livres podem ser transportadas das células do fígado para o sangue, a fim de manter um suprimento adequado de glicose para o cérebro e outros órgãos do corpo. A glicogenólise pode suprir as necessidades de glicose de um corpo adulto por 12 a 18 horas.

Quando o jejum continua por mais de algumas horas, a queda dos níveis de insulina permite o catabolismo da proteína muscular e dos triglicerídeos do tecido adiposo. Os produtos desses processos são aminoácidos (principalmente alanina ), ácidos graxos livres e ácido láctico . Os ácidos graxos livres dos triglicerídeos são convertidos em cetonas e em acetil-CoA . Aminoácidos e ácido láctico são usados ​​para sintetizar novo G6P nas células do fígado pelo processo de gliconeogênese . A última etapa da gliconeogênese normal, como a última etapa da glicogenólise, é a desfosforilação de G6P pela glicose-6-fosfatase em glicose livre e PO
4.

Assim, a glicose-6-fosfatase medeia a etapa chave final em ambos os processos principais de produção de glicose durante o jejum. O efeito é amplificado porque os altos níveis resultantes de glicose-6-fosfato inibem as etapas-chave anteriores tanto da glicogenólise quanto da gliconeogênese.

Fisiopatologia

Os principais efeitos metabólicos da deficiência de glicose-6-fosfatase são hipoglicemia , acidose láctica , hipertrigliceridemia e hiperuricemia .

Mapa de efeitos em GSDIa de glicose-6-fosfatase não funcional.

A hipoglicemia de GSD I é denominada "jejum" ou "pós-absortiva", geralmente cerca de 4 horas após a digestão completa de uma refeição. Essa incapacidade de manter níveis adequados de glicose no sangue durante o jejum resulta do comprometimento combinado da glicogenólise e da gliconeogênese. A hipoglicemia de jejum costuma ser o problema mais significativo na GSD I e, normalmente, o problema que leva ao diagnóstico. A hipoglicemia crônica produz adaptações metabólicas secundárias, incluindo níveis cronicamente baixos de insulina e altos níveis de glucagon e cortisol .

A acidose láctica surge do comprometimento da gliconeogênese. O ácido láctico é gerado tanto no fígado quanto no músculo e é oxidado pelo NAD + em ácido pirúvico e então convertido pela via gliconeogênica em G6P. O acúmulo de G6P inibe a conversão de lactato em piruvato. O nível de ácido láctico aumenta durante o jejum conforme a glicose cai. Em pessoas com GSD I, pode não cair totalmente ao normal, mesmo quando os níveis normais de glicose são restaurados.

A hipertrigliceridemia resultante da produção amplificada de triglicerídeos é outro efeito indireto da gliconeogênese prejudicada, amplificada por níveis cronicamente baixos de insulina. Durante o jejum, a conversão normal de triglicerídeos em ácidos graxos livres, cetonas e, por fim, acetil-CoA é prejudicada. Os níveis de triglicerídeos no GSD I podem atingir várias vezes o normal e servir como um índice clínico de "controle metabólico".

A hiperuricemia resulta de uma combinação de geração aumentada e excreção diminuída de ácido úrico , que é gerada quando quantidades aumentadas de G6P são metabolizadas pela via da pentose fosfato . Também é um subproduto da degradação das purinas . O ácido úrico compete com o ácido láctico e outros ácidos orgânicos pela excreção renal na urina. Em GSD I, o aumento da disponibilidade de G6P para a via da pentose fosfato, aumento das taxas de catabolismo e diminuição da excreção urinária devido a altos níveis de ácido lático combinam-se para produzir níveis de ácido úrico várias vezes o normal. Embora a hiperuricemia seja assintomática por anos, os danos renais e articulares aumentam gradualmente.

Lactato elevado e acidose láctica

Níveis elevados de ácido láctico no sangue são observados em todas as pessoas com GSD I, devido à gliconeogênese prejudicada . As elevações da linha de base geralmente variam de 4 a 10 mol / mL, o que não causará nenhum impacto clínico. No entanto, durante e após um episódio de hipoglicemia, os níveis de lactato sobem abruptamente para exceder 15 mol / mL, o limite para acidose láctica . Os sintomas de acidose láctica incluem vômitos e hiperpnéia , os quais podem exacerbar a hipoglicemia no contexto de GSD I. Em casos de acidose láctica aguda, os pacientes precisam de atendimento de emergência para estabilizar o oxigênio no sangue e restaurar a glicose no sangue. A identificação adequada da acidose láctica em crianças não diagnosticadas apresenta um desafio, uma vez que os primeiros sintomas são tipicamente vômitos e desidratação, os quais mimetizam infecções infantis como gastroenterite ou pneumonia . Além disso, ambas as infecções comuns podem precipitar hipoglicemia mais grave em crianças não diagnosticadas, dificultando o diagnóstico da causa subjacente.

Como o lactato elevado persiste, o ácido úrico, os cetoácidos e os ácidos graxos livres aumentam ainda mais o hiato aniônico . Em adultos e crianças, as altas concentrações de lactato causam desconforto significativo nos músculos. Esse desconforto é uma forma ampliada da sensação de queimação que um corredor pode sentir no quadríceps após uma corrida, que é causada por um breve acúmulo de ácido lático. O controle adequado da hipoglicemia em GSD I elimina inteiramente a possibilidade de acidose láctica.

Urato elevado e complicações

Níveis elevados de ácido úrico frequentemente estão presentes como consequência do ácido láctico elevado em pacientes com GSD I. Quando os níveis de lactato estão elevados, o ácido láctico transportado pelo sangue compete pelo mesmo mecanismo de transporte tubular do rim que o urato, limitando a velocidade com que o urato pode ser eliminado pelos rins na urina. Se estiver presente, o aumento do catabolismo de purinas é um fator contribuinte adicional. Níveis de ácido úrico de 6 a 12 mg / dl (530 a 1060 umol / L) são comuns entre os pacientes com GSD I, se a doença não for tratada adequadamente. Em algumas pessoas afetadas, o uso do medicamento alopurinol é necessário para reduzir os níveis de urato no sangue. As consequências da hiperuricemia entre os pacientes com GSD I incluem o desenvolvimento de cálculos renais e o acúmulo de cristais de ácido úrico nas articulações, levando à doença renal e gota , respectivamente.

Hiperlipidemia e efeitos plasmáticos

Os triglicerídeos elevados na GSD I resultam de insulina sérica baixa em pacientes com hipoglicemia prolongada frequente. Também pode ser causada pelo acúmulo intracelular de glicose-6-fosfato com desvio secundário para piruvato , que é convertido em acetil-CoA , que é transportado para o citosol onde ocorre a síntese de ácidos graxos e colesterol . Os triglicerídeos acima da faixa de 3,4 mmol / L (300 mg / dL) podem produzir lipemia visível e até mesmo uma pseudo-hiponatremia leve devido a uma fração aquosa reduzida do plasma sanguíneo . No GSD I, o colesterol está normalmente apenas ligeiramente elevado em comparação com outros lipídios .

Hepatomegalia

Hepatomegalia por tomografia computadorizada.
Hepatomegalia com fígado aumentado visível em retículos vermelhos e estendendo-se para baixo.

O comprometimento da capacidade do fígado de realizar a gliconeogênese leva à hepatomegalia clinicamente aparente . Sem esse processo, o corpo é incapaz de liberar glicogênio do fígado e convertê-lo em glicose no sangue, levando ao acúmulo de glicogênio armazenado no fígado. A hepatomegalia pelo acúmulo de glicogênio armazenado no fígado é considerada uma forma de doença hepática gordurosa não alcoólica . Os pacientes com GSD I apresentam um grau de hepatomegalia ao longo da vida, mas a gravidade frequentemente está relacionada ao consumo de excesso de carboidratos na dieta . As reduções na massa do fígado são possíveis, uma vez que a maioria dos pacientes retém a função hepática residual que permite a liberação do glicogênio armazenado em uma taxa limitada.

Os pacientes com GSD I geralmente apresentam hepatomegalia desde o nascimento. No desenvolvimento fetal, a glicose materna transferida para o feto evita a hipoglicemia, mas o armazenamento de glicose como glicogênio no fígado leva à hepatomegalia. Não há evidências de que esta hepatomegalia apresente qualquer risco para o desenvolvimento fetal adequado.

A hepatomegalia na GSD tipo I geralmente ocorre sem aumento simpático do baço. Os pacientes GSD Ib podem apresentar esplenomegalia, mas isso está relacionado ao uso de filgrastim para tratar neutropenia neste subtipo, não hepatomegalia comórbida. A hepatomegalia persistirá em algum grau ao longo da vida, muitas vezes fazendo com que o abdômen se projete e, em casos graves, pode ser palpável no umbigo ou abaixo dele . Na doença hepática gordurosa não alcoólica relacionada à GSD, a função hepática é geralmente poupada, com as enzimas hepáticas e a bilirrubina permanecendo dentro da faixa normal. No entanto, a função hepática pode ser afetada por outras complicações hepáticas na idade adulta, incluindo o desenvolvimento de adenomas hepáticos .

Adenomas hepáticos

A etiologia específica dos adenomas hepáticos em GSD I permanece desconhecida, apesar da pesquisa em andamento. O paciente típico de GSD I que apresenta pelo menos um adenoma é um adulto, embora lesões tenham sido observadas em pacientes com apenas quatorze anos. Os adenomas, compostos por neoplasias heterogêneas, podem ocorrer individualmente ou em múltiplos. As estimativas sobre a taxa de conversão de um adenoma hepatocelular em carcinoma hepatocelular em GSD que variam de 0% a 11%, com o último valor que representa uma pesquisa mais recente. Uma razão para a estimativa crescente é a crescente população de pacientes com GSD I sobrevivendo até a idade adulta, quando a maioria dos adenomas se desenvolve.

Os padrões de tratamento ditam a observação regular do fígado por ressonância magnética ou tomografia computadorizada para monitorar anormalidades estruturais. Os adenomas hepáticos podem ser identificados erroneamente como hiperplasia nodular focal no diagnóstico por imagem, embora essa condição seja rara. No entanto, os adenomas hepáticos em GSD I envolvem exclusivamente deposição hialina de Mallory difusa , que é comumente observada em hiperplasia nodular focal. Ao contrário dos adenomas hepáticos comuns relacionados à contracepção oral, a hemorragia em pacientes com GSD I é rara.

Embora a razão para a alta prevalência de adenomas em GSD I não seja clara, pesquisas desde a década de 1970 têm implicado o glucagon sérico como um potencial condutor. Em estudos, os pacientes que foram colocados em um regime dietético para manter o açúcar no sangue em uma faixa normal de 72 a 108 mg / dL (4,0 a 6,0 mmol / L) mostraram uma probabilidade reduzida de desenvolver adenomas. Além disso, os pacientes com glicose sanguínea bem controlada observaram consistentemente uma redução no tamanho e no número de adenomas hepáticos, sugerindo que os adenomas podem ser causados ​​por desequilíbrios de agentes hepatotrópicos como a insulina sérica e especialmente o glucagon sérico no fígado.

Osteopenia

Pacientes com GSD I freqüentemente desenvolverão osteopenia . A etiologia específica da baixa densidade mineral óssea na GSD não é conhecida, embora esteja fortemente associada ao controle metabólico deficiente. A osteopenia pode ser causada diretamente por hipoglicemia ou pelas sequelas endócrinas e metabólicas resultantes. As melhorias no controle metabólico têm demonstrado consistentemente prevenir ou reverter a osteopenia clinicamente relevante em pacientes com GSD I. Nos casos em que a osteopenia progride com a idade, a densidade mineral óssea nas costelas é geralmente mais grave do que nas vértebras. Em alguns casos, a pontuação T da densidade mineral óssea cairá abaixo de -2,5, indicando osteoporose. Há algumas evidências de que a osteopenia pode estar relacionada a anormalidades renais associadas na GSD I, particularmente hiperfiltração glomular. A condição também parece responder à suplementação de cálcio. Em muitos casos, a densidade mineral óssea pode aumentar e retornar à faixa normal com controle metabólico adequado e suplementação de cálcio isolada, revertendo a osteopenia.

Efeitos renais

Os rins são geralmente aumentados de 10 a 20% com o glicogênio armazenado. Em adultos com GSD I, o dano glomerular crônico semelhante à nefropatia diabética pode levar à insuficiência renal . GSD I pode apresentar várias complicações renais. As anormalidades tubulares renais relacionadas à hiperlactatemia são observadas no início da vida, provavelmente porque a acidose láctica prolongada é mais provável de ocorrer na infância. Freqüentemente, isso se apresenta como síndrome de Fanconi com múltiplas desordens de reabsorção tubular renal, incluindo acidose tubular com perda de bicarbonato e fosfato. Essas anormalidades tubulares em GSD I são normalmente detectadas e monitoradas pelo cálcio urinário. A longo prazo, esses distúrbios podem exacerbar a nefropatia do ácido úrico, que, de outra forma, é causada pela hiperlactatemia. Na adolescência e posteriormente, a doença glomerular pode se desenvolver de forma independente, inicialmente apresentando-se como hiperfiltração glomerular indicada por eTFG urinária elevada.

Esplenomegalia

O aumento do baço (esplenomegalia) é comum na GSD I e tem duas causas principais. Na GSD Ia, a esplenomegalia pode ser causada por uma relação entre o fígado e o baço que faz com que cresça ou encolha para corresponder ao tamanho relativo do outro, em um grau reduzido. No GSD Ib, é um efeito colateral do uso de filgrastim para tratar a neutropenia.

Efeitos intestinais

O envolvimento intestinal pode causar má absorção leve com fezes gordurosas ( esteatorreia ), mas geralmente não requer tratamento.

Risco de infecção

A neutropenia é uma característica distintiva de GSD Ib, ausente em GSD Ia. A causa microbiológica da neutropenia em GSD Ib não é bem compreendida. Em termos gerais, o problema surge do metabolismo celular comprometido no neutrófilo, resultando em apoptose neutrofílica acelerada. A neutropenia em GSD é caracterizada por uma diminuição na contagem absoluta de neutrófilos e diminuição da função dos neutrófilos. Os neutrófilos usam uma via metabólica G6P específica que depende da presença de G6Pase-β ou G6PT para manter a homeostase energética dentro da célula. A ausência de G6PT em GSD Ib limita essa via, levando ao estresse do retículo endoplasmático , estresse oxidativo dentro dos neutrófilos, desencadeando apoptose prematura. O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), disponível como filgrastim , pode reduzir o risco de infecção. Em alguns casos, o G-CSF formulado como pegfilgrastim , vendido sob o nome comercial Neulasta, pode ser usado como uma alternativa de ação lenta, exigindo dosagem menos frequente.

Trombocitopenia e problemas de coagulação do sangue

A agregação plaquetária prejudicada é uma consequência incomum de hipoglicemia crônica, observada em pacientes com GSD I. A pesquisa demonstrou diminuição da função plaquetária, caracterizada por diminuição do consumo de protrombina , reações de agregação anormais, tempo de sangramento prolongado e baixa adesividade plaquetária. A gravidade da disfunção plaquetária normalmente se correlaciona com a condição clínica, com os casos mais graves se correlacionando com acidose láctica e lipidemia grave. Pode causar sangramento clinicamente significativo, especialmente epistaxe . Além disso, os pacientes com GSD I podem apresentar trombocitopenia como consequência da esplenomegalia. No caso de esplenomegalia, vários fatores hematológicos podem ser sequestrados nos tecidos do baço à medida que o sangue é filtrado através do órgão. Isso pode diminuir os níveis de plaquetas disponíveis na corrente sanguínea, levando à trombocitopenia .

Efeitos de desenvolvimento

O atraso no desenvolvimento é um efeito secundário potencial da hipoglicemia crônica ou recorrente, mas é, pelo menos teoricamente, evitável. As células neuronais e musculares normais não expressam glicose-6-fosfatase e, portanto, não são impactadas por GSD I diretamente. No entanto, sem o tratamento adequado da hipoglicemia, a deficiência de crescimento geralmente resulta de níveis cronicamente baixos de insulina, acidose persistente, elevação crônica dos hormônios catabólicos e insuficiência calórica (ou má absorção ). Os atrasos de desenvolvimento mais dramáticos costumam ser a causa de episódios graves (não apenas persistentes) de hipoglicemia.

Diagnóstico

Vários problemas diferentes podem levar ao diagnóstico, geralmente por volta dos dois anos de idade:

  • convulsões ou outras manifestações de hipoglicemia de jejum grave
  • hepatomegalia com protuberância abdominal
  • hiperventilação e aparente dificuldade respiratória devido à acidose metabólica
  • episódios de vômitos devido à acidose metabólica, muitas vezes precipitados por doenças leves e acompanhados por hipoglicemia

Uma vez que o diagnóstico é suspeitado, a multiplicidade de características clínicas e laboratoriais geralmente constitui um caso circunstancial forte. Se hepatomegalia, hipoglicemia de jejum e crescimento deficiente forem acompanhados por acidose láctica, hiperuricemia, hipertrigliceridemia e rins aumentados por ultrassom, GSD I é o diagnóstico mais provável. A lista de diagnóstico diferencial inclui glicogenoses tipos III e VI, deficiência de frutose 1,6-bifosfatase e algumas outras condições (página 5), ​​mas nenhuma provavelmente produzirá todas as características de GSD I.

A próxima etapa é geralmente um jejum cuidadosamente monitorado. A hipoglicemia geralmente ocorre dentro de seis horas. Uma amostra de sangue crítica obtida no momento da hipoglicemia geralmente revela uma acidose metabólica leve, altos níveis de ácidos graxos livres e beta-hidroxibutirato, níveis muito baixos de insulina e altos níveis de glucagon, cortisol e hormônio do crescimento. A administração de glucagon intramuscular ou intravenoso (0,25 a 1 mg, dependendo da idade) ou epinefrina produz um pequeno aumento do açúcar no sangue.

O diagnóstico é definitivamente confirmado por biópsia hepática com microscopia eletrônica e dosagem da atividade da glicose-6-fosfatase no tecido e / ou teste de genes específicos, disponíveis nos últimos anos.

Tratamento

O objetivo primário do tratamento é a prevenção da hipoglicemia e dos distúrbios metabólicos secundários por alimentação freqüente de alimentos ricos em glicose ou amido (que é prontamente digerido em glicose). Para compensar a incapacidade do fígado de fornecer açúcar, a quantidade total de carboidratos na dieta deve se aproximar da taxa de produção de glicose em 24 horas. A dieta deve conter aproximadamente 65–70% de carboidratos, 10–15% de proteína e 20–25% de gordura. Pelo menos um terço dos carboidratos deve ser fornecido durante a noite, de modo que uma criança pequena não passe mais do que 3-4 horas sem ingestão de carboidratos. Uma vez feito o diagnóstico, a prioridade no tratamento com GSD I é manter uma glicemia adequada. Os pacientes visam manter a glicemia acima do ponto de corte de 72 mg / dL (4,0 mmol / L) para hipoglicemia. Os pacientes GSD Ib têm uma prioridade de tratamento adicional relacionada à neutropenia. O manejo adequado da glicose sanguínea em GSD I é fundamental para evitar os efeitos mais graves de níveis elevados de ácido lático e ácido úrico no sangue e o desenvolvimento de adenomas hepáticos .

Nos últimos 30 anos, dois métodos têm sido usados ​​para atingir esse objetivo em crianças pequenas: (1) infusão gástrica noturna contínua de glicose ou amido; e (2) alimentação noturna de amido de milho cru. Uma fórmula elementar, polímero de glicose e / ou amido de milho pode ser infundido continuamente durante a noite a uma taxa que fornece 0,5–0,6 g / kg / h de glicose para um bebê ou 0,3–0,4 para uma criança mais velha. Este método requer um tubo nasogástrico ou gastrostomia e uma bomba. A morte súbita por hipoglicemia ocorreu devido ao mau funcionamento ou desconexão, e as alimentações periódicas com amido de milho agora são preferidas à infusão contínua.

O amido de milho é uma forma barata de fornecer glicose digerida gradualmente. Uma colher de sopa contém cerca de 9 g de carboidratos (36 calorias). Embora seja mais seguro, menos caro e não exija nenhum equipamento, esse método exige que os pais se levantem a cada 3-4 horas para administrar o amido de milho. Um requisito típico para uma criança pequena é 1,6 g / kg a cada 4 horas.

O manejo em longo prazo deve eliminar os sintomas de hipoglicemia e manter o crescimento normal. O tratamento deve atingir níveis normais de glicose, ácido lático e eletrólitos e apenas elevações leves de ácido úrico e triglicerídeos.

Evitar outros açúcares

A ingestão de carboidratos que devem ser convertidos em G6P para serem utilizados (por exemplo, galactose e frutose ) deve ser minimizada. Embora fórmulas elementares estejam disponíveis para bebês, muitos alimentos contêm frutose ou galactose nas formas de sacarose ou lactose . A adesão torna-se uma questão de tratamento controversa após a infância.

Outras medidas terapêuticas

A elevação persistente do ácido úrico acima de 6,5 mg / dl garante o tratamento com alopurinol para prevenir a deposição de ácido úrico nos rins e articulações.

Devido ao potencial de comprometimento da função plaquetária, a capacidade de coagulação deve ser verificada e o estado metabólico normalizado antes da cirurgia. O tempo de sangramento pode ser normalizado com 1-2 dias de carga de glicose e melhorado com ddavp. Durante a cirurgia, os fluidos IV devem conter 10% de dextrose e nenhum lactato.

Um paciente com GSD, tipo 1b, foi tratado com um transplante de fígado no UCSF Medical Center em 1993, que resultou na resolução dos episódios de hipoglicemia e na necessidade de o paciente ficar longe de fontes naturais de açúcar. Outros pacientes também foram submetidos a este procedimento com resultados positivos. Embora um transplante de fígado tenha resultado na resolução da hipoglicemia, ele não resolveu a neutropenia crônica e o risco de infecção entre os pacientes.

Tratamento de episódios de acidose metabólica aguda

O problema agudo mais significativo na infância é a vulnerabilidade a episódios de acidose metabólica precipitados por doenças menores. Se o vômito persistir por mais de 2–4 horas, a criança deve ser vista e avaliada quanto a desidratação, acidose e hipoglicemia. Se estiverem se desenvolvendo, fluidos intravenosos devem ser fornecidos em uma taxa acima da manutenção. Para acidose leve, um fluido eficaz é dextrose a 10% em ½ solução salina normal com 20 mEq / l KCl, mas se a acidose for grave, 75-100 mEq / l NaHCO
3 e 20 mEq / l de acetato de K podem ser substituídos por NaCl e KCl.

Controle metabólico

O controle metabólico geralmente diminui durante e após a puberdade, como resultado de um paciente que ultrapassa seu plano de tratamento dietético.

Prognóstico

Sem tratamento metabólico adequado, os pacientes com GSD I morreram na infância de hipoglicemia e acidose avassaladoras. Aqueles que sobreviveram tiveram seu crescimento físico atrofiado e atrasados ​​na puberdade por causa dos níveis cronicamente baixos de insulina. A deficiência intelectual resultante de hipoglicemia grave recorrente é considerada evitável com tratamento adequado.

As complicações hepáticas foram graves em alguns pacientes. Os adenomas do fígado pode desenvolver-se na segunda década ou mais tarde, com uma pequena possibilidade de posterior transformação maligna de hepatoma ou carcinomas hepáticos (detecteis por rastreio de alfa-fetoproteína). Várias crianças com complicações hepáticas avançadas melhoraram após o transplante de fígado.

Problemas adicionais relatados em adolescentes e adultos com GSD I incluíram gota hiperuricêmica , pancreatite e insuficiência renal crônica . Apesar da hiperlipidemia , complicações ateroscleróticas são incomuns.

Com o diagnóstico antes da ocorrência de danos graves, reversão imediata dos episódios acidóticos e tratamento de longo prazo apropriado, a maioria das crianças será saudável. Com exceções e qualificações, a saúde e a expectativa de vida do adulto também podem ser razoavelmente boas, embora a falta de tratamento eficaz antes de meados da década de 1970 signifique que as informações sobre a eficácia a longo prazo são limitadas.

Epidemiologia

Nos Estados Unidos, o GSD I tem uma incidência de aproximadamente 1 em 50.000 a 100.000 nascimentos. Nenhuma das glicogenoses é atualmente detectada pela triagem neonatal padrão ou ampliada .

A doença é mais comum em descendentes de judeus Ashkenazi , mexicanos, chineses e japoneses.

Referências

Leitura adicional

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Classificação
Fontes externas