Leucemia megacarioblástica aguda - Acute megakaryoblastic leukemia

Leucemia megacarioblástica aguda
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AML-M7, seção de medula óssea
Especialidade Hematologia , oncologia

A leucemia megacarioblástica aguda ( AMKL ) é uma leucemia com risco de vida na qual megacarioblastos malignos proliferam de forma anormal e lesionam vários tecidos. Os megacarioblastos são as células precursoras mais imaturas em uma linhagem formadora de plaquetas ; eles amadurecem em promegacariócitos e, em última análise, em megacariócitos , cujas células liberam partículas fechadas por membrana, ou seja, plaquetas, na circulação. As plaquetas são essenciais para a coagulação normal do sangue. Enquanto megacarioblastos malignos geralmente são as células predominantes em proliferação e danos aos tecidos, seus descendentes malignos, promegacariócitos e megacariócitos, são contribuintes variáveis ​​para a malignidade.

AMKL é comumente considerado um subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA). Mais formalmente, é classificado na categoria AML- M7 da classificação franco-americana-britânica e pela Organização Mundial da Saúde de 2016 na subcategoria AML-Sem outra especificação.

A leucemia megacarioblástica aguda se divide em três grupos distintos que diferem nas causas subjacentes, idades de apresentação, respostas à terapia e prognósticos. Esses grupos são: AMKL ocorrendo em crianças pequenas com síndrome de Down , ou seja, DS-AMKL; AMKL ocorrendo em crianças que não têm síndrome de Down, ou seja, não-DS-AMKL (também chamada de leucemia megacarioblástica aguda pediátrica ou AMKL pediátrica); e AMKL ocorrendo em adultos sem SD, ou seja, adulto-AMKL. AMKL, embora rara, é a forma mais comum de AML em DS-AMKL, ocorrendo ~ 500 vezes mais comumente em crianças com síndrome de Down do que em crianças sem síndrome de Down; AMKL não-DS e AMLK adulto são raros, representando <1% de todos os indivíduos diagnosticados como na categoria de leucemia AML-M7.

DS-AMKL

Fisiopatologia

Artigo principal: Doença mieloproliferativa transitória

Os indivíduos com síndrome de Down quase sempre têm três em vez das duas cópias normais do cromossomo 21 . As cópias extras dos principais genes do cromossomo 21 fundamentam sua suscetibilidade aumentada à AMKL, promovendo o desenvolvimento de um certo tipo de mutação inativadora no gene GATA1 . O gene GATA1 reside no cromossomo X e codifica dois fatores de transcrição , GATA1 e uma versão mais curta, GATA1-S. GATA1 e GATA1-S contribuem para regular a expressão de genes que controlam a maturação de megacarioblastos em promegacariócitos, megacariócitos e plaquetas, bem como a maturação de eritroblastos em hemácias . GATA1-S parece menos ativo do que GATA1 no controle de alguns dos genes que promovem a maturação de megacarioblasto, mas mais ativo do que GATA1 na estimulação da proliferação de megacarioblastos. Várias mutações GATA1 que fazem com que este gene produza GATA1-S, mas incapaz de fazer GATA1, resultam na proliferação excessiva de células precursoras de plaquetas, reduções nos níveis de plaquetas sanguíneas circulantes, reduções leves nos níveis de glóbulos vermelhos circulantes e o desenvolvimento de doença mieloproliferativa transitória (DTM). A DTM é um distúrbio que envolve a proliferação excessiva de megacarioblastos não malignos e células descendentes devido às citadas mutações truncadas no gene GATA1 . TMD é um predecessor necessário para DS-AMKL.

Fetos com síndrome de Down e recém-nascidos com um dos tipos citados de mutações truncadas GATA1 são em casos raros assintomáticos (ou seja, DTM silenciosa), mas mais comumente exibem no útero ou durante os primeiros meses de acúmulos vivos de megacarioblastos imaturos e, às vezes, lesões com risco de vida ao órgão formador de sangue fetal, o fígado e outros tecidos. Embora seja fatal em até 20% dos casos, ~ 80 dos bebês com DTM se recuperam totalmente das doenças em 4 meses. No entanto, ~ 10% dos indivíduos com história de DTM sintomática ou silenciosa desenvolvem DS-AMKL em 4 anos. Durante esse intervalo, esses indivíduos podem adquirir mutações somáticas em seus megacarioblastos que carregam a mutação GATA1 truncada original. Essas mutações recentemente adquiridas parecem resultar das interações de mutações truncadas de GATAT1 com cópias excessivas dos genes do cromossomo 21. Os genes que sofrem destas mutações incluem TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (que é o gene para microARN MiR125B2 CTCF , STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS e SH2B3 . Pelo menos uma, mas provavelmente várias dessas mutações, ocorrendo em indivíduos com DTM silenciosa ou sintomática, são consideradas responsáveis ​​por ou contribuem para o desenvolvimento de DS-AMKL.

Casos raros de doença mieloproliferativa transitória e DS-AMKL ocorrem em indivíduos que não têm síndrome de Down. Esses indivíduos geralmente têm uma história de DTM e invariavelmente têm megacarioblastos que carregam cópias extras dos genes principais do cromossomo 21, mutações truncadas em GATA1 e mutações somáticas em um ou mais dos genes listados na seção anterior. Esses indivíduos têm cópias extras de apenas uma parte dos genes no cromossomo 21. Essa duplicação de apenas alguns genes do cromossomo 21 resulta de: a) Translocações robertsonianas , em que parte do cromossomo 21 é duplicada em outro cromossomo; b) trissomia parcial 21, em que apenas parte do cromossomo 21 está duplicado); c) um isocromossomo , em que o cromossomo 21 contém dois braços longos, mas nenhum braço curto); ou d) duplicações, em que genes extras do cromossomo 21 estão neste ou em outros cromossomos. A AMKL que ocorre nesses indivíduos é classificada como DS-AMKL.

Apresentação

DS-AMKL se apresenta com mais frequência em crianças de 1–2 anos, mas quase sempre com menos de 4 anos de idade com histórico de DTM. Dada essa história, essas crianças geralmente são acompanhadas clinicamente com exames de hemograma completo . e, portanto, frequentemente se apresentam com níveis sanguíneos elevados de plaquetas e células precursoras de plaquetas de aparência anormal, particularmente megacarioblastos, e níveis sanguíneos reduzidos de glóbulos vermelhos. DS-AMKL geralmente progride lentamente com crianças afetadas, desenvolvendo gradualmente mudanças cada vez mais graves em suas contagens sanguíneas, bem como sintomas de desenvolvimento lento desses desenvolvimentos, como fadiga e falta de ar devido à anemia. Em casos de doença avançada, os indivíduos com DS-AMKL podem apresentar sinais e sintomas que são mais típicos de doenças leucêmicas mieloides agudas , como aumento do fígado, aumento do baço, leucemia cutis (ou seja, nódulos cutâneos causados ​​por infiltrados leucêmicos) ou leucostase (ou seja, uma situação de emergência na qual elevações excessivas nas células de blastos circulantes (isto é, precursoras precursoras) obstruem a microcirculação e causam disfunções neurológicas, pulmonares e cardíacas com risco de vida).

Diagnóstico

O diagnóstico de DS-AMKL em crianças pequenas é indicado por: uma história de DTM; achados de presença aumentada de células blásticas (por exemplo, ≥20% de células nucleadas) que têm o fenótipo megacarioblasto no sangue e / ou medula óssea, conforme definido pela morfologia dessas células no sangue ou esfregaços de medula óssea; falha na obtenção de um aspirado de medula óssea devido à fibrose da medula ; e análises de imunofenotipagem de linhagem de células precursoras de plaquetas, conforme determinado por citometria de fluxo e imunohistoquímica . Os megacarioblastos malignos são geralmente células de tamanho médio a grande com uma alta proporção citoplasmática nuclear . A cromatina nuclear é densa e homogênea. Há citoplasma basofílico escasso e variável, que pode estar excessivamente vacuolado . Uma borda citoplasmática irregular é freqüentemente observada em alguns dos megacarioblastos e, ocasionalmente, projeções semelhantes a plaquetas atípicas em brotamento estão presentes. Megacarioblastos falta mieloperoxidase atividade (MPO) e mancha negativamente com negro de Sudão B . Eles são alfa naftil butirato esterase negativos e manifestam atividade variável de alfa naftil acetato esterase, geralmente em aglomerados ou grânulos espalhados no citoplasma. A coloração de PAS diastase varia de negativa a positividade focal ou granular a fortemente positiva. As análises imunoquímicas , frequentemente conduzidas por citometria de fluxo, dos antígenos de superfície em células blásticas leucêmicas são positivas para CD41 , CD42b , CD51 e fator de Von Willebrand em AMKL, mas não leucemia envolvendo células malignas não plaquetárias.

Onde indicado e disponível, o diagnóstico de DS-AMKL é posteriormente suportado por; análise de imunofenotipagem usando anticorpo monoclonal dirigido contra antígeno restrito a megacariócitos ( CD41 e CD61 ) e sequenciamento de DNA para detectar mutações GATA1 que são projetadas para fazer com que o gene produza GATA1-S, mas não fatores de transcrição GATA1.

Tratamento

Os regimes de quimioterapia usados ​​para todos os tipos de LMA são semelhantes aos usados ​​para LMA. Uma confirmação final do estudo de fase 3 de segurança e eficácia consistiu em 4 ciclos de terapia de indução com citarabina e daunorrubicina seguidos por um único curso de terapia de intensificação consistindo de citarabina e L-asparaginase , e concluído com um curso de consolidação do sistema nervoso central de 3 doses adicionais de citarabina intratecal . As dosagens de citoarabina neste estudo foram mantidas baixas porque os pacientes com DS-AMKL se mostraram altamente suscetíveis aos efeitos tóxicos do regime que utilizou uma dosagem mais alta de citarabina para tratar a LMA. O regime de baixa dose de citarabina obteve excelentes resultados no DS-AMKL com toxicidade geral relativamente reduzida e é atualmente recomendado como regime de tratamento preferido para a doença.

O transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (ou seja, o transplante de células-tronco derivadas do indivíduo que está sendo transplantado) não melhorou a sobrevida livre de recidiva em um grande estudo de DS-AMKL. O transplante de células-tronco hematopoéticas alogênicas (ou seja, o transplante de células-tronco derivadas de outro indivíduo) deu melhores resultados de sobrevida livre de doença do que o transplante autólogo e, com base em estudos recentes não controlados, deve ser considerado em casos de DS-AMKL que recaíram após sua primeira quimioterapia remissão completa induzida.

Prognóstico

A sobrevida livre de eventos em 5 anos, a sobrevida livre de doença e a taxa de sobrevida global no estudo clínico de fase 3 em DS-AMKL foram 79, 89, 84 por cento, respectivamente. Outros estudos que usam um regime de tratamento semelhante ao usado no estudo clínico de fase 3 relatam taxas de sobrevida global de ~ 80% e sobrevida de longo prazo de 74-91%. No entanto, os pacientes com DS-AMKL que recaíram após a quimioterapia têm uma perspectiva muito pior, com taxa de sobrevida global de 3 anos em um estudo de apenas 26%. Também parece haver pouco papel para o transplante de células-tronco no DS-AMKL, dado o sucesso da quimioterapia inicial e os resultados relativamente pobres em pacientes com DS-AMKL que receberam esse transplante.

Não-DS-AMKL

Fisiopatologia

A anormalidade genética mais comum que ocorre em AMKL não Down é uma translocação não recíproca entre o braço curto ou p na posição 13 no cromossomo 1 (ou seja, 1p13) e o braço p na posição 13 no cromossomo 22 (ou seja, 22p13). Translocações não recíprocas são trocas de genes entre dois cromossomos que não são homólogos , ou seja, que não são cópias maternas e paternas do mesmo cromossomo. Esta translocação particular, designada t (1; 22) (p13; q13), ocorre principalmente em bebês, mas também é observada em crianças de até 7 anos de idade com não-DS-AMKL. Esta translocação envolve o gene RBM15 no cromossomo 1 e o gene MKL1 (também denominado MRTFA) no cromossomo 22 para criar um gene de fusão RBM15-MKL1 . Estudos em camundongos indicam que o produto do gene Mkl1 (apenas a primeira letra de um gene de camundongo em maiúscula), MKL1, interage com o fator de transcrição SRF para estimular a expressão de vários genes. O MKL1 é necessário para a maturação dos megacarioblastos de camundongo: na sua ausência, os megacarioblastos e promegacariócitos proliferam anormalmente, enquanto os megacariócitos são poucos em número e têm uma morfologia anormal . Estudos em camundongos também indicam que o produto de Rbm15, RMB15, interage com o co-repressor do receptor nuclear 1 , o co-repressor do receptor nuclear 2 (também denominado SMRT) e as proteínas nucleares RBPJ para suprimir a expressão de vários genes que estão envolvidos na maturação de células precursoras de plaquetas, mieloides e linfócitos . Em consequência, a proteína de fusão RBM15-MKL1 atua de forma desregulada para suprimir genes direcionados de MKL1 enquanto estimula genes alvo de RPBJ. Isso causa uma via de sinalização Notch hiperativa e, entre outras anormalidades, expansão da hematopoiese fetal e desenvolvimento de AMKL em uma pequena porcentagem de camundongos adultos. Supõe-se que esses eventos devem ser acompanhados por outros, ainda indefinidos, eventos oncogênicos (ou seja, causadores de câncer) para explicar o desenvolvimento de AMKL humana não-Down. Um grande número de outras anormalidades genéticas está associado ao desenvolvimento de não-DS-AMLK. Isso inclui rearranjos cromossômicos complexos e aumentos no número de cópias de vários genes. Além da translocação t (1; 22) (p13; q13), anormalidades genéticas comuns em um estudo de 372 indivíduos diagnosticados com AMKL não-DS incluem: rearranjos de genes na posição 23 no braço longo (ie q) do cromossomo 11 ; inversão do cromossoma 16 que ocorre entre p13.3 e q24.3 denotado como inv (16) (p13.3q24.3) que resulta na produção de um CBFA2T3 - GLIS2 proteína de fusão; e aumentos no número de cromossomos de um normal de 46 para qualquer lugar de 47 a> 50. As relações desses e de muitas outras anormalidades genéticas detectadas em não-Down-AMKL com o desenvolvimento da doença requerem mais investigações.

Apresentação

Não-DS-AMKL ocorre em neonatos, bebês e crianças de todas as idades. Exceto pela ausência de síndrome de Down, sem história de DTM e ocorrências em crianças que podem ter> 4 anos de idade, os indivíduos com não DS-AMKL apresentam muitos dos sintomas, sinais e achados hematológicos observados no DS-AMKL . No entanto, o não-DS-AMKL é um transtorno mais agressivo e de progressão rápida do que o DS-AMKL. No entanto, a apresentação de não-DS-AMKL também é como DS-AMKL, pois não é frequentemente acompanhada por um ou mais sinais ou sintomas extramedulares da doença, como aumento do fígado, aumento do baço, leucemia cutis e leucostase.

Diagnóstico

O diagnóstico de não-DS-AMKL é feito em crianças que não têm síndrome de Down, mas exibem os mesmos sintomas clínicos, sinais, anormalidades hematológicas e achados laboratoriais especializados vistos na DS-AMKL. Essas crianças devem ter uma ou mais das aberrações genéticas associadas à doença, mas não as mutações GATA1 inativadoras, cópias extras dos genes do cromossomo 21 ou outras anormalidades genéticas associadas ao DS-AMKL. Não-DS-AMKL tem muitas características clínicas e laboratoriais semelhantes e devem ser distinguidas da panmielose aguda com mielofibrose , um distúrbio caracterizado por fibrose da medula óssea, megacariócitos anormais, eritropoiese macrocítica , defeitos na produção de neutrófilos, níveis sanguíneos reduzidos da maioria das células circulantes ( ou seja, pancitopenia ) e baixos níveis de células blásticas circulantes. Análises de células blásticas circulantes e da medula óssea para características de AMKL (consulte a seção Diagnóstico de DS-AMKL) e aberrações genéticas são úteis para distinguir as duas doenças.

Tratamento

Em uma revisão de 153 pacientes tratados por não-DS-AMKL entre 1990 e 2014 com vários protocolos de quimioterapia intensiva que incluíam citarabina, uma antraciclina (por exemplo , daunorrubicina , doxorrubicina ) e em 25% dos casos de transplante de células-tronco humanas, a probabilidade geral de A taxa de sobrevida de 4 anos , a probabilidade de sobrevida livre de eventos em 4 anos e a probabilidade de taxa de recaída cumulativa de 4 anos foram 56, 51 e 29%, respectivamente. Um regime de tratamento mais recente que é semelhante ao usado para tratar DS-AMKL conforme descrito acima (exceto que emprega a alta dose de citarabina usada para tratar AML) dá melhores resultados e foi recomendado para não-DS-AMKL. A resposta a este regime se aproximou da observada em não-DS-AMKL, ou seja, sua remissão completa e as taxas de sobrevida estimada em 10 anos foram de 76%. Semelhante aos regimes de tratamento com DS-AMKL, o transplante de medula óssea alogênico em vez de autólogo de células-tronco deve ser considerado em casos não-DS-AMKL que recaíram após sua primeira remissão completa induzida por quimioterapia. Outros estudos podem indicar que este regime recente de quimioterapia para câncer mais transplante de medula óssea alogênico em casos que recidivam após a primeira remissão são o tratamento preferido para não-DS-AMKL.

Prognóstico

Em uma revisão de 153 pacientes tratados por não-DS-AMKL entre 1990 e 2014 com vários protocolos de quimioterapia intensiva que incluíam citarabina, uma antraciclina (por exemplo , daunorrubicina , doxorrubicina ) e em 25% dos casos de transplante de células-tronco humanas, a probabilidade geral de A taxa de sobrevida de 4 anos , a probabilidade de sobrevida livre de eventos em 4 anos e a probabilidade de taxa de recaída cumulativa de 4 anos foram 56, 51 e 29%, respectivamente. Pacientes com não-DS-AMKL dado o regime de tratamento descrito para DS-AMKL acima tiveram um prognóstico muito melhor do que os pacientes tratados com regimes de tratamento planejados anteriormente: sua taxa de sobrevida global usando esse regime foi estimada em 76%.

Adulto-AMKL

Fisiopatologia

Adulto-AMKL pode resultar da progressão de outras neoplasias mieloproliferativas (NMP), a saber, leucemia mielóide crônica , policitemia vera , trombocitose essencial e mielofibrose primária . Em uma revisão de AMKL adulto, 25% de 49 casos foram considerados secundários a um desses NMP. O mecanismo por trás desses casos de AMKL secundária é desconhecido, embora uma inversão no cromossomo 3 nas posições q21 e q26, ou seja, inv (3) (q21q26), seja freqüentemente observada nesses casos secundários de AMKL adulto.

Casos raros de AMKL adulto também apresentam tumores de células germinativas do mediastino . Esses tumores são malignidades das células germinativas , ou seja, células primitivas que dão origem às células do esperma e do óvulo . No AMKL adulto, os tumores de células germinativas do mediastino associados ao AMKL adulto não são seminomas (ou seja, não se originam da linhagem de espermatozoides) e ocorrem antes ou concomitantemente, mas não após o diagnóstico de AMKL. As três aberrações genéticas mais comuns nas células da medula óssea desses indivíduos (representando ~ 65% de todos os casos) foram inversões no braço p do cromossomo 12, trissomia 8 e um cromossomo X extra. Em vários desses casos, as aberrações genéticas nas células precursoras de plaquetas malignas eram semelhantes às das células germinativas malignas do mediastino. Esses resultados e os de outras análises sugerem que as duas doenças malignas derivam de um clone comum de células (ou seja, um conjunto de células geneticamente idênticas).

No geral, as aberrações genéticas mais comuns que ocorrem no AMKL adulto são a inversão inv ((3) (q21q26) descrita anteriormente, a translocação entre o braço q do cromossomo 9 na posição 34 e o braço q do cromossomo 22 na posição 11, ou seja ( t (9:22) (q34: q11), e várias aberrações no cromossomo 5 ou cromossomo 7. Aberrações nos dois últimos cromossomos também são comumente vistas em uma LMA que está associada a alterações relacionadas à mielodidplásica (ou seja, predominância de células sanguíneas imaturas na medula óssea). O mecanismo subjacente causador de malignidade, se houver, por trás dessas aberrações genéticas requer um estudo mais aprofundado.

Apresentação

A AMKL em adultos pode ocorrer em indivíduos que têm diagnóstico prévio e / ou apresentam leucemia mielóide crônica, policitemia vera, trombocitose essencial, mielofibrose primária ou tumor mediastinal de células germinativas. AMKL associada a tumores de células germinativas do mediastino geralmente ocorre em adultos mais jovens, ou seja, com idades entre 13-36 (idade média de 24). Casos que ocorrem em crianças com idade ≤18 anos, que representam ~ 20% de todos os casos, podem ser considerados na categoria não-DS-AMKL. Casos da doença não associados a tumores de células germinativas do mediastino ocorrem em adultos que, como um grupo, têm uma idade mediana mais velha centrada em torno dos 50-70 anos de idade. O distúrbio é muito mais fulminante do que não-DS-AMKL e DS-AMKL e geralmente se apresenta com sintomas hematológicos mais graves (por exemplo, relacionados à anemia) e uma incidência muito maior de manifestações extramedulares (por exemplo, aumento de órgãos, leucemia cutis) do que visto no outras duas formas de AMKL.

Diagnóstico

Adulto-AMKL comumente ocorre em adultos na casa dos sessenta e setenta anos, mas pode ser visto em adolescentes a partir dos 13 anos. Seu diagnóstico pode ser suspeitado em casos que tenham uma história anterior de NMP ou uma história ou achados atuais que indiquem a presença de explosão mediastinal tumor de células. Em todos os casos, o diagnóstico AMKL adulto baseia-se nas mesmas determinações usadas para diagnosticar DS-AMKL, por exemplo, células blásticas aumentadas no sangue e / ou medula óssea, evidência imunoquímica de que essas células blásticas carregam marcadores específicos da linha de plaquetas e ocorrência de aberrações genéticas nessas células blásticas que foram associadas à doença.

Tratamento

Adulto-AMKL permaneceu pouco responsivo aos regimes de tratamento usados ​​em DS-AMKL e não DS-AMKL. Esses tratamentos deram taxas de remissão completa de 43-50%.

Prognóstico

O prognóstico de AMKL adulto em pacientes tratados para a doença é muito inferior ao de outras formas de AMKL. O tempo médio de sobrevida global é de apenas 18 a 41 semanas, com taxas de sobrevida de 5 anos de apenas 10-11 por cento. As principais melhorias nessas estatísticas provavelmente exigirão novas abordagens direcionadas aos mecanismos subjacentes que impulsionam a doença.

Veja também

Referências

links externos

Classificação