Atomoxetina - Atomoxetine

Atomoxetina

Dados clínicos
Nomes comerciais	Strattera, outros
Outros nomes	( R ) - N -Metil-3-fenil-3- ( o -toliloxi) propan-1-amina
AHFS / Drugs.com	Monografia
MedlinePlus	a603013
Dados de licença
Categoria de gravidez
Vias de administração	Pela boca
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade	63 a 94%
Ligação proteica	98%
Metabolismo	Fígado , via CYP2D6
Meia-vida de eliminação	4,5–19 horas
Excreção	Rim (80%) e fecal (17%)
Identificadores
Nome IUPAC ( 3R ) - N -Metil-3- (2-metilfenoxi) -3-fenilpropan-1-amina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.120.306
Dados químicos e físicos
Fórmula	C 17 H 21 N O
Massa molar	255,361  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
SORRISOS CC1 = C (C = CC = C1) O [C @ H] (CCNC) C2 = CC = CC = C2
InChI InChI = 1S / C17H21NO / c1-14-8-6-7-11-16 (14) 19-17 (12-13-18-2) 15-9-4-3-5-10-15 / h3- 11,17-18H, 12-13H2,1-2H3 / t17- / m1 / s1 Y Chave: VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N Y
NY (o que é isso?) (verificar)

Atomoxetina , vendida sob a marca Strattera , entre outros, é um medicamento usado para tratar o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Pode ser usado sozinho ou junto com psicoestimulantes . O uso de atomoxetina só é recomendado para quem tem pelo menos seis anos de idade. É tomado por via oral. Foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 2002. Em 2018, era o 162º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 3  milhões de prescrições.

Os efeitos colaterais comuns da atomoxetina incluem dor abdominal, perda de apetite, náuseas, sensação de cansaço e tonturas. Os efeitos colaterais graves podem incluir angioedema , problemas hepáticos, acidente vascular cerebral , psicose , problemas cardíacos, suicídio e agressão. Faltam dados sobre sua segurança durante a gravidez ; a partir de 2019, sua segurança durante a gravidez e para uso durante a amamentação não é certa.

A atomoxetina é um inibidor da recaptação da norepinefrina e acredita-se que atue aumentando os níveis de norepinefrina e dopamina no cérebro.

Usos médicos

Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade

Atomoxetina está aprovada para uso em crianças, adolescentes e adultos. No entanto, sua eficácia não foi estudada em crianças menores de seis anos. Sua principal vantagem sobre os tratamentos estimulantes padrão para o TDAH é que ele tem pouco potencial de abuso conhecido. Embora tenha demonstrado reduzir significativamente os sintomas de desatenção e hiperatividade , as respostas foram mais baixas do que a resposta aos estimulantes. Além disso, 40% dos participantes que foram tratados com atomoxetina apresentaram sintomas residuais de TDAH.

Embora sua eficácia possa ser menor do que a de medicamentos estimulantes, há algumas evidências de que pode ser usado em combinação com estimulantes. Os médicos podem prescrever não-estimulantes, incluindo atomoxetina, quando uma pessoa tem efeitos colaterais incômodos de estimulantes; quando um estimulante não foi eficaz; em combinação com um estimulante para aumentar a eficácia; ou quando há preocupação com o potencial de abuso de psicoestimulantes em um paciente com histórico de transtorno por uso de drogas .

Ao contrário dos agonistas do adrenoreceptor α ₂ , como guanfacina e clonidina , o uso da atomoxetina pode ser interrompido abruptamente sem que efeitos de descontinuação significativos sejam observados.

Os efeitos terapêuticos iniciais da atomoxetina geralmente levam de 1 a 4 semanas para se tornarem aparentes. Podem ser necessárias mais 2 a 4 semanas para que todos os efeitos terapêuticos sejam observados. A resposta de aumento incremental pode ocorrer até 1 ano ou mais. A dose diária total máxima recomendada em crianças e adolescentes com mais de 70 kg e adultos é de 100 mg.

Outros usos

A atomoxetina pode ser usada em pessoas com TDAH e transtorno bipolar, embora esse uso não tenha sido bem estudado. Alguns benefícios também foram observados em pessoas com TDAH e autismo . Tal como acontece com outros inibidores da recaptação da norepinefrina, parece reduzir os sintomas de ansiedade e depressão, embora a atenção tenha se concentrado principalmente em grupos específicos de pacientes, como aqueles com TDAH concomitante ou dependência de metanfetamina.

Contra-indicações

As contra-indicações incluem:

Efeitos adversos

Os efeitos colaterais comuns incluem dor abdominal, perda de apetite, náuseas, sensação de cansaço e tonturas. Os efeitos colaterais graves podem incluir angioedema , problemas hepáticos, acidente vascular cerebral , psicose , problemas cardíacos, suicídio e agressão. Uma meta-análise de 2020 descobriu que a atomoxetina estava associada a anorexia , perda de peso e hipertensão , classificando-a como um "agente potencialmente menos preferido com base na segurança" para o tratamento de TDAH. Em 2019, a segurança na gravidez e na amamentação não estava clara; uma revisão de 2018 declarou que, "[b] eca falta de dados, o médico assistente deve considerar a interrupção do tratamento com atomoxetina em mulheres com TDAH durante a gravidez."

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emitiu uma advertência de caixa preta para comportamento / ideação suicida. Advertências semelhantes foram emitidas na Austrália. Ao contrário dos medicamentos estimulantes, a atomoxetina não apresenta risco de abuso ou potencial para causar efeitos de abstinência na interrupção abrupta.

Incidência de efeitos adversos:

Efeitos adversos muito comuns (> 10% de incidência) incluem:

• Náusea (26%)
• Xerostomia (boca seca) (20%)
• Perda de apetite (16%)
• Insônia (15%)
• Fadiga (10%)
• Dor de cabeça
• Tosse
• Vômito (em crianças e adolescentes)

Os efeitos adversos comuns (incidência de 1–10%) incluem:

Os efeitos adversos incomuns (incidência de 0,1–1%) incluem:

Efeitos adversos raros (incidência de 0,01–0,1%), incluindo:

• Fenômeno de Raynaud
• Testes de função hepática anormais / aumentados
• Icterícia
• Hepatite
• Lesão hepática
• Insuficiência hepática aguda
• Retenção urinária
• Priapismo
• Dor genital masculina

Overdose

A atomoxetina é relativamente atóxica em caso de sobredosagem. Overdoses de um único medicamento envolvendo mais de 1.500 mg de atomoxetina não resultaram em morte. Os sintomas mais comuns de overdose incluem:

Sintomas menos comuns:

• Convulsões
• Prolongamento do intervalo QTc

O tratamento recomendado para a sobredosagem com atomoxetina inclui o uso de carvão ativado para evitar uma maior absorção do medicamento.

Interações

A atomoxetina é um substrato do CYP2D6 . O tratamento concomitante com um inibidor do CYP2D6, como bupropiona , fluoxetina ou paroxetina , demonstrou aumentar a atomoxetina plasmática em 100% ou mais, bem como aumentar os níveis de N- desmetilatomoxetina e diminuir os níveis plasmáticos de 4-hidroxatomoxetina em um grau semelhante.

Verificou-se que a atomoxetina inibe diretamente as correntes de potássio hERG com um IC ₅₀ de 6,3 μM, que tem o potencial de causar arritmia . O prolongamento do intervalo QT foi relatado com atomoxetina em doses terapêuticas e em sobredosagem; sugere-se que a atomoxetina não seja usada com outros medicamentos que possam prolongar o intervalo QT , concomitantemente com inibidores do CYP2D6, e cuidado para ser usado em metabolizadores fracos.

Outras interações medicamentosas notáveis ​​incluem:

• Agentes anti - hipertensivos , devido à atomoxetina atuando como um simpaticomimético indireto
• -Actuam indirectos simpatomimicos , tais como pseudoefedrina , inibidores da recaptação da norepinefrina , ou MAOI
• Simpaticomiméticos de ação direta, como fenilefrina ou outros agonistas dos adrenoceptores α ₁ , incluindo pressores como dobutamina ou isoprenalina e agonistas dos adrenoceptores β ₂
• Medicamentos com alta ligação às proteínas plasmáticas: a atomoxetina tem o potencial de deslocar esses medicamentos das proteínas plasmáticas, o que pode potencializar seus efeitos adversos ou tóxicos. In vitro , a atomoxetina não afeta a ligação às proteínas plasmáticas da aspirina , desipramina , diazepam , paroxetina , fenitoína ou varfarina

Farmacologia

Farmacodinâmica

Atomoxetina inibe o transportador de norepinefrina pré-sináptica (NET), impedindo a recaptação de norepinefrina em todo o cérebro, juntamente com a inibição da recaptação de dopamina em regiões cerebrais específicas, como o córtex pré-frontal, onde a expressão do transportador de dopamina (DAT) é mínima. Em ratos, a atomoxetina aumentou as concentrações de catecolaminas no córtex pré-frontal sem alterar os níveis de dopamina no estriado ou no núcleo accumbens ; em contraste, o metilfenidato , um inibidor da recaptação da dopamina , aumentou os níveis de dopamina pré-frontal, estriatal e acumbal no mesmo grau. Em camundongos, a atomoxetina também aumentou os níveis de catecolaminas pré-frontais sem afetar os níveis estriatal ou acumbal.

O status da atomoxetina como inibidor do transportador de serotonina (SERT) em doses clínicas em humanos é incerto. Um estudo de imagem PET em macacos rhesus descobriu que a atomoxetina ocupou> 90% e> 85% do TNE neural e SERT, respectivamente. No entanto, os estudos de microdiálise em camundongos e ratos não conseguiram encontrar um aumento na serotonina extracelular no córtex pré-frontal após o tratamento agudo ou crônico com atomoxetina. Apoiando a seletividade da atomoxetina, um estudo humano não encontrou efeitos na captação de serotonina pelas plaquetas (um marcador da inibição da SERT) e na inibição dos efeitos pressores da tiramina (um marcador da inibição da NET).

Verificou-se que a atomoxetina atua como um antagonista do receptor NMDA em neurônios corticais de rato em concentrações terapêuticas. Ele causa um bloqueio de canal aberto dependente do uso e seu local de ligação se sobrepõe ao local de ligação do Mg ²⁺ . A capacidade da atomoxetina de aumentar a taxa de disparo do córtex pré-frontal em ratos anestesiados não pode ser bloqueada por antagonistas do receptor D ₁ ou α ₂ -adrenérgico , mas pode ser potencializada por NMDA ou um antagonista do receptor α ₁ -adrenérgico, sugerindo um mecanismo glutaminérgico. Em ratos Sprague Dawley , a atomoxetina reduz o conteúdo de proteína NR2B sem alterar os níveis de transcrição. O glutamato aberrante e a função do receptor NMDA têm sido implicados na etiologia do TDAH .

A atomoxetina também inibe reversivelmente as correntes GIRK nos oócitos de Xenopus de maneira dependente da concentração, voltagem e tempo. K _ir 3.1 / 3.2 canais iónicos são abertas a jusante de H ₂ , α ₂ , D ₂ , e A _uma estimulação, bem como outros L _i -coupled receptores. As concentrações terapêuticas de atomoxetina estão dentro da faixa de interação com GIRKs, especialmente em metabolizadores fracos de CYP2D6. Não se sabe se isso contribui para os efeitos terapêuticos da atomoxetina no TDAH.

Verificou-se que 4-hidroxatomoxetina, o principal metabólito ativo da atomoxetina em extensos metabolizadores CYP2D6, tem afinidade submicromolar para os receptores opioides , agindo como um antagonista nos receptores μ-opioides e um agonista parcial nos receptores κ-opioides . Não se sabe se esta ação no receptor kapa-opioide leva a efeitos adversos relacionados ao SNC.

Farmacocinética

A atomoxetina administrada por via oral é rápida e completamente absorvida. O metabolismo de primeira passagem pelo fígado depende da atividade do CYP2D6 , resultando em uma biodisponibilidade absoluta de 63% para metabolizadores extensos e 94% para metabolizadores fracos. A concentração plasmática máxima é atingida em 1–2 horas. Se tomado com alimentos, a concentração plasmática máxima diminui em 10-40% e atrasa o t _máx em 3 horas. Os medicamentos que afetam o pH gástrico não têm efeito sobre a biodisponibilidade oral.

A atomoxetina tem um volume de distribuição de 0,85 l / kg, com partição limitada em glóbulos vermelhos. Liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (98,7%), principalmente à albumina, juntamente com a glicoproteína ácida α ₁ (77%) e IgG (15%). Seu metabólito N- desmetilatomoxetina liga-se 99,1% às proteínas plasmáticas, enquanto a 4-hidroxiatomoxetina liga-se apenas 66,6%.

A meia-vida da atomoxetina varia amplamente entre os indivíduos, com uma faixa média de 4,5 a 19 horas. Como a atomoxetina é metabolizada pelo CYP2D6, a exposição pode ser aumentada 10 vezes em metabolizadores fracos do CYP2D6.

Atomoxetina, N- desmetilatomoxetina e 4-hidroxiatomoxetina produzem mínima ou nenhuma inibição de CYP1A2 e CYP2C9 , mas inibem CYP2D6 em microssomas hepáticos humanos em concentrações entre 3,6-17 μmol / L. As concentrações plasmáticas de 4- hidroxatomoxetina e N- desmetilatomoxetina no estado estacionário são 1,0% e 5% da atomoxetina nos metabolizadores extensos do CYP2D6 e 5% e 45% da atomoxetina nos metabolizadores fracos do CYP2D6.

A atomoxetina é excretada inalterada na urina em <3% nos metabolizadores extensos e fracos do CYP2D6, com> 96% e 80% de uma dose total sendo excretada na urina, respectivamente. As frações excretadas na urina como 4-hidroxatomoxetina e seu glucuronídeo representam 86% de uma dada dose em metabolizadores extensos, mas apenas 40% em metabolizadores fracos. Os metabolizadores fracos do CYP2D6 excretam maiores quantidades de metabolitos menores, nomeadamente N- desmetilatomoxetina e 2-hidroximetilatomoxetina e seus conjugados .

Principais metabólitos da atomoxetina em humanos.

Farmacogenômica

Verificou-se que adultos chineses homozigotos para o alelo CYP2D6 * 10 hipoativo exibem área sob a curva (AUCs) duas vezes maior e concentrações plasmáticas máximas 1,5 vezes maiores em comparação com metabolizadores extensos.

Os homens japoneses homozigotos para CYP2D6 * 10 também apresentaram AUCs duas vezes mais altas em comparação com metabolizadores extensos.

Química

Atomoxetina, ou (-) - metil [( 3R ) -3- (2-metilfenoxi) -3-fenilpropilamina, é um pó granular branco altamente solúvel em água.

• 

  Strattera 60 mg cápsula de volta

• 

  Frente da cápsula de 60 mg Strattera com logotipo da Lilly

Síntese

Síntese original de atomoxetina, patenteada pela Eli Lilly and Company

Detecção em fluidos biológicos

A atomoxetina pode ser quantificada no plasma, soro ou sangue total para distinguir metabolizadores extensos e fracos naqueles que recebem o medicamento terapeuticamente, para confirmar o diagnóstico em vítimas de envenenamento em potencial ou para auxiliar na investigação forense em um caso de sobredosagem fatal.

História

A atomoxetina é fabricada, comercializada e vendida nos Estados Unidos como sal cloridrato (atomoxetina HCl) sob a marca Strattera pela Eli Lilly and Company , a empresa que registra a patente original e atual detentora da patente nos Estados Unidos. A atomoxetina foi inicialmente desenvolvida para ser desenvolvida como um antidepressivo, mas verificou-se que não era suficientemente eficaz para tratar a depressão. No entanto, foi considerado eficaz para o TDAH e foi aprovado pelo FDA em 2002, para o tratamento do TDAH. Sua patente expirou em maio de 2017. Em 12 de agosto de 2010, a Lilly perdeu um processo que contestava sua patente no Strattera, aumentando a probabilidade de uma entrada antecipada de um genérico no mercado dos EUA. Em 1 de setembro de 2010, a Sun Pharmaceuticals anunciou que começaria a fabricar um genérico nos Estados Unidos. Em uma teleconferência de 29 de julho de 2011, no entanto, o presidente da Sun Pharmaceutical declarou "Lilly venceu o litígio na apelação, então acho que [Strattera genérico] foi adiado."

Em 2017, o FDA aprovou a produção de genéricos de atomoxetina por quatro empresas farmacêuticas.

Sociedade e cultura

Nomes de marcas

Na Índia, a atomoxetina é vendida sob nomes de marcas incluindo Axetra, Axepta, Attera, Tomoxetina e Attentin. Na Austrália, Portugal, Estados Unidos, Canadá, Itália e Romênia, a atomoxetina é vendida sob a marca Strattera. No Irã, a atomoxetina é vendida sob marcas como Stramox. Em 2017, uma versão genérica foi aprovada nos Estados Unidos.

Pesquisar

Houve alguma sugestão de que a atomoxetina pode ser um coadjuvante útil em pessoas com depressão maior , particularmente em casos com TDAH concomitante.

Referências

Leitura adicional

• Dean L (2015). "Atomoxetine Therapy and CYP2D6 Genotype" . Em Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resumos de genética médica . Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia (NCBI). PMID  28520366 . ID da estante: NBK315951.

links externos

• "Atomoxetina" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
• "Strattera (Atomoxetina) - Estudos Publicados" . Druglib .