Mosaico (genética) - Mosaic (genetics)

Flor em forma de tulipa com um lado vermelho e outro amarelo.
Flor de tulipa mostrando mosaicismo.

Mosaicismo ou mosaicismo genético é uma condição em organismos multicelulares em que um único organismo possui mais de uma linha genética como resultado de mutação genética. Isso significa que várias linhagens genéticas resultaram de um único ovo fertilizado. Os mosaicos genéticos podem frequentemente ser confundidos com quimerismo , no qual dois ou mais genótipos surgem em um indivíduo de forma semelhante ao mosaicismo. No quimerismo, porém, os dois genótipos surgem da fusão de mais de um zigoto fertilizado nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário , e não de uma mutação ou perda de cromossomos.

O mosaicismo genético pode resultar de muitos mecanismos diferentes, incluindo não disjunção cromossômica , atraso de anáfase e endoreplicação . O atraso da anáfase é a forma mais comum pela qual o mosaicismo surge no embrião pré-implantação. O mosaicismo também pode resultar de uma mutação em uma célula durante o desenvolvimento , caso em que a mutação será transmitida apenas para suas células filhas (e estará presente apenas em certas células adultas). O mosaicismo somático geralmente não é hereditário, pois geralmente não afeta as células germinativas.

História

Em 1929, Alfred Sturtevant estudou mosaicismo em Drosophila . Muller em 1930 demonstrou que o mosaicismo em Drosophila está sempre associado a rearranjos cromossômicos e Schultz em 1936 mostrou que em todos os casos estudados esses rearranjos estavam associados a regiões inertes heterocromáticas , várias hipóteses sobre a natureza de tal mosaicismo foram propostas. Uma hipótese supôs que o mosaicismo aparece como resultado de uma quebra e perda de segmentos cromossômicos. Curt Stern em 1935 presumiu que as mudanças estruturais nos cromossomos ocorriam como resultado do cruzamento somático , como resultado de mutações ou pequenos rearranjos cromossômicos nas células somáticas. Assim, a região inerte causa um aumento na frequência de mutação ou pequenos rearranjos cromossômicos em segmentos ativos adjacentes às regiões inertes.

Na década de 1930, Stern demonstrou que a recombinação genética , normal na meiose , também pode ocorrer na mitose . Quando isso acontece, resulta em mosaicos somáticos (do corpo). Esses organismos contêm dois ou mais tipos de tecido geneticamente distintos. O termo mosaicismo somático foi usado por CW Cotterman em 1956 em seu artigo seminal sobre variação antigênica .

Em 1944, Belgovskii propôs que o mosaicismo não poderia explicar certas expressões de mosaico causadas por rearranjos cromossômicos envolvendo regiões inertes heterocromáticas. O enfraquecimento associado da atividade bioquímica levou ao que ele chamou de quimera genética .

Tipos

Mosaicismo da linha germinativa

Artigo principal: Mosaicismo da linha germinativa

A linha germinativa ou mosaicismo gonadal é uma forma particular de mosaicismo em que alguns gametas - isto é, espermatozoides ou oócitos - carregam uma mutação, mas o resto é normal. A causa geralmente é uma mutação que ocorreu em uma célula-tronco inicial que deu origem a todos ou parte dos gametas.

Mosaicismo somático

O mosaicismo somático ocorre quando as células somáticas do corpo são de mais de um genótipo. Nos mosaicos mais comuns, diferentes genótipos surgem de um único óvulo fertilizado, devido a erros mitóticos na primeira ou em clivagens posteriores.

A mutação somática que leva ao mosaicismo é prevalente nos estágios inicial e final da vida humana. Mosaicos somáticos são comuns na embriogênese devido à retrotransposição do elemento-1 nuclear longo intercalado (LINE-1 ou L1) e elementos transponíveis Alu . No desenvolvimento inicial, o DNA de tipos de células indiferenciadas pode ser mais suscetível à invasão de elementos móveis devido a longas regiões não metiladas no genoma. Além disso, o acúmulo de erros de cópia de DNA e danos ao longo da vida leva a maiores ocorrências de tecidos em mosaico em humanos em envelhecimento. Como a longevidade aumentou dramaticamente no último século, o genoma humano pode não ter tido tempo para se adaptar aos efeitos cumulativos da mutagênese . Assim, a pesquisa do câncer mostrou que as mutações somáticas estão cada vez mais presentes ao longo da vida e são responsáveis ​​pela maioria das leucemias , linfomas e tumores sólidos.

Trissomias, monossomias e condições relacionadas

A forma mais comum de mosaicismo encontrada no diagnóstico pré-natal envolve trissomias . Embora a maioria das formas de trissomia seja devida a problemas na meiose e afete todas as células do organismo, alguns casos ocorrem em que a trissomia ocorre em apenas uma seleção das células. Isso pode ser causado por um evento de não disjunção em uma mitose inicial, resultando na perda de um cromossomo de algumas células trissômicas. Geralmente, isso leva a um fenótipo mais brando do que em pacientes não elásticos com o mesmo distúrbio.

Em casos raros, as condições intersexuais podem ser causadas por mosaicismo, em que algumas células do corpo têm cromossomos XX e outras XY ( 46, XX / XY ). Na mosca da fruta Drosophila melanogaster , onde uma mosca que possui dois cromossomos X é uma fêmea e uma mosca que possui um único cromossomo X é um macho estéril, a perda de um cromossomo X no início do desenvolvimento embrionário pode resultar em mosaicos sexuais ou ginandromorfos . Da mesma forma, uma perda do cromossomo Y pode resultar em machos do mosaico XY / X.

Um exemplo disso é uma das formas mais brandas da síndrome de Klinefelter , chamada de mosaico 46, XY / 47, XXY, em que algumas das células do paciente contêm cromossomos XY e algumas contêm cromossomos XXY. A anotação 46/47 indica que as células XY têm o número normal de 46 cromossomos no total, e as células XXY têm um total de 47 cromossomos.

Também as monossomias podem apresentar alguma forma de mosaicismo. A única monossomia total não letal que ocorre em humanos é a que causa a síndrome de Turner . Cerca de 30% dos casos de síndrome de Turner demonstram mosaicismo, enquanto a monossomia completa (45, X) ocorre em cerca de 50–60% dos casos.

O mosaicismo não precisa ser necessariamente deletério. O mosaicismo somático reversível é um evento raro de recombinação com correção espontânea de um alelo patogênico mutante . No mosaicismo revertente, o tecido saudável formado pela recombinação mitótica pode competir com as células mutantes circundantes originais em tecidos como sangue e epitélios que se regeneram com frequência. Na ictiose cutânea com confete , manchas cutâneas normais aparecem no início da vida e aumentam em número e tamanho com o tempo.

Outros fatores endógenos também podem levar ao mosaicismo, incluindo elementos móveis , deslizamento da DNA polimerase e segregação cromossômica desequilibrada . Fatores exógenos incluem nicotina e radiação UV . Mosaicos somáticos foram criados em Drosophila usando tratamento de raios-X e o uso de irradiação para induzir mutação somática tem sido uma técnica útil no estudo da genética.

O verdadeiro mosaicismo não deve ser confundido com o fenômeno da inativação do X , em que todas as células de um organismo têm o mesmo genótipo, mas uma cópia diferente do cromossomo X é expressa em células diferentes. Este último é o caso em mamíferos fêmeas normais (XX), embora nem sempre seja visível a partir do fenótipo (como nas gatas malhas ). No entanto, todos os organismos multicelulares são provavelmente mosaicos somáticos até certo ponto.

Mosaicismo gonossômico

O mosaicismo gonossômico é um tipo de mosaicismo somático que ocorre muito cedo no desenvolvimento do organismo e, portanto, está presente tanto na linha germinativa quanto nas células somáticas. O mosaicismo somático geralmente não é hereditário, pois geralmente não afeta as células germinativas. No caso do mosaicismo gonossômico, os organismos têm o potencial de passar a alteração genética, inclusive para descendentes em potencial, porque o alelo alterado está presente tanto nas células somáticas quanto nas germinativas.

Mosaicismo de células cerebrais

Um tipo frequente de mosaicismo genômico neuronal é a variação do número de cópias . As possíveis fontes de tal variação foram sugeridas como reparo incorreto de danos ao DNA e recombinação somática .

Recombinação mitótica

Um mecanismo básico que pode produzir tecido em mosaico é a recombinação mitótica ou cruzamento somático . Foi descoberto pela primeira vez por Curt Stern em Drosophila em 1936. A quantidade de tecido que é um mosaico depende de onde a troca ocorre na árvore da divisão celular. Um caráter fenotípico chamado "ponto gêmeo" visto em Drosophila é o resultado da recombinação mitótica. No entanto, também depende do estado alélico dos genes em recombinação. A mancha gêmea ocorre apenas se os genes heterozigotos estão ligados na repulsão, ou seja, na fase trans. A recombinação precisa ocorrer entre os centrômeros do gene adjacente. Isso dá uma aparência de manchas amarelas no fundo do tipo selvagem em Drosophila . outro exemplo de recombinação mitótica é a síndrome de Bloom, que ocorre devido à mutação no gene blm . A proteína BLM resultante é defeituosa. O defeito na RecQ, uma helicase, facilita o desenrolamento defeituoso do DNA durante a replicação, portanto, está associado à ocorrência desta doença.

Uso em biologia experimental

Os mosaicos genéticos são uma ferramenta particularmente poderosa quando usados ​​na comumente estudada mosca da fruta , onde cepas especialmente selecionadas freqüentemente perdem um cromossomo X ou Y em uma das primeiras divisões de células embrionárias. Esses mosaicos podem então ser usados ​​para analisar coisas como comportamento de namoro e atração sexual feminina.

Mais recentemente, o uso de um transgene incorporado ao genoma da Drosophila tornou o sistema muito mais flexível. A flip recombinase (ou FLP ) é um gene da levedura Saccharomyces cerevisiae comumente estudada que reconhece os sítios "alvo da flip recombinase" (FRT), que são sequências curtas de DNA, e induz a recombinação entre eles. Os locais de FRT foram inseridos transgenicamente perto do centrômero de cada braço do cromossomo de D. melanogaster . O gene FLP pode então ser induzido seletivamente, comumente usando o promotor de choque térmico ou o sistema GAL4 / UAS . Os clones resultantes podem ser identificados negativamente ou positivamente.

Em clones marcados negativamente, a mosca é transheterozigótica para um gene que codifica um marcador visível (comumente a proteína fluorescente verde ) e um alelo de um gene a ser estudado (ambos em cromossomos com sítios FRT). Após a indução da expressão de FLP , as células que sofrem recombinação terão progênie homozigótica para o marcador ou o alelo sendo estudado. Portanto, as células que não carregam o marcador (que são escuras) podem ser identificadas como portadoras de uma mutação.

Usar clones marcados negativamente às vezes é inconveniente, especialmente ao gerar manchas muito pequenas de células, onde ver uma mancha escura em um fundo claro é mais difícil do que uma mancha brilhante em um fundo escuro. A criação de clones marcados positivamente é possível usando o chamado sistema MARCM ("análise de mosaico com um marcador de célula reprimível", desenvolvido por Liqun Luo , um professor da Universidade de Stanford , e seu aluno de pós-doutorado Tzumin Lee, que agora lidera um grupo na Fazenda Janelia Campus de Pesquisa . Este sistema baseia-se no sistema GAL4 / UAS, que é usado para expressar GFP em células específicas. No entanto, um gene GAL80 expresso globalmente é usado para reprimir a ação de GAL4, evitando a expressão de GFP. Em vez de usar GFP para marque o cromossomo de tipo selvagem como acima, GAL80 serve a esse propósito, de modo que quando ele é removido por recombinação mitótica , GAL4 pode funcionar e GFP é ativado. Isso resulta nas células de interesse sendo marcadas brilhantemente em um fundo escuro.

Veja também

Referências

Leitura adicional