Paroxetina - Paroxetine

Paroxetina
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Dados clínicos
Nomes comerciais Paxil, Seroxat, Loxamina
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a698032
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Pela boca
Aula de drogas Inibidor seletivo de recaptação de serotonina (SSRI)
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade Absorvido extensivamente do trato GI, mas extenso metabolismo de primeira passagem no fígado
Ligação proteica 93-95%
Metabolismo Extenso, hepático (principalmente mediado pelo CYP2D6 )
Meia-vida de eliminação 21 horas
Excreção Renal (64%; 2% inalterado e 62% como metabólitos), fecal (36%; <1% inalterado)
Identificadores
  • ( 3S , 4R ) -3 - [( 2H -1,3-benzodioxol-5-iloxi) metil] -4- (4-fluorofenil) piperidina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.112.096 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 19 H 20 F N O 3
Massa molar 329,371  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • c1cc (ccc1 [C @@ H] 2CCNC [C @ H] 2COc3ccc4c (c3) OCO4) F
  • InChI = 1S / C19H20FNO3 / c20-15-3-1-13 (2-4-15) 17-7-8-21-10-14 (17) 11-22-16-5-6-18-19 ( 9-16) 24-12-23-18 / h1-6,9,14,17,21H, 7-8,10-12H2 / t14-, 17- / m0 / s1 VerificaY
  • Chave: AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N VerificaY
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A paroxetina , vendida sob as marcas Paxil e Seroxat, entre outros, é um antidepressivo da classe dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS). É usado no tratamento do transtorno depressivo maior , transtorno obsessivo-compulsivo , transtorno do pânico , transtorno de ansiedade social , transtorno de estresse pós-traumático , transtorno de ansiedade generalizada e transtorno disfórico pré-menstrual . Também tem sido usado no tratamento da ejaculação precoce e ondas de calor devido à menopausa . É tomado por via oral.

Os efeitos colaterais comuns incluem sonolência, boca seca, perda de apetite, sudorese, dificuldade para dormir e disfunção sexual . Os efeitos colaterais graves podem incluir pensamentos suicidas em menores de 25 anos, síndrome da serotonina e mania . Embora a taxa de efeitos colaterais pareça semelhante em comparação com outros SSRIs e SNRIs, as síndromes de descontinuação de antidepressivos podem ocorrer com mais frequência. O uso durante a gravidez não é recomendado, embora o uso durante a amamentação seja relativamente seguro. Acredita-se que ele atue bloqueando a recaptação da serotonina pelos neurônios do cérebro.

A paroxetina foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 1992 e inicialmente vendida pela GlaxoSmithKline . Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Ele está disponível como um medicamento genérico . Em 2019, era o 78º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 9  milhões de prescrições. Em 2018, estava entre os 10 antidepressivos mais prescritos nos Estados Unidos. Em 2012, o Departamento de Justiça dos Estados Unidos multou a GlaxoSmithKline em US $ 3 bilhões por reter dados, promover ilegalmente o uso em menores de 18 anos e preparar um artigo que relatou erroneamente os efeitos da paroxetina em adolescentes com depressão após seu estudo clínico 329 .

Usos médicos

A paroxetina é usada principalmente para tratar o transtorno depressivo maior , transtorno obsessivo-compulsivo , transtorno de estresse pós-traumático , transtorno de ansiedade social e transtorno do pânico . Também é usado ocasionalmente para agorafobia , transtorno de ansiedade generalizada , transtorno disfórico pré-menstrual e ondas de calor da menopausa .

Depressão

Uma variedade de metanálises foi conduzida para avaliar a eficácia da paroxetina na depressão. Eles concluíram de várias maneiras que a paroxetina é superior ou equivalente ao placebo e que é equivalente ou inferior a outros antidepressivos. Apesar disso, não houve evidências claras de que a paroxetina era melhor ou pior em comparação com outros antidepressivos no aumento da resposta ao tratamento em qualquer momento.

Transtornos de ansiedade

A paroxetina foi o primeiro antidepressivo aprovado nos Estados Unidos para o tratamento do transtorno do pânico . Vários estudos concluíram que a paroxetina é superior ao placebo no tratamento do transtorno do pânico.

A paroxetina demonstrou eficácia no tratamento do transtorno de ansiedade social em adultos e crianças. Também é benéfico para pessoas com transtorno de ansiedade social e transtorno de uso de álcool concomitantes . Parece ser semelhante a vários outros SSRIs.

A paroxetina é usada no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo . A eficácia comparativa da paroxetina é equivalente à da clomipramina e da venlafaxina . A paroxetina também é eficaz para crianças com transtorno obsessivo-compulsivo.

A paroxetina é aprovada para o tratamento de PTSD nos Estados Unidos, Japão e Europa. Nos Estados Unidos, é aprovado para uso de curto prazo.

A paroxetina também é aprovada pelo FDA para transtorno de ansiedade generalizada .

Ondas de calor da menopausa

Em 2013, a paroxetina em baixa dosagem foi aprovada nos Estados Unidos para o tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves , como ondas de calor e suores noturnos associados à menopausa . Na dose baixa usada para ondas de calor da menopausa, os efeitos colaterais são semelhantes aos do placebo e a redução da dose não é necessária para a descontinuação.

Fibromialgia

Estudos também demonstraram que a paroxetina "parece ser bem tolerada e melhora a sintomatologia geral em pacientes com fibromialgia", mas é menos robusta em ajudar com a dor envolvida.

Efeitos adversos

Os efeitos colaterais comuns incluem sonolência, boca seca, perda de apetite, sudorese, dificuldade para dormir e disfunção sexual . Os efeitos colaterais graves podem incluir suicídio em menores de 25 anos, síndrome da serotonina e mania . Embora a taxa de efeitos colaterais pareça semelhante em comparação com outros SSRIs e SNRIs, as síndromes de descontinuação de antidepressivos podem ocorrer com mais frequência. O uso durante a gravidez não é recomendado, embora o uso durante a amamentação seja relativamente seguro.

A paroxetina compartilha muitos dos efeitos adversos comuns dos SSRIs, incluindo (com as taxas correspondentes vistas em pessoas tratadas com placebo entre parênteses):

  • náusea 26% (9%)
  • diarreia 12% (8%)
  • prisão de ventre 14% (9%)
  • boca seca 18% (12%)
  • sonolência 23% (9%)
  • insônia 13% (6%)
  • dor de cabeça 18% (17%)
  • hipomania 1% (0,3%)
  • visão turva 4% (1%)
  • perda de apetite 6% (2%)
  • nervosismo 5% (3%)
  • parestesia 4% (2%)
  • tontura 13% (6%)
  • astenia (fraqueza; 15% (6%))
  • tremor 8% (2%)
  • suando 11% (2%)
  • disfunção sexual (incidência ≥10%).

A maioria desses efeitos adversos são transitórios e desaparecem com a continuação do tratamento. Central e periférico 5-HT 3 receptor Acredita-se que a estimulação para resultar nos efeitos gastrointestinais observados com o tratamento com SSRI. Em comparação com outros SSRIs, tem uma incidência menor de diarreia, mas uma incidência maior de efeitos anticolinérgicos (por exemplo, boca seca, constipação, visão turva, etc.), sedação / sonolência / sonolência, efeitos colaterais sexuais e ganho de peso.

Devido a notificações de reações adversas de abstinência após a interrupção do tratamento, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos recomenda a redução gradual ao longo de várias semanas ou meses se for tomada a decisão de interromper. Veja também síndrome de descontinuação (abstinência) .

Mania ou hipomania podem ocorrer em 1% dos pacientes com depressão e em até 12% dos pacientes com transtorno bipolar . Este efeito colateral pode ocorrer em indivíduos sem história de mania, mas pode ser mais provável de ocorrer em pessoas com bipolaridade ou com história familiar de mania.

Suicídio

Assim como outros antidepressivos, a paroxetina pode aumentar o risco de pensamento e comportamento suicida em pessoas com idade inferior a 25. A FDA realizou uma análise estatística dos ensaios clínicos paroxetina em crianças e adolescentes em 2004 e encontraram um aumento no suicídio e ideação, em comparação com placebo , que foi observado em ensaios para transtornos de depressão e ansiedade. Em 2015, um artigo publicado no The BMJ que reanalisou as notas do caso original argumentou que no Estudo 329 , avaliando a paroxetina e a imipramina contra placebo em adolescentes com depressão, a incidência de comportamento suicida havia sido subnotificada e a eficácia exagerada para a paroxetina.

Disfunção sexual

A disfunção sexual, incluindo perda de libido, anorgasmia , falta de lubrificação vaginal e disfunção erétil , é um dos efeitos adversos mais comumente encontrados no tratamento com paroxetina e outros ISRSs. Enquanto os primeiros ensaios clínicos sugeriram uma taxa relativamente baixa de disfunção sexual, estudos mais recentes nos quais o investigador ativamente indaga sobre problemas sexuais sugerem que a incidência é superior a 70%. Foi relatado que os sintomas de disfunção sexual persistem após a interrupção dos SSRIs, embora isso seja considerado ocasional.

Gravidez

A exposição a antidepressivos (incluindo paroxetina) está associada a uma duração mais curta da gravidez (por três dias), aumento do risco de parto prematuro (por 55%), peso menor ao nascer (por 75 g ou 2,6 onças) e pontuações de Apgar mais baixas (por <0,4 pontos). O Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas recomenda que, para gestantes e mulheres que planejam engravidar, a paroxetina "seja evitada, se possível", pois pode estar associada a maior risco de defeitos congênitos .

Os bebês nascidos de mulheres que usaram paroxetina durante o primeiro trimestre têm um risco aumentado de malformações cardiovasculares, principalmente defeitos do septo ventricular e atrial (VSDs e ASDs). A menos que os benefícios da paroxetina justifiquem a continuação do tratamento, deve-se considerar a interrupção ou troca para outro antidepressivo. O uso de paroxetina durante a gravidez está associado a um aumento de cerca de 1,5-1,7 vezes nos defeitos congênitos de nascença, em particular, defeitos cardíacos, lábio leporino e fenda palatina, pés tortos ou quaisquer defeitos congênitos.

Síndrome de descontinuação

Muitos medicamentos psicoativos podem causar sintomas de abstinência após a interrupção da administração. As evidências mostram que a paroxetina tem uma das maiores taxas de incidência e gravidade da síndrome de abstinência de qualquer medicamento de sua classe. Os sintomas comuns de abstinência da paroxetina incluem náusea, tontura, tontura e vertigem; insônia, pesadelos e sonhos vívidos; sensações de eletricidade no corpo, bem como depressão e ansiedade de repercussão . A formulação líquida de paroxetina está disponível e permite uma diminuição muito gradual da dose, o que pode prevenir a síndrome de descontinuação. Outra recomendação é mudar temporariamente para fluoxetina , que tem meia-vida mais longa e, portanto, diminui a gravidade da síndrome de descontinuação.

Em 2002, o FDA dos EUA publicou um alerta sobre os sintomas de descontinuação "graves" entre aqueles que encerraram o tratamento com paroxetina, incluindo parestesia, pesadelos e tonturas. A Agência também alertou sobre relatos de casos descrevendo agitação, suor e náusea. Em conexão com a declaração de um porta-voz da Glaxo de que as reações de abstinência ocorrem apenas em 0,2% dos pacientes e são "leves e de curta duração", a Federação Internacional de Associações de Fabricantes Farmacêuticos disse que a GSK violou dois dos códigos de prática da Federação.

As informações de prescrição de paroxetina publicadas no GlaxoSmithKline foram atualizadas em relação à ocorrência de uma síndrome de descontinuação, incluindo sintomas graves de descontinuação.

Overdose

A superdosagem aguda geralmente se manifesta por vômitos , letargia , ataxia , taquicardia e convulsões . As concentrações plasmáticas, séricas ou sanguíneas de paroxetina podem ser medidas para monitorar a administração terapêutica, confirmar o diagnóstico de intoxicação em pacientes hospitalizados ou para auxiliar na investigação médico-legal de fatalidades. As concentrações plasmáticas de paroxetina estão geralmente na faixa de 40–400 μg / L em pessoas que recebem doses terapêuticas diárias e 200–2.000 μg / L em pacientes envenenados. Os níveis sanguíneos pós-morte variaram de 1–4 mg / L em situações de sobredosagem letal aguda. Juntamente com os outros ISRSs, a sertralina e a fluoxetina , a paroxetina é considerada uma droga de baixo risco em casos de sobredosagem.

Interações

As interações com outras drogas que atuam no sistema da serotonina ou que prejudicam o metabolismo da serotonina podem aumentar o risco de síndrome da serotonina ou reação semelhante à síndrome neuroléptica maligna (SNM). Essas reações foram observadas apenas com SNRIs e SSRIs, mas particularmente com o uso concomitante de triptanos , inibidores da MAO , antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina.

As informações de prescrição afirmam que a paroxetina "não deve ser usada em combinação com um IMAO (incluindo linezolida, um antibiótico que é um IMAO reversível não seletivo), ou dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO", e não deve ser usada em combinação com pimozida , tioridazina , triptofano ou varfarina .

A paroxetina interage com as seguintes enzimas do citocromo P450 :

A paroxetina demonstrou ser um inibidor do receptor quinase 2 acoplado à proteína G (GRK2).

Farmacologia

Mecanismo de inibição da paroxetina do CYP2D6 .

Farmacodinâmica

A paroxetina é o mais potente e um dos mais específicos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) (ISRS). Também se liga ao local alostérico do transportador da serotonina, de forma semelhante, mas menos potente, do que o escitalopram . A paroxetina também inibe a recaptação da norepinefrina em menor grau (<50 nmol / L). Com base na evidência de quatro semanas de administração em ratos, o equivalente a 20 mg de paroxetina tomado uma vez ao dia ocupa aproximadamente 88% dos transportadores de serotonina no córtex pré-frontal .

Perfil de ligação
Receptor K i (nM)
SERT 0,07 - 0,2
INTERNET 40 - 85
DAT 490
D 2 7.700
5-HT 1A 21.200
5-HT 2A 6.300
5-HT 2C 9.000
α 1 1.000 - 2.700
α 2 3.900
M 1 72
H 1 13.700 - 23.700

Farmacocinética

A paroxetina é bem absorvida após administração oral. Tem uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 50%, com evidência de um efeito de primeira passagem saturável . Quando tomado por via oral, atinge a concentração máxima em cerca de 6 a 10 horas e atinge o estado estacionário em 7 a 14 dias. A paroxetina exibe variações interindividuais significativas no volume de distribuição e depuração. Menos de 2% de uma dose oral é excretada na urina na forma inalterada.

A paroxetina é um inibidor do CYP2D6 baseado no mecanismo .

Metabolismo da paroxetina em humanos.

Sociedade e cultura

A GlaxoSmithKline pagou multas substanciais, pagou acordos em ações judiciais coletivas e se tornou o assunto de vários livros altamente críticos sobre seu marketing de paroxetina, em particular o marketing off-label de paroxetina para crianças, a supressão de resultados negativos de pesquisas relacionados a seus uso em crianças e alegações de que não alertou os consumidores sobre os efeitos substanciais de abstinência associados ao uso da droga. A paroxetina foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 1992 e inicialmente vendida pela GlaxoSmithKline . Atualmente está disponível como medicamento genérico . Em 2017, era o 68º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de onze milhões de prescrições. O Departamento de Justiça dos Estados Unidos multou a GlaxoSmithKline em US $ 3 bilhões em 2012, por reter dados, promover ilegalmente o uso em menores de 18 anos e preparar um artigo que relatou erroneamente os efeitos da paroxetina em adolescentes com depressão após seu estudo clínico 329 .

Marketing

No início de 2004, a GSK concordou em liquidar as acusações de fraude ao consumidor por US $ 2,5 milhões. O processo de descoberta legal também revelou evidências de supressão deliberada e sistemática de resultados de pesquisa desfavoráveis ​​do Paxil. Um dos documentos internos da GSK dizia: "Seria comercialmente inaceitável incluir uma declaração de que a eficácia [em crianças] não foi demonstrada, pois isso prejudicaria o perfil da paroxetina".

Em 2012, o Departamento de Justiça dos EUA anunciou que a GSK concordou em se declarar culpada e pagar uma multa de US $ 3 bilhões, em parte por promover o uso de Paxil para crianças.

Em 12 de fevereiro de 2016, a Autoridade de Concorrência e Mercados do Reino Unido impôs multas recordes de £ 45 milhões a empresas que infringiram as leis de concorrência da União Europeia e do Reino Unido ao entrar em acordos para atrasar a entrada no mercado de versões genéricas do medicamento no Reino Unido . A GlaxoSmithKline recebeu a maior parte das multas, sendo multada em £ 37.600.757. Outras empresas, que produzem genéricos, receberam multas que, em conjunto, totalizam £ 7.384.146. Os serviços de saúde pública do Reino Unido são susceptíveis de reclamar indemnizações por terem sido cobrados em excesso no período em que as versões genéricas do medicamento foram ilegalmente bloqueadas do mercado, uma vez que os genéricos são 70% mais baratos. A GlaxoSmithKline também pode enfrentar ações de outros fabricantes de genéricos que incorreram em perdas como resultado da conduta anticompetitiva. Em 18 de abril de 2016, foram interpostos recursos para o Competition Appeal Tribunal das empresas que foram multadas.

A GSK comercializou a paroxetina por meio de anúncios na televisão no final dos anos 1990 e início dos anos 2000. Os comerciais também foram ao ar para a versão CR da droga a partir de 2003.

Vendas

Em 2007, a paroxetina ficou em 94º lugar na lista dos medicamentos mais vendidos , com mais de US $ 1 bilhão em vendas. Em 2006, a paroxetina foi o quinto antidepressivo mais prescrito no mercado de varejo dos Estados Unidos, com mais de 19,7 milhões de prescrições. Em 2007, as vendas caíram ligeiramente para 18,1 milhões, mas a paroxetina permaneceu como o quinto antidepressivo mais prescrito nos EUA

Nomes comerciais

Os nomes comerciais incluem Aropax, Brisdelle, Deroxat, Paxil, Pexeva, Paxtine, Paxetin, Paroxat, Paraxyl, Sereupin, Daparox e Seroxat.

Pesquisar

Regio-Paroxetina (Parexil) (10i)

Vários estudos sugeriram que a paroxetina pode ser usada no tratamento da ejaculação precoce . Em particular, o tempo de latência da ejaculação intravaginal (IELT) aumentou 6 a 13 vezes, o que foi um pouco mais longo do que o atraso alcançado pelo tratamento com outros ISRSs (fluvoxamina, fluoxetina, sertralina e citalopram). No entanto, a paroxetina administrada agudamente ("sob demanda") 3–10 horas antes do coito resultou apenas em um retardo de ejaculação de 1,5 vezes "clinicamente irrelevante e sexualmente insatisfatório" e foi inferior à clomipramina , que induziu um retardo de quatro vezes.

Também há evidências de que a paroxetina pode ser eficaz no tratamento do jogo compulsivo e ondas de calor .

Os benefícios da prescrição de paroxetina para neuropatia diabética ou cefaléia tensional crônica são incertos.

Embora as evidências sejam conflitantes, a paroxetina pode ser eficaz no tratamento da distimia , um transtorno crônico que envolve sintomas depressivos na maioria dos dias do ano.

Há evidências de que a paroxetina se liga seletivamente e inibe o receptor quinase 2 acoplado à proteína G (GRK2). Uma vez que GRK2 regula a atividade do receptor beta adrenérgico , que se torna dessensibilizado em casos de insuficiência cardíaca , a paroxetina (ou um derivado da paroxetina) poderia ser usada como um tratamento para insuficiência cardíaca no futuro.

A paroxetina foi considerada como tendo atividade dmoad .

Veja também

Referências

links externos