Diazepam - Diazepam

Diazepam
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Dados clínicos
Pronúncia / D Æ z ɪ p Æ m /
Nomes comerciais Valium, Vazepam, Valtoco, outros
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682047
Dados de licença

Categoria de gravidez

Responsabilidade de dependência
Alto

Responsabilidade por vício
Moderado
Vias de
administração
Por via oral , IM , IV , retal , spray nasal
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade 76% (64-97%) por via oral, 81% (62-98%) retal
Metabolismo Fígado - CYP2B6 (via secundária) para desmetildiazepam , CYP2C19 (via principal) para metabólitos inativos, CYP3A4 (via principal) para desmetildiazepam
Meia-vida de eliminação (50 horas); 20–100 horas (36–200 horas para o principal metabólito ativo desmetildiazepam)
Excreção Rim
Identificadores
  • 7-cloro-1,3-di-hidro-1-metil-5-fenil- 3H -1,4-benzodiazepin-2-ona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100,006,476 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 16 H 13 Cl N 2 O
Massa molar 284,74  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • c1ccccc1C2 = NCC (= O) N (C) c3ccc (Cl) cc23
  • InChI = 1S / C16H13ClN2O / c1-19-14-8-7-12 (17) 9-13 (14) 16 (18-10-15 (19) 20) 11-5-3-2-4-6- 11 / h2-9H, 10H2,1H3 VerificaY
  • Chave: AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N VerificaY
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O diazepam , inicialmente comercializado como Valium , é um medicamento da família das benzodiazepinas que atua como um ansiolítico . É comumente usado para tratar uma variedade de condições, incluindo ansiedade , convulsões , síndrome de abstinência de álcool , síndrome de abstinência de benzodiazepínicos , espasmos musculares , insônia e síndrome das pernas inquietas . Também pode ser usado para causar perda de memória durante certos procedimentos médicos. Pode ser tomado por via oral , inserido no reto , injetado no músculo , injetado em uma veia ou usado como spray nasal . Quando administrado por via intravenosa, os efeitos começam em um a cinco minutos e duram até uma hora. Por via oral, os efeitos começam após 15 a 60 minutos.

Os efeitos colaterais comuns incluem sonolência e problemas de coordenação. Efeitos colaterais graves são raros. Eles incluem suicídio , respiração reduzida e um risco aumentado de convulsões se usados ​​com muita frequência em pessoas com epilepsia . Ocasionalmente, pode ocorrer excitação ou agitação . O uso a longo prazo pode resultar em tolerância , dependência e sintomas de abstinência na redução da dose. A parada abrupta após o uso de longo prazo pode ser potencialmente perigosa. Depois de parar, os problemas cognitivos podem persistir por seis meses ou mais. Não é recomendado durante a gravidez ou amamentação. Seu mecanismo de ação atua aumentando o efeito do neurotransmissor ácido gama- aminobutírico (GABA).

O diazepam foi patenteado em 1959 pela Hoffmann-La Roche . É um dos medicamentos mais prescritos no mundo desde seu lançamento em 1963. Nos Estados Unidos, foi o medicamento mais vendido entre 1968 e 1982, vendendo mais de 2  bilhões de comprimidos somente em 1978. Em 2018, era o 115º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 6  milhões de prescrições. Em 1985 a patente terminou e agora existem mais de 500 marcas disponíveis no mercado. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde .

Usos médicos

Comprimidos de diazepam (10, 5 e 2 mg)

O diazepam é usado principalmente para tratar ansiedade, insônia, ataques de pânico e sintomas de abstinência alcoólica aguda. Também é usado como pré - medicação para induzir sedação, ansiólise ou amnésia antes de certos procedimentos médicos (por exemplo, endoscopia ). Em 2020, foi aprovado para uso nos Estados Unidos como spray nasal para interromper a atividade convulsiva em pessoas com epilepsia . O diazepam é o benzodiazepínico mais comumente usado para diminuir a dependência dos benzodiazepínicos devido à meia-vida comparativamente longa do medicamento, permitindo uma redução mais eficiente da dose. Os benzodiazepínicos apresentam uma toxicidade relativamente baixa na sobredosagem.

O diazepam tem vários usos, incluindo:

Usado no tratamento de envenenamento por organofosforados e reduz o risco de dano cerebral e cardíaco induzido por convulsão.

As dosagens devem ser determinadas individualmente, dependendo da condição a ser tratada, da gravidade dos sintomas, do peso corporal do paciente e de quaisquer outras doenças que a pessoa possa ter.

Convulsões

Diazepam ou lorazepam intravenoso são tratamentos de primeira linha para o estado de mal epiléptico. No entanto, o lorazepam intravenoso tem vantagens sobre o diazepam intravenoso, incluindo uma maior taxa de término das convulsões e um efeito anticonvulsivante mais prolongado. O gel de diazepam foi melhor do que o gel de placebo na redução do risco de não cessação das convulsões. O diazepam é raramente usado para o tratamento de longo prazo da epilepsia porque a tolerância aos seus efeitos anticonvulsivantes geralmente se desenvolve dentro de seis a 12 meses de tratamento, tornando-o efetivamente inútil para esse propósito.

Os efeitos anticonvulsivantes do diazepam podem ajudar no tratamento de convulsões devido a uma overdose de drogas ou toxicidade química como resultado da exposição a sarin , VX ou soman (ou outros venenos organofosforados ), lindano , cloroquina , fisostigmina ou piretróides .

O diazepam é algumas vezes usado de forma intermitente para a prevenção de convulsões febris que podem ocorrer em crianças com menos de cinco anos de idade. As taxas de recorrência são reduzidas, mas os efeitos colaterais são comuns, portanto, a decisão de tratar as convulsões febris (que são de natureza benigna) com medicamentos deve usar isso como parte da avaliação. O uso a longo prazo de diazepam para o tratamento da epilepsia não é recomendado; entretanto, um subgrupo de indivíduos com epilepsia resistente ao tratamento se beneficia dos benzodiazepínicos de longa duração e, para esses indivíduos, o clorazepato tem sido recomendado devido ao seu início mais lento de tolerância aos efeitos anticonvulsivantes.

Abstinência alcoólica

Devido à sua duração de ação relativamente longa e às evidências de segurança e eficácia, o diazepam é preferido a outros benzodiazepínicos para o tratamento de pessoas que experimentam abstinência alcoólica moderada a grave. Uma exceção a isso é quando um medicamento é necessário por via intramuscular , caso em que lorazepam ou midazolam é recomendado.

De outros

O diazepam é usado para o tratamento de emergência da eclâmpsia , quando o sulfato de magnésio IV e as medidas de controle da pressão arterial falharam. Os benzodiazepínicos não têm propriedades analgésicas por si só e geralmente são recomendados para evitar em indivíduos com dor. No entanto, os benzodiazepínicos como o diazepam podem ser usados ​​por suas propriedades relaxantes musculares para aliviar a dor causada por espasmos musculares e várias distonias , incluindo blefaroespasmo . A tolerância freqüentemente se desenvolve aos efeitos relaxantes musculares dos benzodiazepínicos, como o diazepam. Às vezes, o baclofeno é usado como alternativa ao diazepam.

Disponibilidade

Diazepam é comercializado em mais de 500 marcas em todo o mundo. É fornecido nas formas oral, injetável, inalatória e retal.

Os militares dos Estados Unidos empregam uma preparação especializada de diazepam conhecida comoAntídoto convulsivo, agente nervoso (CANA), que contém diazepam. Um kit CANA normalmente é fornecido para membros do serviço, junto com três kits Mark I NAAK , quando operando em circunstâncias em que armas químicas na forma de agentes nervosos são consideradas um perigo potencial. Ambos os kits fornecem medicamentos usando autoinjetores . Eles se destinam ao uso na administração de "ajuda dupla" ou "autoajuda" dos medicamentos no campo, antes da descontaminação e entrega do paciente a cuidados médicos definitivos.

Contra-indicações

O uso de diazepam deve ser evitado, quando possível, em indivíduos com:

Cuidado

  • O abuso e o uso indevido de benzodiazepínicos devem ser evitados quando prescritos para pessoas com dependência de álcool ou drogas ou que tenham transtornos psiquiátricos .
  • Pacientes pediátricos
    • Menor de 18 anos, esse tratamento geralmente não é indicado, exceto para tratamento de epilepsia e tratamento pré ou pós-operatório. A menor dose eficaz possível deve ser usada para este grupo de pacientes.
    • Com menos de 6 meses de idade, a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; o diazepam não deve ser administrado a pessoas nesta faixa etária.
  • Pacientes idosos e muito doentes podem sofrer apnéia ou parada cardíaca. O uso concomitante de outros depressores do sistema nervoso central aumenta esse risco. A menor dose eficaz possível deve ser usada para este grupo de pessoas. Os idosos metabolizam os benzodiazepínicos muito mais lentamente do que os adultos mais jovens e também são mais sensíveis aos efeitos dos benzodiazepínicos, mesmo em níveis plasmáticos semelhantes. Recomenda-se que as doses de diazepam sejam cerca de metade daquelas administradas a pessoas mais jovens, e o tratamento é limitado a um máximo de duas semanas. Os benzodiazepínicos de ação prolongada, como o diazepam, não são recomendados para idosos. O diazepam também pode ser perigoso em pacientes geriátricos devido ao aumento significativo do risco de quedas.
  • As injeções intravenosas ou intramusculares em pessoas hipotensas ou em choque devem ser administradas com cuidado e os sinais vitais devem ser monitorados.
  • Os benzodiazepínicos, como o diazepam, são lipofílicos e penetram rapidamente nas membranas, portanto, passam rapidamente para a placenta com absorção significativa do medicamento. O uso de benzodiazepínicos, incluindo diazepam, no final da gravidez, especialmente em altas doses, pode resultar na síndrome do lactente frouxo . O diazepam quando tomado no final da gravidez, durante o terceiro trimestre , causa um risco definitivo de uma síndrome de abstinência de benzodiazepina grave no recém-nascido com sintomas que incluem hipotonia e relutância em sugar, crises de apneia , cianose e respostas metabólicas prejudicadas ao estresse pelo frio. Síndrome do bebê flexível e sedação no recém-nascido também podem ocorrer. Foi relatado que os sintomas da síndrome do bebê mole e da síndrome de abstinência dos benzodiazepínicos neonatais persistem de horas a meses após o nascimento.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos dos benzodiazepínicos, como o diazepam, incluem amnésia anterógrada, confusão (especialmente pronunciada em doses mais altas) e sedação . Os idosos estão mais sujeitos aos efeitos adversos do diazepam, como confusão, amnésia, ataxia e efeitos da ressaca, além de quedas. O uso prolongado de benzodiazepínicos, como o diazepam, está associado à tolerância a drogas, dependência de benzodiazepínicos e síndrome de abstinência de benzodiazepínicos. Como outros benzodiazepínicos, o diazepam pode prejudicar a memória de curto prazo e o aprendizado de novas informações. Embora os benzodiazepínicos, como o diazepam, possam causar amnésia anterógrada, eles não causam amnésia retrógrada ; as informações aprendidas antes de usar benzodiazepínicos não são prejudicadas. A tolerância aos efeitos cognitivos dos benzodiazepínicos não tende a se desenvolver com o uso a longo prazo, e os idosos são mais sensíveis a eles. Além disso, após a interrupção dos benzodiazepínicos, os déficits cognitivos podem persistir por pelo menos seis meses; não está claro se essas deficiências levam mais de seis meses para diminuir ou se são permanentes. Os benzodiazepínicos também podem causar ou piorar a depressão. Infusões ou injeções intravenosas repetidas de diazepam no tratamento de convulsões, por exemplo, podem levar à toxicidade do medicamento, incluindo depressão respiratória, sedação e hipotensão . A tolerância ao medicamento também pode se desenvolver a infusões de diazepam se for administrado por mais de 24 horas. Sedativos e pílulas para dormir, incluindo diazepam, foram associados a um risco aumentado de morte.

Em setembro de 2020, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA exigiu que o aviso em caixa fosse atualizado para todos os medicamentos benzodiazepínicos para descrever os riscos de abuso, uso indevido, vício, dependência física e reações de abstinência de forma consistente em todos os medicamentos da classe.

O diazepam tem uma série de efeitos colaterais comuns à maioria dos benzodiazepínicos, incluindo:

Menos comumente, efeitos colaterais paradoxais podem ocorrer, incluindo nervosismo, irritabilidade, excitação, agravamento das convulsões, insônia, cãibras musculares, alterações na libido e, em alguns casos, raiva e violência. Essas reações adversas são mais prováveis ​​de ocorrer em crianças, idosos e indivíduos com histórico de transtorno por uso de substâncias , como transtorno por uso de álcool ou histórico de comportamento agressivo. Em algumas pessoas, o diazepam pode aumentar a propensão a comportamentos autolesivos e, em casos extremos, pode provocar tendências ou atos suicidas. Muito raramente pode ocorrer distonia .

O diazepam pode prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. O comprometimento é agravado pelo consumo de álcool, pois ambos atuam como depressores do sistema nervoso central.

Durante o curso da terapia, geralmente se desenvolve tolerância aos efeitos sedativos, mas não aos efeitos ansiolítico e miorrelaxante.

Pacientes com ataques graves de apnéia durante o sono podem sofrer depressão respiratória (hipoventilação), levando à parada respiratória e morte.

O diazepam em doses de 5 mg ou mais causa deterioração significativa no desempenho do estado de alerta combinado com aumento da sensação de sonolência.

Tolerância e dependência

O diazepam, assim como outros medicamentos benzodiazepínicos , pode causar tolerância, dependência física, transtorno por uso de substâncias e síndrome de abstinência de benzodiazepínicos. A abstinência do diazepam ou de outros benzodiazepínicos geralmente leva a sintomas de abstinência semelhantes aos observados durante a abstinência do barbitúrico ou do álcool. Quanto mais alta a dose e mais tempo o medicamento é tomado, maior o risco de sintomas de abstinência desagradáveis.

Os sintomas de abstinência podem ocorrer com dosagens padrão e também após o uso de curto prazo, e podem variar de insônia e ansiedade a sintomas mais sérios, incluindo convulsões e psicose. Os sintomas de abstinência podem às vezes se assemelhar a condições pré-existentes e podem ser diagnosticados incorretamente. O diazepam pode produzir sintomas de abstinência menos intensos devido à sua longa meia-vida de eliminação .

O tratamento com benzodiazepínicos deve ser interrompido o mais rápido possível por um regime de redução lenta e gradual da dose. A tolerância se desenvolve aos efeitos terapêuticos dos benzodiazepínicos; por exemplo, ocorre tolerância aos efeitos anticonvulsivantes e, como resultado, os benzodiazepínicos geralmente não são recomendados para o tratamento de longo prazo da epilepsia. Os aumentos de dose podem superar os efeitos da tolerância, mas a tolerância pode então evoluir para a dose mais alta e os efeitos adversos podem aumentar. O mecanismo de tolerância aos benzodiazepínicos inclui desacoplamento dos locais do receptor, alterações na expressão gênica , regulação negativa dos locais do receptor e dessensibilização dos locais do receptor ao efeito do GABA. Cerca de um terço dos indivíduos que tomam benzodiazepínicos por mais de quatro semanas tornam-se dependentes e apresentam síndrome de abstinência ao cessar.

As diferenças nas taxas de abstinência (50–100%) variam dependendo da amostra do paciente. Por exemplo, uma amostra aleatória de usuários de benzodiazepínicos de longo prazo normalmente descobre que cerca de 50% experimentam poucos ou nenhum sintoma de abstinência, com os outros 50% experimentando sintomas de abstinência notáveis. Certos grupos de pacientes selecionados mostram uma taxa mais alta de sintomas de abstinência notáveis, de até 100%.

A ansiedade de rebote, mais grave do que a ansiedade basal, também é um sintoma comum de abstinência ao interromper o diazepam ou outros benzodiazepínicos. Portanto, o diazepam é recomendado apenas para terapia de curto prazo com a dose mais baixa possível devido aos riscos de problemas graves de abstinência de baixas doses, mesmo após redução gradual. O risco de dependência farmacológica do diazepam é significativo e os pacientes apresentam sintomas de síndrome de abstinência dos benzodiazepínicos se tomados por seis semanas ou mais. Em humanos, a tolerância aos efeitos anticonvulsivantes do diazepam ocorre com frequência.

Dependência

O uso impróprio ou excessivo de diazepam pode levar à dependência . Em um risco particularmente alto de uso indevido de diazepam, transtorno de uso de substância ou dependência são:

  • Pessoas com histórico de transtorno de uso de substância ou dependência de substância O diazepam aumenta o desejo por álcool em consumidores problemáticos de álcool. O diazepam também aumenta o volume de álcool consumido por bebedores problemáticos.
  • Pessoas com transtornos de personalidade graves, como transtorno de personalidade limítrofe

Os pacientes dos grupos mencionados acima devem ser monitorados de perto durante a terapia quanto a sinais de abuso e desenvolvimento de dependência. A terapia deve ser descontinuada se algum desses sinais for observado, embora se houver desenvolvimento de dependência, a terapia ainda deva ser descontinuada gradualmente para evitar sintomas de abstinência graves. A terapia de longo prazo em tais casos não é recomendada.

As pessoas com suspeita de dependência de drogas benzodiazepínicas devem ser gradualmente reduzidas ao consumo de drogas. A abstinência pode ser fatal, especialmente quando doses excessivas são tomadas por longos períodos de tempo. Deve-se usar a mesma prudência, quer a dependência tenha ocorrido em contextos terapêuticos ou recreativos.

O diazepam é uma boa escolha para redução gradual para aqueles que usam altas doses de outros benzodiazepínicos, uma vez que tem meia-vida longa, portanto, os sintomas de abstinência são toleráveis. O processo é muito lento (geralmente de 14 a 28 semanas), mas é considerado seguro quando feito de forma adequada.

Overdose

Um indivíduo que consumiu muito diazepam normalmente exibe um ou mais desses sintomas em um período de aproximadamente quatro horas imediatamente após uma suspeita de overdose:

  • Sonolência
  • Confusão mental
  • Hipotensão
  • Funções motoras prejudicadas
    • Reflexos prejudicados
    • Coordenação prejudicada
    • Equilíbrio prejudicado
    • Tontura
  • Coma

Embora geralmente não seja fatal quando tomado isoladamente, uma overdose de diazepam é considerada uma emergência médica e geralmente requer atenção imediata da equipe médica. O antídoto para uma overdose de diazepam (ou de qualquer outro benzodiazepínico) é o flumazenil (Anexate). Este medicamento é usado apenas em casos com grave depressão respiratória ou complicações cardiovasculares. Como o flumazenil é um medicamento de ação curta e os efeitos do diazepam podem durar dias, várias doses de flumazenil podem ser necessárias. A respiração artificial e a estabilização das funções cardiovasculares também podem ser necessárias. Embora não seja rotineiramente indicado, o carvão ativado pode ser usado para descontaminação do estômago após uma overdose de diazepam. Emesis é contra-indicado. A diálise é minimamente eficaz. A hipotensão pode ser tratada com levarterenol ou metaraminol .

O LD 50 oral (dose letal em 50% da população) do diazepam é de 720 mg / kg em camundongos e 1240 mg / kg em ratos. DJ Greenblatt e colegas relataram em 1978 em dois pacientes que tomaram 500 e 2.000 mg de diazepam, respectivamente, entraram em comas moderadamente profundos e tiveram alta em 48 horas sem terem experimentado complicações importantes, apesar de terem altas concentrações de diazepam e seus metabólitos desmetildiazepam, oxazepam e temazepam, de acordo com amostras colhidas no hospital e como acompanhamento.

A sobredosagem de diazepam com álcool, opiáceos ou outros depressores pode ser fatal.

Interações

Se o diazepam for administrado concomitantemente com outros medicamentos, deve-se prestar atenção às possíveis interações farmacológicas. Deve-se ter cuidado especial com medicamentos que potencializam os efeitos do diazepam, como barbitúricos, fenotiazinas , opioides e antidepressivos .

O diazepam não aumenta ou diminui a atividade das enzimas hepáticas e não altera o metabolismo de outros compostos. Nenhuma evidência sugere que o diazepam altera seu próprio metabolismo com administração crônica.

Os agentes com efeito nas vias hepáticas do citocromo P450 ou na conjugação podem alterar a taxa de metabolismo do diazepam. Espera-se que essas interações sejam mais significativas com a terapia de longo prazo com diazepam, e seu significado clínico é variável.

Farmacologia

Embalagem de 5 mg Valium Roche Austrália

O diazepam é um benzodiazepínico "clássico" de ação prolongada. Outros benzodiazepínicos clássicos incluem clordiazepóxido , clonazepam , lorazepam , oxazepam , nitrazepam , temazepam , flurazepam , bromazepam e clorazepato . O diazepam tem propriedades anticonvulsivantes . Os benzodiazepínicos atuam através dos locais de ligação dos benzodiazepínicos micromolares como bloqueadores dos canais de cálcio e inibem significativamente a captação de cálcio sensível à despolarização em preparações de células nervosas de ratos.

O diazepam inibe a liberação de acetilcolina em sinaptossomas do hipocampo de camundongo. Isto foi verificado medindo a captação de colina de alta afinidade dependente de sódio em células cerebrais de camundongos in vitro , após o pré-tratamento dos camundongos com diazepam in vivo . Isso pode ter um papel na explicação das propriedades anticonvulsivantes do diazepam.

O diazepam se liga com alta afinidade às células gliais em culturas de células animais. Descobriu-se que o diazepam em altas doses diminui a renovação da histamina no cérebro do camundongo por meio da ação do diazepam no complexo receptor de benzodiazepina-GABA. O diazepam também diminui a liberação de prolactina em ratos.

Mecanismo de ação

Os benzodiazepínicos são moduladores alostéricos positivos dos receptores GABA tipo A ( GABA A ). Os receptores GABA A são canais de íons seletivos de cloreto controlados por ligante que são ativados pelo GABA, o principal neurotransmissor inibitório no cérebro. A ligação dos benzodiazepínicos a esse complexo receptor promove a ligação do GABA, que por sua vez aumenta a condução total dos íons cloreto através da membrana celular neuronal. Este aumento do influxo de íons cloreto hiperpolariza o potencial de membrana do neurônio. Como resultado, a diferença entre o potencial de repouso e o potencial limite é aumentada e o disparo é menos provável. Como resultado, a excitação dos sistemas cortical e límbico no sistema nervoso central é reduzida.

O receptor GABA A é um heterômero composto por cinco subunidades, sendo as mais comuns dois αs, dois βs e um γ (α2β2γ). Para cada subunidade, existem muitos subtipos (α1–6, β1–3 e γ1–3). Os receptores GABA A contendo a subunidade α1 medeiam os efeitos sedativos, anterógrados amnésicos e, em parte, anticonvulsivantes do diazepam. Os receptores GABA A contendo α2 medeiam as ações ansiolíticas e, em grande parte, os efeitos miorrelaxantes. Os receptores GABA A contendo α3 e α5 também contribuem para as ações miorrelaxantes dos benzodiazepínicos, enquanto os receptores GABA A compreendendo a subunidade α5 foram mostrados para modular os efeitos de memória temporal e espacial dos benzodiazepínicos. O diazepam não é o único medicamento que tem como alvo esses receptores GABA A. Drogas como o flumazenil também se ligam ao GABA A para induzir seus efeitos.

O diazepam parece agir em áreas do sistema límbico , tálamo e hipotálamo , induzindo efeitos ansiolíticos. As drogas benzodiazepínicas, incluindo o diazepam, aumentam os processos inibitórios no córtex cerebral.

As propriedades anticonvulsivantes do diazepam e de outros benzodiazepínicos podem ser parcial ou totalmente devidas à ligação aos canais de sódio voltagem-dependentes, e não aos receptores benzodiazepínicos. O disparo repetitivo sustentado parece limitado pelo efeito dos benzodiazepínicos de retardar a recuperação dos canais de sódio da inativação.

As propriedades relaxantes musculares do diazepam são produzidas por meio da inibição das vias polissinápticas na medula espinhal.

Farmacocinética

O diazepam pode ser administrado por via oral, intravenosa (deve ser diluído, pois é doloroso e danifica as veias), intramuscular (IM) ou como supositório .

O início da ação é de um a cinco minutos para a administração IV e de 15-30 minutos para a administração IM. A duração dos efeitos farmacológicos máximos do diazepam é de 15 minutos a uma hora para ambas as vias de administração. A meia-vida do diazepam em geral é de 30-56 horas. Os níveis plasmáticos máximos ocorrem entre 30 e 90 minutos após a administração oral e entre 30 e 60 minutos após a administração intramuscular; após a administração retal, os níveis plasmáticos máximos ocorrem após 10 a 45 minutos. O diazepam liga-se fortemente às proteínas, com 96 a 99% do fármaco absorvido ligando-se às proteínas. A meia-vida de distribuição do diazepam é de dois a 13 minutos.

O diazepam é altamente solúvel em lipídios e amplamente distribuído por todo o corpo após a administração. Atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e a placenta e é excretado no leite materno. Após a absorção, o diazepam é redistribuído no músculo e tecido adiposo. Doses diárias contínuas de diazepam aumentam rapidamente para uma alta concentração no corpo (principalmente no tecido adiposo ), muito além da dose real para qualquer dia.

O diazepam é armazenado preferencialmente em alguns órgãos, incluindo o coração. A absorção por qualquer via administrada e o risco de acumulação aumentam significativamente no recém - nascido , e a retirada do diazepam durante a gravidez e amamentação é clinicamente justificada.

O diazepam sofre metabolismo oxidativo por desmetilação (CYP 2C9, 2C19, 2B6, 3A4 e 3A5), hidroxilação (CYP 3A4 e 2C19) e glucuronidação no fígado como parte do sistema enzimático do citocromo P450 . Possui vários metabólitos farmacologicamente ativos . O principal metabólito ativo do diazepam é o desmetildiazepam (também conhecido como nordazepam ou nordiazepam). Seus outros metabólitos ativos incluem os metabólitos ativos menores temazepam e oxazepam. Esses metabólitos são conjugados com glicuronídeo e são excretados principalmente na urina. Por causa desses metabólitos ativos, os valores séricos do diazepam isoladamente não são úteis para prever os efeitos da droga. O diazepam tem meia-vida bifásica de cerca de um a três dias e de dois a sete dias para o metabólito ativo desmetildiazepam. A maior parte da droga é metabolizada; muito pouco diazepam é excretado inalterado. A meia-vida de eliminação do diazepam e também do metabólito ativo desmetildiazepam aumenta significativamente em idosos, o que pode resultar em ação prolongada, bem como acúmulo do medicamento durante a administração repetida.

Propriedades físicas e químicas

O diazepam é um 1,4-benzodiazepínico. O diazepam ocorre como cristais sólidos brancos ou amarelos com um ponto de fusão de 131,5 a 134,5 ° C. É inodoro e tem um sabor ligeiramente amargo. A Farmacopeia Britânica lista-o como sendo muito ligeiramente solúvel em água, solúvel em álcool e livremente solúvel em clorofórmio. A Farmacopéia dos Estados Unidos lista o diazepam como álcool etílico solúvel 1 em 16, 1 em 2 de clorofórmio, 1 em 39 éter e praticamente insolúvel em água. O pH do diazepam é neutro (ou seja, pH = 7). Devido a aditivos como ácido benzóico / benzoato na forma injetável. (Plumb's, 6ª edição, página 372) O diazepam tem uma vida útil de cinco anos para comprimidos orais e três anos para soluções IV / IM. O diazepam deve ser armazenado em temperatura ambiente (15–30 ° C). A solução para injeção parenteral deve ser protegida da luz e não congelada. As formas orais devem ser armazenadas em recipientes herméticos e protegidos da luz.

O diazepam pode ser absorvido por plásticos, portanto, preparações líquidas não devem ser mantidas em frascos plásticos ou seringas, etc. Como tal, ele pode contaminar os sacos plásticos e tubos usados ​​para infusões intravenosas. A absorção parece depender de vários fatores, como temperatura, concentração, taxas de fluxo e comprimento do tubo. O diazepam não deve ser administrado se um precipitado se formar e não se dissolver.

Detecção em fluidos corporais

O diazepam pode ser quantificado no sangue ou plasma para confirmar um diagnóstico de envenenamento em pacientes hospitalizados, fornecer evidências de uma detenção por condução prejudicada ou para auxiliar em uma investigação médico-legal de morte. As concentrações de diazepam no sangue ou plasma estão geralmente na faixa de 0,1-1,0 mg / l em pessoas que recebem o medicamento terapeuticamente. A maioria dos imunoensaios comerciais para a classe de drogas dos benzodiazepínicos apresenta reação cruzada com o diazepam, mas a confirmação e a quantificação geralmente são realizadas por meio de técnicas cromatográficas.

História

O diazepam foi o segundo benzodiazepínico inventado por Leo Sternbach da Hoffmann-La Roche nas instalações da empresa em Nutley, New Jersey , após o clordiazepóxido (Librium), que foi aprovado para uso em 1960. Lançado em 1963 como uma versão melhorada do Librium, o diazepam tornou-se incrivelmente popular, ajudando a Roche a se tornar um gigante da indústria farmacêutica. É 2,5 vezes mais potente que seu antecessor, que rapidamente superou em termos de vendas. Após esse sucesso inicial, outras empresas farmacêuticas começaram a introduzir outros derivados de benzodiazepínicos.

Os benzodiazepínicos ganharam popularidade entre os profissionais médicos como um avanço em relação aos barbitúricos , que têm um índice terapêutico comparativamente estreito e são muito mais sedativos em doses terapêuticas. Os benzodiazepínicos também são muito menos perigosos; a morte raramente resulta de overdose de diazepam, exceto nos casos em que é consumido com grandes quantidades de outros depressores (como álcool ou opioides). Os medicamentos benzodiazepínicos, como o diazepam, inicialmente tiveram amplo apoio público, mas com o tempo a visão mudou para uma crítica crescente e apelos por restrições à sua prescrição.

Comercializado pela Roche usando uma campanha publicitária concebida pela William Douglas McAdams Agency sob a liderança de Arthur Sackler , o diazepam foi o produto farmacêutico mais vendido nos Estados Unidos de 1969 a 1982, com pico de vendas anuais em 1978 de 2,3 bilhões de comprimidos. O diazepam, junto com o oxazepam , nitrazepam e temazepam , representa 82% do mercado de benzodiazepínicos na Austrália. Enquanto os psiquiatras continuam a prescrever diazepam para o alívio de curto prazo da ansiedade, a neurologia assumiu a liderança na prescrição de diazepam para o tratamento paliativo de certos tipos de epilepsia e atividade espástica, por exemplo, formas de paresia . É também a primeira linha de defesa para um distúrbio raro denominado síndrome da pessoa rígida .

Sociedade e cultura

Uso recreativo

O diazepam é um medicamento com alto risco de uso indevido e pode causar dependência de drogas . Ação urgente por parte dos governos nacionais tem sido recomendada para melhorar os padrões de prescrição de benzodiazepínicos como o diazepam. Uma única dose de diazepam modula o sistema dopaminérgico de maneira semelhante à forma como a morfina e o álcool modulam as vias dopaminérgicas. Entre 50 e 64% dos ratos irão se auto-administrar o diazepam. O diazepam demonstrou ser capaz de substituir os efeitos comportamentais dos barbitúricos em um estudo com primatas . O diazepam foi encontrado como adulterante da heroína .

O uso indevido de drogas de diazepam pode ocorrer por meio do uso recreativo, onde a droga é tomada para atingir uma alta ou quando a droga é mantida por um longo prazo contra orientação médica.

Às vezes, é usado por usuários de estimulantes para "descer" e dormir e para ajudar a controlar a vontade de comer compulsivamente. Esses usuários freqüentemente aumentam a dosagem de 2 a 25 vezes a dose terapêutica de 5 a 10 mg.

Um estudo de grande escala nos EUA, conduzido pela SAMHSA , usando dados de 2011, determinou que os benzodiazepínicos estavam presentes em 28,7% das visitas ao pronto-socorro envolvendo uso não médico de produtos farmacêuticos. Nesse sentido, os benzodiazepínicos perdem apenas para os opiáceos , constatou o estudo em 39,2% das consultas. Cerca de 29,3% das tentativas de suicídio relacionadas a drogas envolvem benzodiazepínicos, tornando-os a classe mais frequentemente representada nas tentativas de suicídio relacionadas a drogas . Os homens fazem mau uso dos benzodiazepínicos tão comumente quanto as mulheres.

Os benzodiazepínicos, incluindo diazepam, nitrazepam e flunitrazepam , são responsáveis ​​pelo maior volume de prescrições de medicamentos falsificados na Suécia , com um total de 52% das falsificações de medicamentos para benzodiazepínicos.

O diazepam foi detectado em 26% dos casos de pessoas com suspeita de dirigir sob a influência de drogas na Suécia, e seu metabólito ativo nordazepam foi detectado em 28% dos casos. Outros benzodiazepínicos e zolpidem e zopiclona também foram encontrados em números elevados. Muitos motoristas tinham níveis sangüíneos que excediam em muito a faixa de dose terapêutica, sugerindo um alto grau de potencial para o uso indevido de benzodiazepínicos, zolpidem e zopiclona . Na Irlanda do Norte , nos casos em que drogas foram detectadas em amostras de motoristas deficientes que não foram afetados pelo álcool, foram encontrados benzodiazepínicos em 87% dos casos. O diazepam foi o benzodiazepínico mais comumente detectado.

Status legal

O diazepam é regulamentado na maioria dos países como um medicamento de prescrição :

Internacional

O diazepam é uma droga controlada de Tabela IV sob a Convenção sobre Substâncias Psicotrópicas .

Reino Unido

Classificado como droga controlada, listada no Anexo IV, Parte I (CD Benz POM) do Misuse of Drugs Regulations 2001, permitindo a posse com uma receita válida. O Misuse of Drugs Act 1971 torna ilegal a posse do medicamento sem receita médica e, para tais fins, é classificado como medicamento da Classe C.

Alemanha

Classificado como medicamento com receita ou em alta dosagem como medicamento restrito ( Betäubungsmittelgesetz, Anlage III ).

Austrália

O diazepam é uma substância da Tabela 4 sob o Padrão de Venenos (junho de 2018). Um medicamento da tabela 4 é descrito na Lei de Venenos de 1964 como, "Substâncias, o uso ou fornecimento das quais deve ser por ou sob a ordem de pessoas autorizadas pela legislação do Estado ou Território a prescrever e devem estar disponíveis em um farmacêutico mediante receita".

Estados Unidos

O diazepam é controlado como uma substância de Tabela IV sob a Lei de Substâncias Controladas de 1970 .

Execuções judiciais

Os estados da Califórnia e da Flórida oferecem diazepam a presidiários condenados como sedativo pré-execução como parte de seu programa de injeção letal , embora o estado da Califórnia não execute um prisioneiro desde 2006. Em agosto de 2018, Nebraska usou diazepam como parte da droga combinação usada para executar Carey Dean Moore , o primeiro preso condenado à morte executado em Nebraska em mais de 21 anos.

Usos veterinários

O diazepam é usado como um sedativo e ansiolítico de curto prazo para cães e gatos, algumas vezes usado como estimulante do apetite. Também pode ser usado para interromper convulsões em cães e gatos.

Referências

Leitura adicional

links externos