Doença mieloproliferativa transitória - Transient myeloproliferative disease
| Doença mieloproliferativa transitória | |
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| Outros nomes | Mielopoiese anormal transitória (TAM), leucemia transitória, leucemia mieloide da síndrome de Down |
A doença mieloproliferativa transitória ( DTM ) ocorre em uma porcentagem significativa de indivíduos nascidos com a doença genética congênita , a síndrome de Down . Pode ocorrer em indivíduos que não são diagnosticados com a síndrome, mas têm algumas células hematológicas contendo anormalidades genéticas semelhantes às encontradas na síndrome de Down. A DTM geralmente se desenvolve no útero , é diagnosticada no pré-natal ou dentro de aproximadamente 3 meses após o nascimento e, a partir de então, se resolve rápida e espontaneamente. No entanto, durante o período pré-natal a pós-natal, a doença pode causar danos irreparáveis a vários órgãos e em cerca de 20% da morte. Além disso, ~ 10% dos indivíduos com diagnóstico de DTM desenvolvem leucemia megacarioblástica aguda em algum momento durante os 5 anos após sua resolução. A DTM é uma condição pré - cancerosa com risco de vida em fetos e bebês em seus primeiros meses de vida.
A doença mieloproliferativa transitória envolve a proliferação excessiva de megacarioblastos não malignos . Megacarioblastos são células precursoras hematológicas que amadurecem em megacariócitos . Os megacariócitos liberam plaquetas na corrente sanguínea . As plaquetas são essenciais para a coagulação normal do sangue . Como conseqüência dessa mutação, os megcarioblastos não amadurecem adequadamente, se acumulam em vários órgãos, podem danificar esses órgãos e podem se tornar cancerosos . As doenças também causam redução da maturação dos eritroblastos em hemácias circulantes e, consequentemente, anemia leve .
A maioria dos indivíduos com DTM tem evidências clínicas de danos a vários órgãos, principalmente o fígado, devido à infiltração de megacarioblastos, o acúmulo de fluido em vários compartimentos de tecidos, uma tendência a sangramento devido a baixos níveis de plaquetas circulantes (ou seja, trombocitopenia ), anemia devido à redução produção de glóbulos vermelhos e / ou outros sinais ou sintomas da doença. No entanto, alguns indivíduos com doença mieloproliferativa transitória têm um clone presumivelmente pequeno de megacarioblastos de proliferação rápida com mutações GATA1 inativadoras, mas nenhum outro sinal ou sintoma da doença. Esta forma de DTM é denominada mielopoiese anormal transitória silenciosa (isto é, TAM silenciosa). O TAM silencioso tem significado clínico porque, como a DTM sintomática, pode progredir para uma leucemia megacarioblástica aguda. Esta progressão ocorre em ~ 10% dos casos de DTM em algum momento durante os 4-5 anos seguintes ao nascimento e é devido à aquisição pelos clones de megacarioblasto em rápida proliferação de mutações oncogênicas em outros genes.
Os regimes quimioterápicos são usados para tratar indivíduos com DTM, mas apenas aqueles que apresentam complicações da doença com risco de vida. Não se sabe se esses regimes têm impacto no desenvolvimento da leucemia megacarioblástica aguda. Atualmente, é recomendado que indivíduos com DTM sejam acompanhados clinicamente quanto a sinais, sintomas ou evidências laboratoriais de sua progressão para esta doença maligna, com a noção de que seu tratamento precoce pode ser benéfico clínico.
sinais e sintomas
Antes do nascimento
A doença mieloproliferativa transitória se desenvolve e pode ser uma preocupação em fetos. As características de uma revisão de 39 casos fetais relatados incluem: redução da produção de plaquetas frequentemente acompanhada por níveis significativamente reduzidos de plaquetas circulantes; redução da produção de glóbulos vermelhos às vezes acompanhada de anemia leve; níveis aumentados de megacarioblastos circulantes e glóbulos brancos ; fígado grosseiramente aumentado e disfunção hepática devido ao acúmulo excessivo de células precursoras de plaquetas; baço aumentado presumido devido principalmente à hipertensão portal que acompanha doença hepática com hematopoiese extramedular possivelmente contribuindo para o aumento; acúmulo de fluido excessivo em compartimentos corporais, como os espaços pericárdico , pleural e abdominal ; hidropisia fetal , ou seja, o acúmulo de líquido excessivo em dois ou mais compartimentos do corpo; cardiomegalia e outras anormalidades cardíacas resultantes de defeitos do septo atrial , pequenos defeitos do septo ventricular e / ou, possivelmente, acúmulo de megacariócitos e fibrose cardíaca secundária. A hidropsia fetal , quando acompanhada por disfunção hepática, é uma combinação de prognóstico particularmente ruim na DTM.
Depois do nascimento
Doença sintomática
As características clínicas em uma revisão de 3 estudos relatando um total de 329 casos de DTM sintomática incluem: nascimento prematuro (33-47%); fígado aumentado (55-62%); evidência de disfunção hepática (13-63%); baço aumentado (36-44%); doença cardíaca (47-71%); anomalias gastrointestinais (1-25%); e acúmulos de fluido no pulmão, coração e / ou abdômen (16-21%). Em outros estudos; 5% dos casos estavam associados a erupção vesiculopapular ; 3-6% dos casos foram associados a insuficiência renal ou insuficiência presumida devido principalmente a complicações de disfunção cardíaca e / ou hepática; casos raros de disfunção pulmonar devido principalmente à sua compressão por um fígado muito aumentado e / ou acúmulos de líquido no espaço pleural; e casos raros de infiltração megacarioblástica assintomática e fibrose secundária no pâncreas. Outros relatórios encontraram níveis diminuídos de plaquetas circulantes em 50% dos casos, coagulação sanguínea anormal em 10-25% dos casos, anemia em 5-10% e níveis aumentados de leucócitos circulantes em 50% dos casos. A incidência de todas essas características, exceto para níveis baixos de plaquetas sanguíneas, é apreciavelmente maior em indivíduos com DTM do que em indivíduos com síndrome de Down que não possuem mutações GATA1 inativadoras . Existem também casos incomuns de natimortos e morte de bebês nas primeiras 24 horas após o parto.
Doença silenciosa
O TAM silencioso carece de quase todas as características clínicas da DTM, ou seja, os recém-nascidos com esta doença não apresentam sinais ou sintomas diferentes dos encontrados em indivíduos com síndrome de Down que não possuem mutações GATA1 inativadoras . Mesmo assim, a TAM silenciosa carrega o tratamento de progredir para AMKL com uma incidência semelhante à que ocorre na DTM.
Genética
Síndrome de Down
A síndrome de Down é causada pela presença de um cromossomo 21 extra (ou seja, trissomia 21 ) devido a uma falha no emparelhamento cromossômico normal ou desemparelhamento prematuro durante a divisão celular da meiose em óvulos ou espermatozoides. Nesses casos, virtualmente todas as células em indivíduos com síndrome de Down carregam um cromossomo 21 extra. No entanto, existem outras alterações genéticas que podem causar a síndrome de Down ou fazer com que um indivíduo sem síndrome de Down apresente suscetibilidades à doença. Essas mudanças genéticas incluem: a) mosaicismo genético em que algumas células do corpo carregam um complemento cromossômico normal, enquanto outras carregam um cromossomo 21 extra; a) uma parte do cromossomo 21 está localizada em outro cromossomo devido a uma translocação robertsoniana ; b) trissomia parcial 21 na qual apenas parte do cromossomo 21 é duplicado; c) um isocromossomo no qual o cromossomo 21 contém dois braços longos, mas nenhum braço curto; e d) os principais genes no cromossoma 21 são duplicados sobre este ou outros cromossomas. Essas alterações genéticas ocorrem em casos raros de indivíduos que não têm síndrome de Down, mas, no entanto, desenvolvem doença mieloproliferativa transitória devido à presença de cópias extras de genes-chave normalmente encontrados nos genes do cromossomo 21 causados por mosaico, translocação robertsoniana, trissomia parcial 21, isocromossomo formação ou duplicação.
A síndrome de Down por si só (ou seja, na ausência de mutações no gene GATA1 ) é uma causa de numerosas anormalidades hematológicas que são semelhantes às observadas na DTM. Essas anormalidades relacionadas à síndrome de Down incluem aumento do número de precursores de células-tronco para plaquetas e glóbulos vermelhos, maturação prejudicada desses precursores para plaquetas e glóbulos vermelhos, trombocitopenia, sangramento anormal, anemia, leucocitose e lesão hepática grave. Uma vez que a DTM é restrita a indivíduos com síndrome de Down ou de outra forma tem um excesso de genes chave do cromossomo 21, sugere-se que certos genes do cromossomo 21 que estão em triplicata e causam esses distúrbios hematológicos na síndrome de Down são essenciais para o desenvolvimento de mutações inativadoras de GATA1 e assim, TMD. Esses genes incluem ERG , um oncogene potencialmente causador de câncer que codifica um fator de transcrição; DYRK1A , que codifica um tipo de enzima proteína quinase envolvida na promoção da proliferação celular; e RUNX1 , que codifica um fator de transcrição que regula a maturação de células-tronco hematológicas e, quando sofre mutação, está envolvido no desenvolvimento de várias neoplasias mieloides.
Doença mieloproliferativa transitória
O gene GATA1 humano está localizado no braço curto (ou seja, "p") do cromossomo X na posição 11.23. Tem 7,74 quilobases de comprimento, consiste em 6 exons e codifica uma proteína de comprimento total, GATA1, de 414 aminoácidos ( massa atômica = 50 quilodaltons) e uma proteína mais curta, GATA1-S (também denominada GATA1s). GATA1-S não tem os primeiros 83 aminoácidos de GATA1 e consiste em 331 aminoácidos (massa atômica = 40 quilodaltons). GATA1 e GATA1-S são fatores de transcrição , ou seja, proteínas nucleares que regulam a expressão de genes. Os genes direcionados por esses dois fatores de transcrição ajudam a controlar a maturação de megacarioblastos e promegacariócitos em megacariócitos formadores de plaquetas e a maturação de eritroblastos em células vermelhas do sangue. GATA1-S é menos ativo do que GATA1 no controle da maioria desses genes, incluindo aqueles que estimulam a maturação de megacarioblastos, mas parece mais eficaz do que GATA1 na estimulação da proliferação de megacarioblastos. Fora da síndrome de Down (ou uma triplicação nos principais genes do cromossomo 21), as mutações inativadoras de GATA1 causam ou contribuem para vários sangramentos não malignos ligados ao X e distúrbios anêmicos que são devidos a falhas na maturação de células precursoras em plaquetas e sangue vermelho células.
As mutações GATA1 na síndrome de Down causam DTM. Eles ocorrem no exon 2 ou 3 do gene e são mutações truncadas que resultam na formação exclusiva do gene GATA1-S, ou seja, o gene não produz GATA1. Cerca de 20% dos indivíduos com síndrome de Down apresentam uma mutação truncada, embora alguns possam apresentar até 5 mutações truncadas diferentes e, portanto, tenham 5 clones mutantes GATA1 diferentes . Essas mutações ocorrem no útero e podem ser detectadas em fetos com 21 semanas de idade gestacional . Na ausência de GATA1, o fator de transcrição GATA1-S aumenta a proliferação, mas não a maturação dos megacarioblastos e é insuficiente para sustentar a maturação normal dos precursores dos glóbulos vermelhos. Conseqüentemente, os fetos e, durante os primeiros meses de vida, os bebês com essas mutações exibem extensos acúmulos de megacarioblastos imaturos nos órgãos formadores de sangue fetal (particularmente fígado e medula óssea) e diminuições na contagem de plaquetas circulantes; eles também podem apresentar reduções modestas nos glóbulos vermelhos circulantes; e podem apresentar lesões graves em vários órgãos. Em aproximadamente 80% dos indivíduos, as alterações hematológicas se resolvem completamente em aproximadamente 3 meses, embora as lesões em órgãos, principalmente no fígado, possam levar meses ou até anos para se resolverem totalmente. Durante este período de resolução, as mutações GATA1 tornam-se indetectáveis. No entanto, as mutações originais são novamente detectadas nas células de leucemia megacarioblástica aguda, indicando que as mutações GATA1 causando TMD diminuem para níveis indetectáveis conforme a DTM resolve, mas, pelo menos nos casos que progridem para AMKL, persistem em um clone minúsculo de megacarioblastos que evoluem para o células malignas de AMKL. Na maioria dos casos, essa evolução ocorre ao longo de 1–5 anos, mas em ~ 20% dos casos a doença in utero ou pós-natal é grave, prolongada e / ou fatal ou progride para AMKL sem exibir uma fase de resolução.
O gene GATA1 também regula a maturação de eosinófilos e células dendríticas . Seu impacto sobre o primeiro tipo de célula pode estar por trás do aumento de eosinófilos no sangue circulante na DTM.
Leucemia megacarioblástica aguda
A DTM pode ser seguida dentro de semanas a ~ 5 anos por um subtipo de leucemia mieloide , leucemia megacarioblástica aguda. AMKL é extremamente raro em adultos. A doença infantil é classificada em dois subgrupos principais com base em sua ocorrência em indivíduos com ou sem síndrome de Down . A doença na síndrome de Down ocorre em aproximadamente 10% dos indivíduos que já tinham DTM. Durante o intervalo entre a DTM e o início da AMKL, os indivíduos acumulam múltiplas mutações somáticas em células que carregam uma mutação GATA1 inativada mais trissomia do cromossomo 21 (ou a presença de genes extras do cromossomo 21 envolvidos no desenvolvimento da DTM). Acredita-se que essas mutações resultem da proliferação descontrolada de células blásticas causada pela mutação GATAT1 na presença de trissomia do cromossomo 21 (ou da presença de genes extras do cromossomo 21 envolvidos no desenvolvimento de DTM) e sejam responsáveis pela progressão do distúrbio transitório para AMKL. As mutações ocorrem em um ou mais genes, incluindo: TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (que é o gene para microARN MiR125B2 CTCF , STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS e SH2B3 .
Fisiopatologia
O desenvolvimento e a progressão da DTM resultam de colaborações entre vários genes: 1) durante o desenvolvimento fetal, um megacarioblasto imaturo que possui cópias extras de genes-chave localizados no cromossomo 21 (por exemplo , ERG, DYKR1A e / ou RUNX1 ) adquire uma mutação inativadora em GATA1 isso faz com que ele produza apenas GATA1-S; 2) esta (s) célula (s) cresce (m) em um grupo geneticamente idêntico, ou seja, um clone de megacarioblastos não malignos que proliferam excessivamente, não amadurecem normalmente e superpovoam organismos formadores de sangue fetal, particularmente o fígado e a medula óssea. estabelecer TMD; 3) a maioria das células neste clone ainda está geneticamente programada para morrer durante o período fetal e pós-natal inicial, resolvendo assim a DTM; 4) algumas células neste clone mutante de GATA1 escapam do programa de morte, embora seus números sejam muito baixos para detecção por métodos de groselha; 5) em ~ 10% dos casos de DTM, as células sobreviventes do clone mutante GATA1 passam por uma evolução para câncer , ou seja, elas adquirem mutações em outros genes (ver seção anterior) que faz com que pelo menos um deles seja maligno, imortal e proliferando rapidamente, fundando assim um clone de megacarioblastos que têm a mutação GATA1 original , genes extras do cromossomo 21 e uma ou mais uma das mutações genéticas oncogênicas recém-adquiridas ; e 6) as células neste clone maligno se infiltram, se acumulam e lesionam vários órgãos e tecidos, estabelecendo assim a AMKL. Esses estágios no desenvolvimento e progressão da DTM podem envolver até 5 diferentes mutações do gene GATA1 em diferentes megacarioblastos e, portanto, resultar na evolução de até 5 diferentes clones mutantes de GATA1 , pelo menos um dos quais pode encontrar o clone maligno envolvido na AMKL .
A gravidade da doença mieloproliferativa transitória parece depender do tamanho do clone mutante GATA1 . É provável, por exemplo, que a falta de características clínicas no TAM silencioso seja um reflexo do pequeno tamanho de seu clone mutante GATA1 .
O fígado de indivíduos com DTM acumula um número anormalmente alto de plaquetas e, em menor extensão, precursores de glóbulos vermelhos. O fígado, sugere-se, pode ser o local primário para a proliferação excessiva de clones mutantes GATA1 de células precursoras de plaquetas, principalmente megacariobllastos e o acúmulo dessas células precursoras junto com células precursoras de glóbulos vermelhos parece ser uma causa importante do aumento e disfunção do fígado que ocorre na DTM.
A DTM está associada à fibrose (isto é, substituição de tecido normal por tecido fibroso) no fígado. Esta fibrose pode ser grave e até mesmo fatal. Com base principalmente em estudos de camundongos e células humanas isoladas, acredita-se que esta mielofibrose resulte do acúmulo excessivo de células precursoras de plaquetas mutantes com GATA1 nesses órgãos: as células precursoras produzem e liberam quantidades anormalmente grandes de citocinas ( fator de crescimento derivado de plaquetas ; fator de crescimento transformador beta 1 ) que estimula as células do estroma do tecido a se tornarem fibroblastos secretores de fibras .
Diagnóstico
Fetos e recém-nascidos com síndrome de Down sem mutações inativadoras de GATA1 têm inúmeras anormalidades hematológicas, algumas das quais são semelhantes às da DTM, incluindo aumento do número de blastos circulantes , diminuição do número de plaquetas circulantes e glóbulos vermelhos e aumento do número de leucócitos circulantes . Também como a DTM, esses indivíduos com síndrome de Down (sem mutação GATA1) apresentam hepatomegalia, testes de função hepática anormais e icterícia . No entanto, essas anormalidades geralmente são mais frequentes e / ou graves na DTM. Além disso, baço aumentado, acúmulos de fluido nas cavidades corporais e leucemia cutis (ou seja, erupção cutânea devido à infiltração de células precursoras de plaquetas na pele) ocorrem em ~ 30, 9 e 5%, respectivamente, dos casos de DTM, mas raramente são observados em indivíduos com síndrome de Down (sem mutação GATA1 ). O sangue de indivíduos com DTM pode conter células blásticas grosseiramente malformadas, plaquetas gigantes e fragmentos de megacariócitos que raramente são vistos em indivíduos com síndrome de Down (sem mutação GATA1 ). O exame da medula óssea revela aumentos nas células blásticas em essencialmente todos os casos de TMED, aumento da fibrose em uma porcentagem pequena, mas significativa dos casos, maturação defeituosa dos precursores de plaquetas em ~ 75% dos casos e maturação defeituosa dos precursores de hemácias em 25% dos casos. Essas anormalidades são geralmente mais extremas do que as observadas na síndrome de Down (sem mutação GATA1 ). A constelação geral de anormalidades encontradas na DTM freqüentemente sugere seu diagnóstico.
Em todos os indivíduos com suspeita de doença sintomática ou silenciosa, o diagnóstico de DTM requer a demonstração da presença, nas células precursoras de plaquetas do sangue, medula óssea ou fígado, de mutações GATA1 projetadas para fazer com que o gene produza GATA1-S mas não fatores de transcrição GATAA1. Uma vez que essas mutações são limitadas a um (s) clone (s) de células precursoras de plaquetas que podem representar apenas uma pequena fração de todas as células precursoras de plaquetas, métodos de sequenciamento de DNA de alto rendimento são necessários para detectar muitos casos da doença, particularmente em casos de TAM silenciosos que pode ter apenas um pequeno número de precursores de plaquetas com a mutação. O diagnóstico in utero da DTM fetal depende da ultrassonografia médica para detectar acúmulos de fluido nas cavidades corporais, anormalidades cardíacas (particularmente defeitos do septo atrial ), aumento de órgãos (particularmente do fígado, baço ou coração), tamanho do feto e movimentos fetais. Amostras de sangue são obtidas do cordão umbilical fetal para determinar contagens de células sanguíneas, medir enzimas sanguíneas para avaliar a função hepática e a presença nas células precursoras de plaquetas circulantes de mutações GATA1 associadas à DTM.
Tratamento
Uma vez que 80 a 90% dos recém-nascidos com doença mieloproliferativa transitória se recuperam em ~ 3 meses (o aumento dos órgãos leva mais tempo para resolver), o tratamento geralmente é restrito a casos com complicações potencialmente fatais. Essas complicações incluem: a) hidropisia fetal ; b) aumentos nos glóbulos brancos circulantes (por exemplo, elevações> 10 vezes) que podem levar a um distúrbio do sangue denominado síndrome de hiperviscosidade ; c) sangramento devido à coagulação intravascular disseminada ou, menos comumente, níveis reduzidos de plaquetas circulantes; d) disfunção hepática; ou e) disfunção cardíaca. Não houve grandes estudos controlados publicados sobre o tratamento, mas vários pequenos estudos relatam que a citarabina em baixas doses , um medicamento quimioterápico , tem efeitos benéficos nesses casos. A citarabina em altas doses, entretanto, é altamente tóxica em bebês com DTM; recomenda-se que essas dosagens sejam evitadas na DTM. O objetivo da citarabina em dose baixa na DTM é reduzir a carga, mas não erradicar os precursores plaquetários nos tecidos e / ou megacarioblastos circulantes ou, em casos de leucocitose extrema, leucócitos, principalmente porque nenhuma dessas células é maligna. Não há dados suficientes para indicar o valor da terapia em casos pré-natais. Foi relatado que a terapia fetal de suporte consistindo em transfusão ub utero repetida de concentrado de hemácias e concentrados de plaquetas reduz a proporção de células blásticas circulantes, reduz o acúmulo de fluido nas cavidades fetais e reduz o tamanho de um fígado aumentado; a indução do parto prematuro também tem sido usada em bebês com sofrimento fetal. No entanto, mais estudos são necessários para determinar a utilidade clínica dessas e de outras intervenções na DTM pré-natal. A Organização Cochrane classificou a qualidade das evidências para essas intervenções fetais como muito baixa.
Os especialistas sugerem que os indivíduos com DTM sintomática ou silenciosa sejam acompanhados clinicamente quanto a sinais e / ou sintomas de progressão da doença para AMKL. Isso inclui exames físicos para medir o tamanho do fígado e do baço, bem como contagens sanguíneas completas para medir os níveis de plaquetas circulantes, eritrócitos, glóbulos brancos e células precursoras de plaquetas. As recomendações para a frequência dessas medidas variam de 3 a 12 meses. Um regime de drogas complexo que inclui citarabina em altas doses tem mostrado bons resultados no tratamento de AMKL.
Prognóstico
A mortalidade geral durante o primeiro ano, conforme relatado em três estudos (todos incluindo indivíduos tratados para sua DTM), varia entre 15 e 21% em DTM e entre 4 e 12% na síndrome de Downs (sem mutação GATA1 ). Praticamente todas as mortes ocorridas em DTM aconteceram nos primeiros 6 meses. Os fatores de risco que aumentaram a mortalidade na DTM foram prematuridade, blastos circulantes extremamente elevados e / ou leucócitos, disfunção hepática, ascite (ou seja, fluido na cavidade abdominal), sangramento excessivo e / ou coagulação sanguínea e disfunção renal. Cerca de 10% de todos os casos de DTM, incluindo aqueles com doença silenciosa, irão progredir para AMKL em algum momento durante os primeiros 5 anos após o nascimento. A AMKL associada à síndrome de Downs é uma doença muito menos grave do que a AMKL não associada à síndrome. A sobrevida livre de eventos e a sobrevida global (estudos incluem casos tratados com quimioterapia) durante os 5 anos após seu diagnóstico em crianças com síndrome de Down com AMKL é de ~ 80%; é de 43% e 49%, respectivamente, em crianças com AMKL que não têm síndrome de Down. A sobrevida média em adultos com AMKL é de apenas 10,4 meses.
História
A DTM foi descrita pela primeira vez e denominada leucemia congênita por Bernard e colegas em uma publicação de 1951. Foi definido para ser limitado a indivíduos com Síndrome de Down e para regredir espontaneamente em 1954, e posteriormente relatado ter progredido para leucemia em dois relatórios, o primeiro publicado em 1957 e o segundo publicado em 1964. Relatórios respectivos de D. Lewis em 1981 e Bennett et al em 1985 indicaram que as células blásticas envolvidas na DTM e sua sequela leucêmica eram células precursoras de plaquetas. Estudos realizados por JD Crispino e colegas em 2002 e 2003 mostraram que as mutações GATA1 estavam respectivamente envolvidas em TMD e AMKL.