Dominância (genética) - Dominance (genetics)

Herança autossômica dominante e autossômica recessiva, os dois padrões de herança mendeliana mais comuns . Um autossomo é qualquer cromossomo diferente de um cromossomo sexual .

Em genética , dominância é o fenômeno de uma variante ( alelo ) de um gene em um cromossomo mascarando ou anulando o efeito de uma variante diferente do mesmo gene na outra cópia do cromossomo . A primeira variante é denominada dominante e a segunda recessiva . Este estado de ter duas variantes diferentes do mesmo gene em cada cromossomo é originalmente causado por uma mutação em um dos genes, seja novo ( de novo ) ou herdado . Os termos autossómica dominante ou recessiva autossómica são utilizados para descrever variantes nos genes nos cromossomas não sexuais ( autossomas ) e as suas características associadas, enquanto aqueles em cromossomas sexuais (allosomes) são denominados dominante ligada ao X , X-recessiva ligada ou Y-ligado ; estes têm um padrão de herança e apresentação que depende do sexo do pai e da criança (veja Ligação sexual ). Como há apenas uma cópia do cromossomo Y, as características ligadas a Y não podem ser dominantes nem recessivas. Além disso, existem outras formas de dominância, como a dominância incompleta , em que uma variante do gene tem um efeito parcial em comparação com quando está presente em ambos os cromossomos, e a co-dominância , na qual diferentes variantes em cada cromossomo mostram suas características associadas.

A dominância não é inerente a um alelo ou seus traços ( fenótipo ). É um efeito estritamente relativo entre dois alelos de um determinado gene de qualquer função; um alelo pode ser dominante sobre um segundo alelo do mesmo gene, recessivo para um terceiro e co-dominante com um quarto. Além disso, um alelo pode ser dominante para uma característica, mas não para outras.

A dominância é um conceito chave na herança mendeliana e na genética clássica . Letras e quadrados de Punnett são usados ​​para demonstrar os princípios de dominância no ensino, e o uso de letras maiúsculas para alelos dominantes e letras minúsculas para alelos recessivos é uma convenção amplamente seguida. Um exemplo clássico de dominância é a herança da forma da semente nas ervilhas . As ervilhas podem ser redondas, associadas ao alelo R , ou enrugadas, associadas ao alelo r . Nesse caso, três combinações de alelos (genótipos) são possíveis: RR , Rr e rr . Os indivíduos RR ( homozigotos ) têm ervilhas redondas, e os indivíduos rr (homozigotos) têm ervilhas enrugadas. Em indivíduos Rr ( heterozigotos ), o alelo R mascara a presença do alelo r , portanto, esses indivíduos também têm ervilhas redondas. Assim, o alelo R é dominante sobre o alelo R , e alelo R é recessivo para o alelo R .

A dominância difere da epistasia , o fenômeno de um alelo de um gene mascarando o efeito dos alelos de um gene diferente .

Fundo

Herança de nanismo no milho. Demonstrando as alturas das plantas das duas variações parentais e seu híbrido heterozigoto F1 (centro)

O conceito de dominância foi introduzido por Gregor Johann Mendel . Embora Mendel, "O Pai da Genética", tenha usado o termo pela primeira vez na década de 1860, ele não era amplamente conhecido até o início do século XX. Mendel observou que, para uma variedade de características de ervilhas de jardim relacionadas com o aparecimento de sementes, vagens de sementes e plantas, havia dois fenótipos distintos, como sementes redondas versus enrugadas, sementes amarelas versus verdes, flores vermelhas versus brancas ou plantas altas versus baixas. Quando criadas separadamente, as plantas sempre produziram os mesmos fenótipos, geração após geração. No entanto, quando linhas com diferentes fenótipos foram cruzadas (cruzadas), um e apenas um dos fenótipos parentais apareceu na prole (verde, ou redondo, ou vermelho, ou alto). No entanto, quando essas plantas híbridas foram cruzadas, as plantas descendentes apresentaram os dois fenótipos originais, em uma proporção característica de 3: 1, sendo o fenótipo mais comum o das plantas híbridas parentais. Mendel argumentou que cada pai no primeiro cruzamento era um homozigoto para diferentes alelos (um pai AA e o outro pai aa), que cada um contribuiu com um alelo para a prole, com o resultado de que todos esses híbridos eram heterozigotos (Aa), e que um dos dois alelos no cruzamento híbrido dominou a expressão do outro: A mascarado a. O cruzamento final entre dois heterozigotos (Aa X Aa) produziria descendentes AA, Aa e aa em uma proporção de genótipo 1: 2: 1 com as duas primeiras classes mostrando o fenótipo (A) e a última mostrando o fenótipo (a) , produzindo assim a razão de fenótipo de 3: 1.

Mendel não usou os termos gene, alelo, fenótipo, genótipo, homozigoto e heterozigoto, todos introduzidos posteriormente. Ele introduziu a notação de letras maiúsculas e minúsculas para alelos dominantes e recessivos, respectivamente, ainda em uso hoje.

Em 1928, o geneticista populacional britânico Ronald Fisher propôs que a dominância agia com base na seleção natural por meio da contribuição de genes modificadores . Em 1929, o geneticista americano Sewall Wright respondeu afirmando que a dominância é simplesmente uma consequência fisiológica das vias metabólicas e da necessidade relativa do gene envolvido. A explicação de Wright tornou-se um fato estabelecido na genética, e o debate foi praticamente encerrado. Algumas características podem ter sua dominância influenciada por mecanismos evolutivos, entretanto.

Cromossomos, genes e alelos

A maioria dos animais e algumas plantas têm cromossomos emparelhados e são descritos como diplóides. Eles têm duas versões de cada cromossomo, uma fornecida pelo óvulo da mãe e a outra pelo esperma do pai , conhecidos como gametas , descritos como haplóides e criados por meiose . Esses gametas então se fundem durante a fertilização durante a reprodução sexual , em um novo zigoto de uma única célula , que se divide várias vezes, resultando em um novo organismo com o mesmo número de pares de cromossomos em cada célula (não gameta) que seus pais.

Cada cromossomo de um par correspondente (homólogo) é estruturalmente semelhante ao outro e tem uma sequência de DNA muito semelhante ( loci , locus singular). O DNA em cada cromossomo funciona como uma série de genes discretos que influenciam várias características. Assim, cada gene também possui um homólogo correspondente, que pode existir em diferentes versões chamadas alelos . Os alelos no mesmo locus nos dois cromossomos homólogos podem ser idênticos ou diferentes.

O tipo de sangue de um ser humano é determinado por um gene que cria um tipo de sangue A, B, AB ou O e está localizado no braço longo do cromossomo nove. Existem três alelos diferentes que podem estar presentes neste locus, mas apenas dois podem estar presentes em qualquer indivíduo, um herdado de sua mãe e um de seu pai.

Se dois alelos de um determinado gene são idênticos, o organismo é denominado homozigoto e é considerado homozigoto em relação a esse gene; se, em vez disso, os dois alelos forem diferentes, o organismo é um heterozigoto e é heterozigoto. A composição genética de um organismo, seja em um único locus ou em todos os seus genes coletivamente, é chamada de genótipo . O genótipo de um organismo, direta ou indiretamente, afeta suas características moleculares, físicas e outras, que individualmente ou coletivamente são chamadas de fenótipo . Em loci de genes heterozigotos, os dois alelos interagem para produzir o fenótipo.

Domínio

Domínio completo

Na dominância completa, o efeito de um alelo em um genótipo heterozigoto mascara completamente o efeito do outro. O alelo que mascara o outro é considerado dominante para o último, e o alelo que está mascarado é considerado recessivo para o primeiro. Dominância completa, portanto, significa que o fenótipo do heterozigoto é indistinguível daquele do homozigoto dominante.

Um exemplo clássico de dominância é a herança do formato da semente (formato de ervilha) nas ervilhas. As ervilhas podem ser redondas (associadas ao alelo R ) ou enrugadas (associadas ao alelo r ). Nesse caso, três combinações de alelos ( genótipos ) são possíveis: RR e rr são homozigotos e Rr é heterozigoto. Os indivíduos RR têm ervilhas redondas e os indivíduos rr têm ervilhas enrugadas. Em indivíduos Rr, o alelo R mascara a presença do alelo r , portanto, esses indivíduos também têm ervilhas redondas. Assim, o alelo R é completamente dominante para o alelo R , e alelo R é recessivo para o alelo R .

Dominância incompleta

Este quadrado de Punnett ilustra uma dominância incompleta. Neste exemplo, o traço da pétala vermelha associado ao alelo R recombina-se com o traço da pétala branca do alelo r. A planta expressa de forma incompleta a característica dominante (R), fazendo com que as plantas com o genótipo Rr expressem flores com menos pigmento vermelho, resultando em flores rosa. As cores não são misturadas, o traço dominante é apenas expresso com menos intensidade.

A dominância incompleta (também chamada de dominância parcial , semidominância ou herança intermediária ) ocorre quando o fenótipo do genótipo heterozigoto é distinto e frequentemente intermediário (resulta da combinação de características no estado heterozigoto) para os fenótipos dos genótipos homozigotos. Por exemplo, a cor da flor do snapdragon é homozigótica para vermelho ou branco. Quando a flor homozigótica vermelha é combinada com a flor homozigótica branca, o resultado produz uma flor rosa snapdragon. O snapdragon rosa é o resultado de uma dominância incompleta. Um tipo semelhante de dominância incompleta é encontrado na planta das quatro horas em que a cor rosa é produzida quando os pais verdadeiros de flores brancas e vermelhas são cruzados. Na genética quantitativa , onde os fenótipos são medidos e tratados numericamente, se o fenótipo de um heterozigoto estiver exatamente entre (numericamente) o dos dois homozigotos, o fenótipo é dito não exibir nenhuma dominância , ou seja, a dominância só existe quando a medida do fenótipo do heterozigoto está mais próxima para um homozigoto do que para o outro.

Quando as plantas da geração F 1 são autopolinizadas, a proporção fenotípica e genotípica da geração F 2 será de 1: 2: 1 (Vermelho: Rosa: Branco).

Veja a hipótese de dominância parcial .

Co-dominância

Co-dominância em uma cultivar de camélia
Os tipos sanguíneos A e B em humanos mostram co-dominância, mas o tipo O é recessivo para A e B.
Este quadrado de Punnett mostra co-dominância. Neste exemplo, um touro branco (WW) acasala com uma vaca vermelha (RR), e sua prole exibe co-dominância expressando pelos brancos e vermelhos.

A co-dominância ocorre quando as contribuições de ambos os alelos são visíveis no fenótipo.

Por exemplo, no sistema de grupo sanguíneo ABO , modificações químicas em uma glicoproteína (o antígeno H) nas superfícies das células sanguíneas são controladas por três alelos, dois dos quais são co-dominantes entre si ( I A , I B ) e dominante sobre o i recessivo no locus ABO . Os alelos I A e I B produzem modificações diferentes. A enzima codificada por I A adiciona uma N-acetilgalactosamina a um antígeno H ligado à membrana. A enzima I B adiciona uma galactose. O alelo i não produz modificações. Assim, os alelos I A e I B são dominantes para i (os indivíduos I A I A e I A i têm sangue do tipo A, e os indivíduos I B I B e I B i têm sangue do tipo B), mas I A I Os indivíduos B têm ambas as modificações em suas células sanguíneas e, portanto, têm sangue do tipo AB, de modo que os alelos I A e I B são considerados co-dominantes.

Outro exemplo ocorre no locus para o componente beta-globina da hemoglobina , onde os três fenótipos moleculares de Hb A / Hb A , Hb A / Hb S e Hb S / Hb S são todos distinguíveis por eletroforese de proteínas . (A condição médica produzida pelo genótipo heterozigoto é chamada de traço falciforme e é uma condição mais branda distinguível da anemia falciforme , portanto, os alelos mostram dominância incompleta em relação à anemia, veja acima). Para a maioria dos loci gênicos no nível molecular, ambos os alelos são expressos de forma co-dominante, porque ambos são transcritos em RNA .

A co-dominância, onde os produtos alélicos coexistem no fenótipo, é diferente da dominância incompleta, onde a interação quantitativa dos produtos alélicos produz um fenótipo intermediário. Por exemplo, em co-dominância, uma flor homozigótica vermelha e uma flor homozigótica branca produzirão descendentes com manchas vermelhas e brancas. Quando as plantas da geração F1 são autopolinizadas, a proporção fenotípica e genotípica da geração F2 será de 1: 2: 1 (Vermelho: Manchado: Branco). Essas proporções são iguais às de dominância incompleta. Novamente, essa terminologia clássica é inadequada - na realidade, não se deve dizer que tais casos exibem dominância de forma alguma.

Lidando com equívocos comuns

Embora seja frequentemente conveniente falar sobre um alelo recessivo ou um traço dominante , a dominância não é inerente a um alelo ou ao seu fenótipo. Dominância é uma relação entre dois alelos de um gene e seus fenótipos associados. Um alelo "dominante" é dominante para um alelo particular do mesmo gene que pode ser inferido do contexto, mas pode ser recessivo para um terceiro alelo e codominante para um quarto. Da mesma forma, um traço "recessivo" é um traço associado a um alelo recessivo particular implícito no contexto, mas esse mesmo traço pode ocorrer em um contexto diferente onde é devido a algum outro gene e um alelo dominante.

A dominância não está relacionada com a natureza do fenótipo em si, ou seja, se é considerado "normal" ou "anormal", "padrão" ou "não padrão", "saudável" ou "doente", "mais forte" ou "mais fraco, "ou mais ou menos extremo. Um alelo dominante ou recessivo pode ser responsável por qualquer um desses tipos de características.

A dominância não determina se um alelo é deletério, neutro ou vantajoso. No entanto, a seleção deve operar nos genes indiretamente por meio dos fenótipos, e a dominância afeta a exposição dos alelos nos fenótipos e, portanto, a taxa de mudança nas frequências dos alelos sob seleção. Alelos recessivos deletérios podem persistir em uma população em baixas frequências, com a maioria das cópias carregadas em heterozigotos, sem nenhum custo para esses indivíduos. Esses raros recessivos são a base de muitas doenças genéticas hereditárias .

A dominância também não está relacionada à distribuição de alelos na população. Os alelos dominantes e recessivos podem ser extremamente comuns ou extremamente raros.

Nomenclatura

Na genética, os símbolos começaram como marcadores algébricos. Quando um alelo é dominante para outro, a convenção mais antiga é simbolizar o alelo dominante com uma letra maiúscula. O alelo recessivo é atribuído à mesma letra em minúsculas. No exemplo da ervilha, uma vez que a relação de dominância entre os dois alelos é conhecida, é possível designar o alelo dominante que produz uma forma redonda por um símbolo R maiúsculo , e o alelo recessivo que produz uma forma enrugada por um símbolo inferior símbolo do caso r . Os genótipos homozigoto dominante, heterozigoto e homozigoto recessivo são então escritos RR , Rr e rr , respectivamente. Também seria possível designar os dois alelos como W e w , e os três genótipos WW , Ww e ww , os dois primeiros dos quais produziram ervilhas redondas e o terceiro ervilhas enrugadas. A escolha de " R " ou " W " como o símbolo para o alelo dominante não pré-julga se o alelo que causa o fenótipo "redondo" ou "enrugado" quando homozigoto é o dominante.

Um gene pode ter vários alelos. Cada alelo é simbolizado pelo símbolo do locus seguido por um sobrescrito exclusivo. Em muitas espécies, o alelo mais comum na população selvagem é designado como alelo do tipo selvagem. É simbolizado com um caractere + como um sobrescrito. Outros alelos são dominantes ou recessivos para o alelo de tipo selvagem. Para alelos recessivos, o símbolo do locus está em letras minúsculas. Para alelos com qualquer grau de dominância para o alelo de tipo selvagem, a primeira letra do símbolo do locus está em maiúscula. Por exemplo, aqui estão alguns dos alelos em a um lócus do rato de laboratório, Mus musculus : Um y , dominante amarela; a + , tipo selvagem; e um bt , preto e castanho. A uma bt alelo é recessivo para o alelo de tipo selvagem, e o Um y alelo é codominantes para o alelo de tipo selvagem. O Um y alelo também é codominantes para o um bt alelo, mas que mostra que a relação é para além dos limites das regras de nomenclatura rato genética.

As regras da nomenclatura genética evoluíram à medida que a genética se tornou mais complexa. Os comitês padronizaram as regras para algumas espécies, mas não para todas. As regras para uma espécie podem diferir um pouco das regras para uma espécie diferente.

Relação com outros conceitos genéticos

Alelos múltiplos

Embora qualquer indivíduo de um organismo diplóide tenha no máximo dois alelos diferentes em qualquer locus (exceto aneuploidias ), a maioria dos genes existe em um grande número de versões alélicas na população como um todo. Se os alelos têm efeitos diferentes no fenótipo, às vezes suas relações de dominância podem ser descritas como uma série.

Por exemplo, a cor da pelagem em gatos domésticos é afetada por uma série de alelos do gene TYR (que codifica a enzima tirosinase ). Os alelos C , c b , c s e c a (colorido, birmanês , siamês e albino , respectivamente) produzem diferentes níveis de pigmento e, portanto, diferentes níveis de diluição de cor. O alelo C (cor total) é completamente dominante nos três últimos e o alelo c a (albino) é completamente recessivo nos três primeiros.

Dominância autossômica versus dominância ligada ao sexo

Em seres humanos e outros mamíferos de espécies, o sexo é determinado por dois cromossomas sexuais chamado o cromossoma X e do cromossoma Y . As fêmeas humanas são tipicamente XX ; os machos são tipicamente XY . Os pares restantes de cromossomos são encontrados em ambos os sexos e são chamados de autossomos ; os traços genéticos devidos a loci nesses cromossomos são descritos como autossômicos e podem ser dominantes ou recessivos. Traços genéticos nos cromossomos X e Y são chamados de ligados ao sexo, porque estão ligados aos cromossomos sexuais, não porque sejam característicos de um sexo ou de outro. Na prática, o termo quase sempre se refere a traços ligados ao X e muitos desses traços (como deficiência de visão de cores vermelho-verde) não são afetados pelo sexo. As mulheres têm duas cópias de cada locus gênico encontrado no cromossomo X, assim como os autossomos, e as mesmas relações de dominância se aplicam. Os machos, no entanto, têm apenas uma cópia de cada locus do gene do cromossomo X e são descritos como hemizigotos para esses genes. O cromossomo Y é muito menor que o X e contém um conjunto muito menor de genes, incluindo, mas não se limitando a, aqueles que influenciam a 'masculinidade', como o gene SRY para fator determinante do testículo . As regras de dominância para loci de genes ligados ao sexo são determinadas por seu comportamento na mulher: porque o homem tem apenas um alelo (exceto no caso de certos tipos de aneuploidia do cromossomo Y ), esse alelo é sempre expresso independentemente de ser dominante ou recessivo. As aves têm cromossomos de sexos opostos: as aves machos têm cromossomos ZZ e as fêmeas ZW. No entanto, a herança de características lembra o sistema XY de outra forma; Tentilhões-zebra machos podem carregar o gene de coloração branca em um dos dois cromossomos Z, mas as fêmeas sempre desenvolvem coloração branca. Gafanhotos têm sistema XO. As mulheres têm XX, mas os homens apenas X. Não existe nenhum cromossomo Y.

Epistasia

Epistasia [" epi + estase = sentar no topo"] é uma interação entre alelos em dois loci de genes diferentes que afetam um único traço, que às vezes pode se assemelhar a uma interação de dominância entre dois alelos diferentes no mesmo locus. A epistasia modifica a proporção característica de 9: 3: 3: 1 esperada para dois genes não epistáticos. Para dois loci, 14 classes de interações epistáticas são reconhecidas. Como exemplo de epistasia recessiva , um locus gênico pode determinar se um pigmento de flor é amarelo ( AA ou Aa ) ou verde ( aa ), enquanto outro locus determina se o pigmento é produzido ( BB ou Bb ) ou não ( bb ). Em uma planta bb , as flores serão brancas, independentemente do genótipo do outro locus como AA , Aa ou aa . A combinação bb não é dominante para o alelo A : em vez disso, o gene B mostra epistasia recessiva para o gene A , porque o locus B quando homozigoto para o alelo recessivo ( bb ) suprime a expressão fenotípica do locus A. Em um cruzamento entre duas plantas AaBb , isso produz uma proporção característica de 9: 3: 4 , neste caso de flores amarelas: verdes: brancas.

Na epistasia dominante , um locus gênico pode determinar o pigmento amarelo ou verde como no exemplo anterior: AA e Aa são amarelos e aa são verdes. Um segundo locus determina se um precursor de pigmento é produzido ( dd ) ou não ( DD ou Dd ). Aqui, em uma planta DD ou Dd , as flores serão incolores, independentemente do genótipo no locus A , devido ao efeito epistático do alelo D dominante . Assim, em um cruzamento entre duas plantas AaDd , 3/4 das plantas serão incolores, e os fenótipos amarelo e verde são expressos apenas em plantas dd . Isso produz uma proporção característica de 12: 3: 1 de plantas brancas: amarelas: verdes.

A epistasia suplementar ocorre quando dois loci afetam o mesmo fenótipo. Por exemplo, se a cor do pigmento é produzida por CC ou Cc, mas não cc , e por DD ou Dd, mas não dd , então o pigmento não é produzido em qualquer combinação genotípica com cc ou dd . Ou seja, ambos os loci devem ter pelo menos um alelo dominante para produzir o fenótipo. Isso produz umaproporçãocaracterística de 9: 7 de plantas pigmentadas e não pigmentadas. A epistasia complementar, em contraste, produz uma planta não pigmentada se e somente se o genótipo for cc e dd , e a razão característica for 15: 1 entre plantas pigmentadas e não pigmentadas.

A genética clássica considera as interações epistáticas entre dois genes ao mesmo tempo. Agora é evidente a partir da genética molecular que todos os loci gênicos estão envolvidos em interações complexas com muitos outros genes (por exemplo, as vias metabólicas podem envolver dezenas de genes), e que isso cria interações epistáticas que são muito mais complexas do que os modelos clássicos de dois locus .

Princípio de Hardy-Weinberg (estimativa da frequência da portadora)

A frequência do estado heterozigoto (que é o estado portador de uma característica recessiva) pode ser estimada usando a fórmula de Hardy-Weinberg :

Essa fórmula se aplica a um gene com exatamente dois alelos e relaciona as frequências desses alelos em uma grande população às frequências de seus três genótipos nessa população.

Por exemplo, se P é a frequência do alelo A , e q é a frequência do alelo um em seguida, o termos p 2 , 2 pq , e q 2 são as frequências dos genótipos AA , AA e AA , respectivamente. Como o gene tem apenas dois alelos, todos os alelos devem ser A ou a e p + q = 1 . Agora, se A é completamente dominante para a, então a frequência do genótipo portador Aa não pode ser observada diretamente (uma vez que tem as mesmas características do genótipo homozigoto AA ), no entanto, pode ser estimada a partir da frequência da característica recessiva na população , uma vez que este é o mesmo do genótipo homozigoto aa . isto é, as frequências dos alelos individuais podem ser estimadas: q = f (aa) , p = 1 - q , e a partir delas a frequência do genótipo portador pode ser derivada: f (Aa) = 2 pq .

Essa fórmula se baseia em uma série de suposições e em uma estimativa precisa da frequência do traço recessivo. Em geral, qualquer situação do mundo real se desviará dessas suposições em algum grau, introduzindo imprecisões correspondentes na estimativa. Se a característica recessiva for rara, será difícil estimar sua frequência com precisão, pois será necessário um tamanho de amostra muito grande.

Dominante versus vantajoso

A propriedade de "dominante" às ​​vezes é confundida com o conceito de vantajoso e a propriedade de "recessivo" às vezes é confundida com o conceito de deletério, mas os fenômenos são distintos. A dominância descreve o fenótipo dos heterozigotos com relação aos fenótipos dos homozigotos e sem respeito ao grau em que diferentes fenótipos podem ser benéficos ou deletérios. Como muitos alelos de doenças genéticas são recessivos e como a palavra dominância tem uma conotação positiva, costuma-se supor que o fenótipo dominante é superior em relação à aptidão. No entanto, isso não é garantido; conforme discutido abaixo, embora a maioria dos alelos de doenças genéticas seja deletéria e recessiva, nem todas as doenças genéticas são recessivas.

No entanto, essa confusão foi generalizada ao longo da história da genética e persiste até os dias de hoje. Abordar essa confusão foi uma das principais motivações para a publicação do princípio de Hardy-Weinberg .

Mecanismos moleculares

A base molecular da dominância era desconhecida para Mendel. Agora entende-se que um locus gênico inclui uma longa série (centenas a milhares) de bases ou nucleotídeos de ácido desoxirribonucléico (DNA) em um ponto específico de um cromossomo. O dogma central da biologia molecular afirma que "o DNA faz o RNA faz a proteína ", ou seja, que o DNA é transcrito para fazer uma cópia do RNA e o RNA é traduzido para fazer uma proteína. Nesse processo, diferentes alelos em um locus podem ou não ser transcritos e, se transcritos, podem ser traduzidos para versões ligeiramente diferentes da mesma proteína (chamadas de isoformas ). As proteínas geralmente funcionam como enzimas que catalisam reações químicas na célula, que direta ou indiretamente produzem fenótipos. Em qualquer organismo diplóide, as sequências de DNA dos dois alelos presentes em qualquer locus do gene podem ser idênticas (homozigotas) ou diferentes (heterozigotas). Mesmo se o locus do gene for heterozigoto no nível da sequência de DNA, as proteínas feitas por cada alelo podem ser idênticas. Na ausência de qualquer diferença entre os produtos proteicos, nenhum dos alelos pode ser considerado dominante (ver co-dominância , acima). Mesmo que os dois produtos proteicos sejam ligeiramente diferentes ( alozimas ), é provável que produzam o mesmo fenótipo em relação à ação enzimática e, novamente, nenhum dos alelos pode ser considerado dominante.

Perda de função e haplosuficiência

A dominância normalmente ocorre quando um dos dois alelos não é funcional no nível molecular, ou seja, não é transcrito ou não produz um produto de proteína funcional. Isso pode ser o resultado de uma mutação que altera a sequência de DNA do alelo. Um organismo homozigoto para o alelo não funcional geralmente apresentará um fenótipo distinto, devido à ausência do produto proteico. Por exemplo, em humanos e outros organismos, a pele não pigmentada do fenótipo albino resulta quando um indivíduo é homozigoto para um alelo que codifica uma versão não funcional de uma enzima necessária para produzir o pigmento melanina da pele . É importante entender que não é a falta de função que permite que o alelo seja descrito como recessivo: é a interação com o alelo alternativo no heterozigoto. Três tipos gerais de interação são possíveis:

  1. No caso típico, o único alelo funcional produz proteína suficiente para produzir um fenótipo idêntico ao do homozigoto: isso é chamado de haplosuficiência . Por exemplo, suponha que a quantidade padrão de enzima produzida no homozigoto funcional seja 100%, com os dois alelos funcionais contribuindo com 50% cada. O alelo funcional único no heterozigoto produz 50% da quantidade padrão da enzima, o que é suficiente para produzir o fenótipo padrão. Se o heterozigoto e o homozigoto de alelo funcional têm fenótipos idênticos, o alelo funcional é dominante para o alelo não funcional. Isso ocorre no locus do gene albino: o heterozigoto produz enzima suficiente para converter o precursor do pigmento em melanina, e o indivíduo tem pigmentação padrão.
  2. Menos comumente, a presença de um único alelo funcional dá um fenótipo que não é normal, mas menos grave do que o do homozigoto não funcional. Isso ocorre quando o alelo funcional não é haplo-suficiente. Os termos haplo-insuficiência e dominância incompleta são normalmente aplicados a esses casos. A interação intermediária ocorre onde o genótipo heterozigoto produz um fenótipo intermediário entre os dois homozigotos. Dependendo de qual dos dois homozigotos o heterozigoto mais se assemelha, diz-se que um alelo mostra dominância incompleta sobre o outro. Por exemplo, em humanos, o locus do gene Hb é responsável pela proteína da cadeia beta ( HBB ), que é uma das duas proteínas da globina que compõem a hemoglobina do pigmento sanguíneo . Muitas pessoas são homozigotas para um alelo chamado Hb A ; algumas pessoas carregam um alelo alternativo chamado Hb S , tanto como homozigotos quanto heterozigotos. As moléculas de hemoglobina dos homozigotos Hb S / Hb S sofrem uma alteração na forma que distorce a morfologia dos glóbulos vermelhos e causa uma forma grave de anemia com risco de vida chamada anemia falciforme . Pessoas heterozigotas Hb A / Hb S para este alelo têm uma forma muito menos grave de anemia chamada traço falciforme . Como o fenótipo da doença dos heterozigotos Hb A / Hb S é mais semelhante, mas não idêntico ao homozigoto Hb A / Hb A , o alelo Hb A é considerado incompletamente dominante ao alelo Hb S.
  3. Raramente, um único alelo funcional no heterozigoto pode produzir produto gênico insuficiente para qualquer função do gene, e o fenótipo se assemelha ao do homozigoto para o alelo não funcional. Esta haploinsuficiência completa é muito incomum. Nestes casos, o alelo não funcional seria considerado dominante sobre o alelo funcional. Essa situação pode ocorrer quando o alelo não funcional produz uma proteína defeituosa que interfere na função adequada da proteína produzida pelo alelo padrão. A presença da proteína defeituosa "domina" a proteína padrão, e o fenótipo da doença do heterozigoto se assemelha mais ao do homozigoto para dois alelos defeituosos. O termo "dominante" é frequentemente incorretamente aplicado a alelos defeituosos cujo fenótipo homozigoto não foi examinado, mas que causa um fenótipo distinto quando heterozigoto com o alelo normal. Este fenómeno ocorre em várias doenças de repetição de trinucleótidos , sendo um exemplo a doença de Huntington .

Mutações dominantes negativas

Muitas proteínas são normalmente ativas na forma de um multímero, um agregado de múltiplas cópias da mesma proteína, também conhecido como proteína homomultimérica ou proteína homooligomérica . Na verdade, a maioria das 83.000 enzimas diferentes de 9.800 organismos diferentes no Banco de Dados de Enzimas BRENDA representam homo-oligômeros. Quando a versão do tipo selvagem da proteína está presente junto com uma versão mutante, um multímero misto pode ser formado. Uma mutação que leva a uma proteína mutante que interrompe a atividade da proteína de tipo selvagem no multímero é uma mutação negativa dominante.

Uma mutação negativa dominante pode surgir em uma célula somática humana e fornecer uma vantagem proliferativa para a célula mutante, levando à sua expansão clonal. Por exemplo, uma mutação negativa dominante em um gene necessário para o processo normal de morte celular programada ( apoptose ) em resposta a danos no DNA pode tornar a célula resistente à apoptose. Isso permitirá a proliferação do clone, mesmo quando houver dano excessivo ao DNA. Essas mutações negativas dominantes ocorrem no gene supressor de tumor p53 . A proteína P53 de tipo selvagem está normalmente presente como um multímero de quatro proteínas (oligotetrâmero). As mutações p53 negativas dominantes ocorrem em vários tipos diferentes de câncer e lesões pré-cancerosas (por exemplo, tumores cerebrais, câncer de mama, lesões pré-cancerosas orais e câncer oral).

Mutações dominantes negativas também ocorrem em outros genes supressores de tumor. Por exemplo, duas mutações da linha germinal negativa dominante foram identificadas no gene mutado da telangiectasia da Ataxia (ATM), que aumenta a suscetibilidade ao câncer de mama. Mutações negativas dominantes do fator de transcrição C / EBPα podem causar leucemia mieloide aguda. Mutações negativas dominantes herdadas também podem aumentar o risco de outras doenças além do câncer. Mutações dominantes negativas no receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARγ) estão associadas a severa resistência à insulina, diabetes mellitus e hipertensão.

Mutações dominantes negativas também foram descritas em organismos diferentes dos humanos. Na verdade, o primeiro estudo relatando uma proteína mutante que inibe a função normal de uma proteína de tipo selvagem em um multímero misto foi com a proteína GP37 da fibra da cauda do bacteriófago T4. Mutações que produzem uma proteína truncada em vez de uma proteína mutante completa parecem ter o efeito negativo dominante mais forte nos estudos de P53, ATM, C / EBPα e bacteriófago T4 GP37.

Doenças genéticas dominantes e recessivas em humanos

Em humanos, muitas doenças ou características genéticas são classificadas simplesmente como "dominantes" ou "recessivas". Especialmente com as chamadas doenças recessivas, que são de fato um fator de genes recessivos, mas podem simplificar demais a base molecular subjacente e levar a um mal-entendido sobre a natureza da dominância. Por exemplo, a doença genética recessiva fenilcetonúria (PKU) resulta de qualquer um de um grande número (> 60) de alelos no locus do gene para a enzima fenilalanina hidroxilase ( PAH ). Muitos desses alelos produzem pouco ou nenhum HAP , como resultado do qual o substrato fenilalanina (Phe) e seus subprodutos metabólicos se acumulam no sistema nervoso central e podem causar deficiência intelectual grave se não forem tratados.

Para ilustrar essas nuances, os genótipos e as consequências fenotípicas das interações entre três alelos hipotéticos de HAP são mostrados na tabela a seguir:

Genótipo Atividade de PAH [ Phe ] conc PKU?
AA 100% 60 μM Não
AB 30% 120 μM Não
CC 5% 200 ~ 300 μM Hiperfenilalaninemia
BB 0,3% 600 ~ 2400 μM sim

Em pessoas não afetadas homozigotas para um alelo funcional padrão ( AA ), a atividade de PAH é padrão (100%) e a concentração de fenilalanina no sangue [ Phe ] é de cerca de 60 μM (= μmol / L ). Em pessoas não tratadas homozigóticas para um dos alelos de PKU ( BB ), a atividade de PAH é próxima de zero, [Phe] dez a quarenta vezes o padrão e o indivíduo manifesta PKU.

No heterozigoto AB , a atividade de PAH é apenas 30% (não 50%) do padrão, o sangue [ Phe ] é elevado duas vezes e a pessoa não manifesta PKU. Assim, o alelo A é dominante para o alelo B em relação à PKU, mas o alelo B é incompletamente dominante no alelo A no que diz respeito ao seu efeito molecular, determinação do nível de atividade de PAH (0,3% <30% << 100%) . Finalmente, o alelo A é um dominante incompleto para B em relação a [Phe], pois 60 μM <120 μM << 600 μM. Observe mais uma vez que é irrelevante para a questão da dominância que o alelo recessivo produza um fenótipo [Phe] mais extremo.

Para um terceiro alelo C , um homozigoto CC produz uma quantidade muito pequena da enzima PAH , que resulta em um nível um tanto elevado de [ Phe ] no sangue, uma condição chamada hiperfenilalaninemia , que não resulta em deficiência intelectual.

Ou seja, as relações de dominância de quaisquer dois alelos podem variar de acordo com qual aspecto do fenótipo está sendo considerado. Normalmente é mais útil falar sobre as consequências fenotípicas das interações alélicas envolvidas em qualquer genótipo, em vez de tentar forçá-las nas categorias dominante e recessiva.

Veja também

Referências

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