receptor opioide μ - μ-opioid receptor
Os receptores opioides μ ( MOR ) são uma classe de receptores opioides com alta afinidade para encefalinas e beta-endorfina , mas baixa afinidade para dinorfinas . Eles também são chamados de receptores μ ( mu ) -opióide peptídeo (MOP). O prototípico agonista do receptor opioide μ é a morfina , o alcalóide psicoativo primário do ópio . É um receptor acoplado à proteína G inibitória que ativa a subunidade alfa G i , inibindo a atividade da adenilato ciclase , diminuindo os níveis de cAMP .
Estrutura
Uma estrutura de microscopia crioeletrônica do complexo μ-receptor opioide-proteína Gi foi publicada em 2018.
Variantes de emenda
Três variantes do receptor opioide μ estão bem caracterizadas, embora o RT-PCR tenha identificado até 10 variantes de splice total em humanos.
| μ 1 | Mais se sabe sobre o receptor opioide μ 1 do que as outras variantes. |
| μ 2 | TRIMU 5 é um agonista seletivo do receptor μ 2 . |
| μ 3 | A variante μ 3 foi descrita pela primeira vez em 2003. É responsivo a alcalóides opiáceos, mas não aos peptídeos opioides . |
Localização
Eles podem existir pré ou pós-sinápticamente, dependendo dos tipos de células.
Os receptores opióides μ existem principalmente na fase pré-sináptica na região cinza periaquedutal e no corno dorsal superficial da medula espinhal (especificamente na substância gelatinosa de Rolando ). Outras áreas onde foram localizados incluem a camada plexiforme externa do bulbo olfatório , o núcleo accumbens , em várias camadas do córtex cerebral e em alguns dos núcleos da amígdala , bem como o núcleo do trato solitário.
Alguns MORs também são encontrados no trato intestinal. A ativação desses receptores inibe a ação peristáltica que causa prisão de ventre, um dos principais efeitos colaterais dos agonistas µ.
Ativação
MOR pode mediar mudanças agudas na excitabilidade neuronal por meio da supressão da liberação pré-sináptica de GABA . A ativação do MOR leva a diferentes efeitos nas espinhas dendríticas, dependendo do agonista, e pode ser um exemplo de seletividade funcional no receptor μ. Os papéis fisiológicos e patológicos desses dois mecanismos distintos ainda precisam ser esclarecidos. Talvez ambos possam estar envolvidos na dependência de opióides e nos déficits cognitivos induzidos por opióides.
A ativação do receptor opioide µ por um agonista como a morfina causa analgesia , sedação , pressão arterial levemente reduzida , coceira , náusea , euforia , respiração diminuída , miose (pupilas contraídas) e motilidade intestinal diminuída, muitas vezes levando à constipação . Alguns desses efeitos, como analgesia, sedação, euforia, coceira e diminuição da respiração, tendem a diminuir com o uso continuado à medida que a tolerância se desenvolve. Miose e motilidade intestinal reduzida tendem a persistir; pouca tolerância se desenvolve a esses efeitos.
A isoforma MOR1 canônica é responsável pela analgesia induzida por morfina, enquanto a isoforma MOR1D com splicing alternativo (por meio de heterodimerização com o receptor do peptídeo liberador de gastrina ) é necessária para o prurido induzido por morfina.
Desativação
Tal como acontece com outros receptores acoplados à proteína G , a sinalização pelo receptor opioide µ é encerrada por meio de vários mecanismos diferentes, que são regulados positivamente com o uso crônico, levando a uma taquifilaxia rápida . As proteínas regulatórias mais importantes para o MOR são as β-arrestinas, arrestina beta 1 e arrestina beta 2 , e as proteínas RGS RGS4 , RGS9-2 , RGS14 e RGSZ2 .
O uso de opioides em longo prazo ou em altas doses também pode levar ao envolvimento de mecanismos adicionais de tolerância. Isso inclui a regulação negativa da expressão do gene MOR, de modo que o número de receptores apresentados na superfície da célula seja realmente reduzido, ao contrário da dessensibilização de curto prazo induzida por β-arrestinas ou proteínas RGS. Outra adaptação de longo prazo ao uso de opióides pode ser a regulação positiva do glutamato e de outras vias cerebrais que podem exercer um efeito de oposição aos opióides, de modo a reduzir os efeitos das drogas opióides alterando as vias a jusante, independentemente da ativação do MOR.
Tolerância e overdoses
A overdose fatal de opioides geralmente ocorre devido à bradipnéia , hipoxemia e diminuição do débito cardíaco ( hipotensão ocorre devido à vasodilatação e a bradicardia contribui ainda mais para a diminuição do débito cardíaco). Um efeito de potencialização ocorre quando os opioides são combinados com etanol , benzodiazepínicos ou barbitúricos , o que resulta em um risco aumentado de superdosagem. A tolerância substancial à depressão respiratória se desenvolve rapidamente e os indivíduos tolerantes podem suportar doses maiores. No entanto, a tolerância à depressão respiratória é perdida com a mesma rapidez durante a abstinência. Muitas overdoses ocorrem em pessoas que fazem mau uso de seus medicamentos após ficarem em abstinência por tempo suficiente para perder a tolerância à depressão respiratória. Menos comumente, overdoses massivas podem causar colapso circulatório .
Overdoses de opioides podem ser rapidamente revertidas com o uso de antagonistas de opioides , sendo a naloxona o exemplo mais amplamente utilizado. No entanto, isso por si só é geralmente insuficiente e cuidados de suporte geralmente são necessários para prevenir lesão cerebral por hipóxia por meio do monitoramento dos sinais vitais. Doses adicionais de naloxona também podem ser necessárias.
Veja também
Referências
links externos
- "Receptores opióides: μ" . Banco de dados de receptores e canais de íons da IUPHAR . União Internacional de Farmacologia Clínica e Básica.
- mu + Opioide + Receptor na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, cabeçalhos de assuntos médicos (MeSH)
- Localização do genoma humano OPRM1 e página de detalhes do gene OPRM1 no navegador do genoma UCSC .