Inibidor da monoamina oxidase - Monoamine oxidase inhibitor

Inibidor da monoamina oxidase
Aula de drogas
Diagrama de fita da monoamina oxidase B humana
Diagrama de fita de humano da monoamina-oxidase B , a partir de PDB : 1GOS
Identificadores de classe
Sinônimos MAOI, RIMA
Usar Tratamento de transtorno depressivo maior , depressão atípica , doença de Parkinson e vários outros transtornos
Código ATC N06AF
Mecanismo de ação Inibidor de enzima
Alvo biológico Enzimas da monoamina oxidase :
MAO-A e / ou MAO-B
links externos
Malha D008996
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Inibidores da monoamina oxidase ( IMAO ) são uma classe de drogas que inibem a actividade de um ou ambos da monoamina oxidase enzimas : monoamina-oxidase A (MAO-A) e monoamina-oxidase B (MAO-B). Eles são mais conhecidos como antidepressivos altamente eficazes, bem como agentes terapêuticos eficazes para o transtorno do pânico e a fobia social . Eles são particularmente eficazes no tratamento de depressão resistente e depressão atípica . Eles também são usados ​​no tratamento da doença de Parkinson e vários outros distúrbios.

Os inibidores reversíveis da monoamina oxidase A ( RIMAs ) são uma subclasse de IMAOs que inibem seletiva e reversivelmente a enzima MAO-A. Os RIMAs são usados ​​clinicamente no tratamento da depressão e distimia . Devido à sua reversibilidade, eles são mais seguros na overdose de um único medicamento do que os IMAOs mais antigos e irreversíveis, e mais fracos no aumento das monoaminas importantes no transtorno depressivo. Os RIMAs não conquistaram ampla participação de mercado nos Estados Unidos.

Como funcionam os RIMAs e por que os RIMAs podem aumentar minimamente os neurotransmissores relacionados à depressão

Uma nova pesquisa sobre os IMAOs indica que grande parte da preocupação com seus supostos efeitos colaterais dietéticos perigosos decorre de equívocos e desinformação, e que eles ainda são subutilizados, apesar da eficácia demonstrada. Uma nova pesquisa também questiona a validade da gravidade percebida das reações dietéticas, que foi baseada em pesquisas desatualizadas. Apesar disso, muitos psiquiatras, que têm pouco ou nenhum conhecimento e experiência com inibidores da monoamino oxidase (e, portanto, desconhecem seus benefícios significativos), ainda os reservam como a última linha de tratamento, usada apenas quando outras classes de medicamentos antidepressivos (para exemplo, inibidores seletivos da recaptação da serotonina e antidepressivos tricíclicos ) falharam.

Usos médicos

Fórmula esquelética da moclobemida , o RIMA prototípico .

Os IMAOs são eficazes no tratamento de transtorno do pânico com agorafobia , fobia social , depressão atípica ou transtorno de ansiedade mista e depressão, bulimia e transtorno de estresse pós-traumático , bem como transtorno de personalidade limítrofe e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC ) Os IMAOs parecem ser particularmente eficazes no tratamento da depressão bipolar de acordo com uma análise retrospectiva de 2009. Há relatos de eficácia dos IMAOs no transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), tricotilomania , transtorno dismórfico corporal e transtorno de personalidade esquiva , mas esses relatórios são de relatos de casos não controlados.

Os IMAOs também podem ser usados ​​no tratamento da doença de Parkinson, visando a MAO-B em particular (afetando, portanto, os neurônios dopaminérgicos ), além de fornecer uma alternativa para a profilaxia da enxaqueca . A inibição de MAO-A e MAO-B é usada no tratamento da depressão e ansiedade clínicas .

Os IMAOs parecem ser particularmente indicados para pacientes ambulatoriais com distimia complicada por transtorno do pânico ou disforia histeróide

Os IMAOs mais novos, como a selegilina (normalmente usada no tratamento da doença de Parkinson) e a moclobemida IMAO reversível, fornecem uma alternativa mais segura e agora são algumas vezes usados ​​como terapia de primeira linha.

Efeitos colaterais

Crise de hipertensão

Pessoas que tomam IMAO geralmente precisam mudar suas dietas para limitar ou evitar alimentos e bebidas que contenham tiramina , que é encontrada em produtos como queijo, molho de soja e salame. Se grandes quantidades de tiramina forem consumidas, eles podem sofrer uma crise hipertensiva , que pode ser fatal. Exemplos de alimentos e bebidas com níveis potencialmente elevados de tiramina incluem fígado animal e substâncias fermentadas, como bebidas alcoólicas e queijos envelhecidos. Concentrações excessivas de tiramina no plasma sanguíneo podem levar à crise hipertensiva ao aumentar a liberação de norepinefrina (NE) , que faz com que os vasos sanguíneos se contraiam ao ativar os receptores alfa-1 adrenérgicos . Normalmente, a MAO-A destruiria o excesso de NE; quando a MAO-A é inibida, no entanto, os níveis de NE ficam muito altos, levando a aumentos perigosos da pressão arterial.

Os RIMAs são deslocados da MAO-A na presença de tiramina , em vez de inibir sua degradação no fígado, como fazem os IMAOs em geral. Além disso, a MAO-B permanece livre e continua a metabolizar a tiramina no estômago, embora isso seja menos significativo do que a ação do fígado. Assim, é improvável que RIMAs desencadeiem crises hipertensivas mediadas por tiramina; além disso, modificações dietéticas geralmente não são necessárias quando se toma um inibidor reversível da MAO-A (isto é, moclobemida ) ou baixas doses de inibidores seletivos da MAO-B (por exemplo, selegilina 6 mg / adesivo transdérmico de 24 horas ).

Interações medicamentosas

O risco mais significativo associado ao uso de IMAO é o potencial de interações medicamentosas com medicamentos de venda livre, com prescrição ou obtidos ilegalmente e alguns suplementos dietéticos (por exemplo, erva de São João , triptofano ). É vital que um médico supervisione essas combinações para evitar reações adversas. Por esse motivo, muitos usuários carregam um cartão IMAO, que permite que a equipe médica de emergência saiba quais medicamentos devem ser evitados (por exemplo, a dosagem de adrenalina (epinefrina) deve ser reduzida em 75% e a duração aumentada.)

Suplementos de triptofano podem ser consumidos com IMAOs, mas podem resultar na síndrome da serotonina transitória .

Os IMAOs não devem ser combinados com outras substâncias psicoativas (antidepressivos, analgésicos, estimulantes, incluindo medicamentos prescritos, OTC e adquiridos ilegalmente, etc.), exceto sob cuidados especializados. Certas combinações podem causar reações letais, exemplos comuns incluindo SSRIs , tricíclicos , MDMA , meperidina , tramadol e dextrometorfano . Os medicamentos que afetam a liberação ou recaptação de epinefrina, norepinefrina ou dopamina geralmente precisam ser administrados em doses mais baixas devido ao efeito potenciado e prolongado resultante. Os IMAOs também interagem com produtos que contêm tabaco (por exemplo, cigarros) e podem potencializar os efeitos de certos compostos do tabaco. Isso pode se refletir na dificuldade de parar de fumar, uma vez que o tabaco contém compostos IMAO de ocorrência natural além da nicotina .

Embora mais seguros do que os IMAOs gerais, os RIMAs ainda possuem interações medicamentosas significativas e potencialmente sérias com muitos medicamentos comuns; em particular, eles podem causar síndrome da serotonina ou crise hipertensiva quando combinados com quase qualquer antidepressivo ou estimulante , medicamentos comuns para enxaqueca, certas ervas ou a maioria dos medicamentos para resfriado (incluindo descongestionantes , anti-histamínicos e xarope para tosse ).

Os agonistas alfa-2 oculares , como a brimonidina e a apraclonidina, são medicamentos para glaucoma que reduzem a pressão intraocular ao diminuir a produção de humor aquoso. Estes alfa-2 agonistas não devem ser administrados com IMAOs orais devido ao risco de crise hipertensiva.

Cancelamento

Os antidepressivos, incluindo os IMAOs, têm alguns efeitos produtores de dependência , sendo o mais notável uma síndrome de descontinuação , que pode ser grave, especialmente se os IMAOs forem interrompidos abruptamente ou muito rapidamente. O potencial de produção de dependência de IMAOs ou antidepressivos em geral não é tão significativo quanto os benzodiazepínicos . Os sintomas de descontinuação podem ser controlados por uma redução gradual da dosagem ao longo de um período de semanas, meses ou anos para minimizar ou prevenir os sintomas de abstinência.

Os IMAOs, como a maioria dos medicamentos antidepressivos, podem não alterar o curso do distúrbio de maneira significativa e permanente, portanto, é possível que a descontinuação retorne o paciente ao estado anterior ao tratamento. Essa consideração complica a prescrição entre um IMAO e um ISRS, porque é necessário limpar completamente o sistema de um medicamento antes de iniciar outro. Uma organização médica recomenda que a dose seja reduzida gradualmente ao longo de um período mínimo de quatro semanas, seguido por um período de eliminação de duas semanas. O resultado é que um paciente deprimido terá que suportar a depressão sem ajuda química durante o intervalo sem drogas. Isso pode ser preferível a arriscar os efeitos de uma interação entre as duas drogas.

Interações

Os IMAOs são famosos por suas inúmeras interações medicamentosas, incluindo os seguintes tipos de substâncias:

  • Substâncias que são metabolizadas pela monoamina oxidase , pois podem ser potencializadas em até várias vezes.
  • Substâncias que aumentam a atividade da serotonina, norepinefrina ou dopamina, pois o excesso de qualquer um desses neuroquímicos pode resultar em consequências agudas graves, incluindo síndrome da serotonina , crise hipertensiva e psicose , respectivamente.

Essas substâncias que podem reagir com os IMAOs incluem:

Mecanismo de ação

Diagrama em fita de um monômero de MAO-A humano, com FAD e clorgilina ligados, orientado como se estivesse ligado à membrana externa de uma mitocôndria . Do PDB : 2BXS .

Os IMAOs atuam inibindo a atividade da monoamina oxidase , evitando assim a degradação dos neurotransmissores da monoamina e, assim, aumentando sua disponibilidade. Existem duas isoformas de monoamina oxidase, MAO-A e MAO-B. A MAO-A desamina preferencialmente a serotonina , melatonina , epinefrina e norepinefrina . MAO-B preferencialmente desamina fenetilamina e algumas outras aminas vestigiais ; em contraste, a MAO-A desamina preferencialmente outras aminas vestigiais, como a tiramina , enquanto a dopamina é igualmente desaminada em ambos os tipos.

Reversibilidade

Os primeiros IMAOs ligaram-se covalentemente às enzimas monoamina oxidase, inibindo-as irreversivelmente; a enzima ligada não poderia funcionar e, portanto, a atividade enzimática foi bloqueada até que a célula produzisse novas enzimas. As enzimas são revolvidas aproximadamente a cada duas semanas. Alguns IMAOs mais recentes, sendo um notável a moclobemida , são reversíveis, o que significa que são capazes de se desprender da enzima para facilitar o catabolismo normal do substrato . O nível de inibição desta forma é governado pelas concentrações do substrato e do IMAO.

Harmaline encontrada em Peganum harmala , Banisteriopsis caapi e Passiflora incarnata é um inibidor reversível da monoamina oxidase A (RIMA).

Seletividade

Além da reversibilidade, os IMAOs diferem pela seletividade do subtipo de enzima MAO. Alguns IMAO inibem tanto a MAO-A quanto a MAO-B igualmente, outros IMAO foram desenvolvidos para atingir um em detrimento do outro.

A inibição da MAO-A reduz a degradação principalmente da serotonina, norepinefrina e dopamina; a inibição seletiva da MAO-A permite que a tiramina seja metabolizada via MAO-B. Os agentes que atuam na serotonina se tomados com outro agente potencializador da serotonina podem resultar em uma interação potencialmente fatal chamada síndrome da serotonina ou com inibidores irreversíveis e não seletivos (como IMAOs mais antigos), da MAO, uma crise hipertensiva como resultado de interações alimentares com tiramina é particularmente problemático com IMAOs mais antigos. A tiramina é decomposta por MAO-A e MAO-B, portanto, inibir essa ação pode resultar em seu acúmulo excessivo, portanto, a dieta deve ser monitorada quanto à ingestão de tiramina.

A inibição da MAO-B reduz a degradação principalmente da dopamina e da fenetilamina, portanto, não há restrições dietéticas associadas a isso. A MAO-B também metabolizaria a tiramina, já que as únicas diferenças entre a dopamina, a fenetilamina e a tiramina são dois grupos fenilidroxila nos carbonos 3 e 4. O 4-OH não seria um obstáculo estérico para a MAO-B na tiramina. A selegilina é seletiva para MAO-B em doses baixas, mas não seletiva em doses mais altas.

História

O conhecimento dos IMAOs começou com a descoberta fortuita de que a iproniazida era um inibidor potente da MAO (IMAO). Originalmente planejado para o tratamento da tuberculose, em 1952, as propriedades antidepressivas da iproniazida foram descobertas quando os pesquisadores notaram que os pacientes deprimidos que receberam iproniazida experimentaram um alívio de sua depressão. O trabalho in vitro subsequente levou à descoberta de que ele inibia a MAO e, eventualmente, à teoria da depressão da monoamina . Os IMAOs tornaram-se amplamente usados ​​como antidepressivos no início dos anos 1950. A descoberta das 2 isoenzimas da MAO levou ao desenvolvimento de IMAOs seletivos que podem ter um perfil de efeitos colaterais mais favorável.

O apogeu dos IMAOs mais antigos foi principalmente entre os anos de 1957 e 1970. A popularidade inicial dos inibidores irreversíveis não seletivos "clássicos" da MAO começou a diminuir devido às suas interações graves com drogas simpaticomiméticas e alimentos contendo tiramina que poderiam levar a hipertensos perigosos emergências. Como resultado, o uso por médicos desses IMAOs mais antigos diminuiu. Quando os cientistas descobriram que existem duas enzimas MAO diferentes (MAO-A e MAO-B), eles desenvolveram compostos seletivos para MAO-B, (por exemplo, selegilina , que é usada para a doença de Parkinson), para reduzir os efeitos colaterais e interações sérias. Outras melhorias ocorreram com o desenvolvimento de compostos ( moclobemida e toloxatona ) que não só são seletivos, mas também causam inibição reversível da MAO-A e redução das interações dietéticas e medicamentosas. A moclobemida foi o primeiro inibidor reversível da MAO-A a entrar na prática clínica generalizada.

Uma forma de adesivo transdérmico de selegilina IMAO , chamada Emsam , foi aprovada para uso na depressão pela Food and Drug Administration nos Estados Unidos em 28 de fevereiro de 2006.

Lista de drogas inibidoras da MAO

IMAO comercializados

Linezolida é um antibiótico com atividade inibidora da MAO fraca e reversível.

O azul de metileno , o antídoto indicado para a metemoglobinemia induzida por drogas , entre uma infinidade de outros usos off-label, é um inibidor da MAO reversível e altamente potente.

IMAOs que foram retirados do mercado

Lista de RIMAs

Produtos farmacêuticos comercializados

Outros fármacos

RIMAs que ocorrem naturalmente em plantas

Compostos de pesquisa

Referências