Lofepramina - Lofepramine
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| Dados clínicos | |
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| Nomes comerciais | Gamanil, Lomont, Tymelyt, outros |
| Outros nomes | Lopramina; DB-2182; Leo-460; WHR-2908A |
| AHFS / Drugs.com | Nomes de medicamentos internacionais |
| Vias de administração |
Oral |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 7% |
| Ligação proteica | 99% |
| Metabolismo | Hepático (via citocromo P450 , incluindo CYP2D6 ) |
| Metabolitos | Desipramina (maior) |
| Meia-vida de eliminação | Até 5 horas; 12-24 horas (metabólitos ativos) |
| Excreção | Urina , fezes (principalmente como metabólitos) |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.041.254 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 26 H 27 Cl N 2 O |
| Massa molar | 418,97 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (o que é isso?) (verificar)
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A lofepramina , vendida sob as marcas Gamanil , Lomont e Tymelyt, entre outros, é um antidepressivo tricíclico (TCA) usado para tratar a depressão . Os TCAs são assim chamados porque compartilham a propriedade comum de ter três anéis em sua estrutura química. Como a maioria dos TCAs, acredita-se que a lofepramina atue no alívio da depressão, aumentando as concentrações dos neurotransmissores norepinefrina e serotonina na sinapse , inibindo sua recaptação . É geralmente considerado um TCA de terceira geração, pois, ao contrário dos TCAs de primeira e segunda geração, é relativamente seguro em sobredosagem e tem efeitos colaterais mais leves e menos frequentes.
A lofepramina não está disponível nos Estados Unidos , Canadá , Austrália ou Nova Zelândia , embora esteja disponível na Irlanda , Japão , África do Sul e Reino Unido , entre outros países.
Depressão
No Reino Unido, a lofepramina é licenciada para o tratamento da depressão, que é seu principal uso na medicina.
A lofepramina é um antidepressivo eficaz com cerca de 64% dos pacientes respondendo a ela.
Contra-indicações
Para ser usado com cautela, ou não usar, por pessoas com as seguintes condições:
- Doença cardíaca
- Função renal ou hepática prejudicada
- Glaucoma de ângulo estreito
- No período de recuperação imediata após o infarto do miocárdio
- Em arritmias (particularmente bloqueio cardíaco )
- Mania
- No fígado grave e / ou insuficiência renal grave
E naqueles em tratamento com amiodarona ou terfenadina .
Gravidez e lactação
O uso de lofepramina durante a gravidez é desaconselhado, a menos que os benefícios superem claramente os riscos. Isso ocorre porque sua segurança durante a gravidez não foi estabelecida e os estudos em animais mostraram algum potencial de dano se usado durante a gravidez. Se usado durante o terceiro trimestre da gravidez, pode causar respiração insuficiente para atender às necessidades de oxigênio , agitação e sintomas de abstinência do bebê. Da mesma forma, desaconselha-se seu uso por lactantes, exceto quando os benefícios superam claramente os riscos, pelo fato de ser excretado no leite materno, podendo, portanto, afetar adversamente o lactente. Embora a quantidade secretada no leite materno seja provavelmente muito pequena para ser prejudicial.
Efeitos colaterais
Os efeitos adversos mais comuns (ocorrendo em pelo menos 1% das pessoas que tomam o medicamento) incluem agitação, ansiedade, confusão, tontura, irritabilidade, sensações anormais, como alfinetes e agulhas, sem causa física , distúrbios do sono (por exemplo, insônia ) e um queda da pressão arterial ao se levantar . Os efeitos colaterais menos frequentes incluem distúrbios do movimento (como tremores), precipitação de glaucoma de ângulo fechado e os efeitos colaterais potencialmente fatais íleo paralítico e síndrome neuroléptica maligna .
A incidência de abandono devido a efeitos colaterais é de cerca de 20%.
Os efeitos colaterais com frequência desconhecida incluem (mas não estão limitados a):
- Efeitos digestivos:
- Constipação
- Diarréia
- Boca seca
- Náusea
- Taste perturbações
- Vômito
- Efeitos no coração:
- Anormalidades sanguíneas:
- Contagens anormais de células sanguíneas
- Mudanças de açúcar no sangue
- Níveis baixos de sódio no sangue
- Efeitos mamários:
- Aumento dos seios, inclusive nos homens.
- Secreção espontânea de leite materno não relacionada à amamentação ou gravidez
- Efeitos na pele:
- Transpiração anormal
- Perda de cabelo
- Urticária
- Maior sensibilidade à luz
- Coceira
- Irritação na pele
- Efeitos mentais / neurológicos:
- Delírios
- Alucinações
- Dor de cabeça
- Hipomania / mania
- Convulsões
- Comportamento suicida
- Outros efeitos:
- Mudanças de apetite
- Visão embaçada
- Dificuldade em esvaziar a bexiga
- Dificuldade em falar devido a dificuldades em mover os músculos necessários
- Problemas de fígado
- Zumbido nos ouvidos
- Disfunção sexual , como impotência
- Inchaço
- Mudanças de peso
Cancelamento
Se interrompido abruptamente após o uso regular, pode causar efeitos de abstinência, como insônia, irritabilidade e suor excessivo.
Overdose
Em comparação com outros TCAs, a lofepramina é considerada menos tóxica em caso de sobredosagem. Seu tratamento consiste principalmente em tentar reduzir a absorção do fármaco, se possível, por meio de lavagem gástrica e monitoramento de efeitos adversos no coração.
Interações
A lofepramina é conhecida por interagir com:
- Álcool . Efeito sedativo aumentado.
- Altretamina . Risco de queda acentuada da pressão arterial ao se levantar .
- Analgésicos (analgésicos). Risco aumentado de arritmias ventriculares .
- Anticoagulantes (anticoagulantes). A lofepramina pode inibir o metabolismo de certos anticoagulantes levando a um risco potencialmente aumentado de sangramento.
- Anticonvulsivantes . Possivelmente reduza o efeito anticonvulsivante dos antiepilépticos, diminuindo o limiar convulsivo.
- Anti-histamínicos . Possível aumento dos efeitos antimuscarínicos (potencialmente aumentando o risco de íleo paralítico , entre outros efeitos) e sedativos.
- Antimuscarínicos . Possível aumento dos efeitos colaterais antimuscarínicos .
- Ansiolíticos e hipnóticos . Efeito sedativo aumentado.
- Apraclonidina . Evitar recomendado pelo fabricante de apraclonidina.
- Brimonidina . Evitar recomendado pelo fabricante de brimonidina.
- Clonidina . A lofepramina pode reduzir os efeitos anti - hipertensivos da clonidina.
- Diazoxide . Efeito hipotensor aumentado (redução da pressão arterial).
- Digoxina . Pode aumentar o risco de frequência cardíaca irregular .
- Disulfiram . Pode exigir uma redução da dose de lofepramina.
- Diuréticos . Risco aumentado de redução da pressão arterial em pé .
- Cimetidina , diltiazem , verapamil . Pode aumentar a concentração de lofepramina no plasma sanguíneo.
- Hidralazina . Efeito hipotensor aprimorado.
- Inibidores da monoamina oxidase ( IMAO ). Aconselhado a não ser iniciado até pelo menos 2 semanas após a interrupção dos IMAOs. Os IMAOs são aconselhados a não serem iniciados até pelo menos 1–2 semanas após a interrupção dos TCAs como a lofepramina.
- Moclobemida . A moclobemida é aconselhada a não ser iniciada até pelo menos uma semana após a interrupção do tratamento com ADTs.
- Nitratos . Possivelmente, pode reduzir os efeitos dos comprimidos sublinguais de nitratos (não se dissolvem debaixo da língua devido à boca seca).
- Rifampicina . Pode acelerar o metabolismo da lofepramina, diminuindo assim as concentrações plasmáticas de lofepramina.
- Ritonavir . Pode aumentar a concentração de lofepramina no plasma sanguíneo.
- Nitroprussiato de sódio . Efeito hipotensor aprimorado.
- Hormônios da tireóide . Os efeitos da lofepramina no coração podem ser exacerbados.
Farmacologia
Farmacodinâmica
| Local | LPA | DSI | Espécies | Ref |
|---|---|---|---|---|
| SERT | 70 | 17,6-163 | Humano | |
| INTERNET | 5,4 | 0,63-3,5 | Humano | |
| DAT | > 10.000 | 3.190 | Humano | |
| 5-HT 1A | 4.600 | ≥6.400 | Humano | |
| 5-HT 2A | 200 | 115-350 | Humano | |
| 5-HT 2C | WL | 244-748 | Rato | |
| 5-HT 3 | WL | 4.402 | Mouse | |
| 5-HT 7 | WL | > 1.000 | Rato | |
| α 1 | 100 | 23-130 | Humano | |
| α 2 | 2.700 | ≥1.379 | Humano | |
| β | > 10.000 | ≥1.700 | Rato | |
| D 1 | 500 | 5.460 | Humano / rato | |
| D 2 | 2.000 | 3.400 | Humano | |
| H 1 | 245-360 | 60-110 | Humano |
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| H 2 | 4.270 | 1.550 | Humano | |
| H 3 | 79.400 | > 100.000 | Humano | |
| H 4 | 36.300 | 9.550 | Humano | |
| mACh | 67 | 66-198 | Humano | |
| M 1 | 67 | 110 | Humano | |
| H 2 | 330 | 540 | Humano | |
| M 3 | 130 | 210 | Humano | |
| M 4 | 340 | 160 | Humano | |
| M 5 | 460 | 143 | Humano | |
| σ 1 | 2.520 | 4.000 | Roedor | |
| σ 2 | WL | 1.611 | Rato | |
| Os valores são K i (nM). Quanto menor o valor, mais fortemente a droga se liga ao local. | ||||
A lofepramina é um forte inibidor da recaptação da norepinefrina e um inibidor moderado da recaptação da serotonina . É um antagonista de nível intermediário fraco dos receptores muscarínicos de acetilcolina .
A lofepramina é considerada um pró - fármaco da desipramina , embora também haja evidências contra essa noção.
Farmacocinética
A lofepramina é extensamente metabolizada, através da clivagem do grupo p-clorofenacil, em TCA, desipramina , em humanos. No entanto, é improvável que esta propriedade desempenhe um papel substancial em seus efeitos gerais, uma vez que a lofepramina exibe menor toxicidade e efeitos colaterais anticolinérgicos em relação à desipramina, enquanto retém eficácia antidepressiva equivalente. O grupo p-clorofenacil é metabolizado em ácido p-clorobenzóico, que é então conjugado com glicina e excretado na urina. O metabólito desipramina é parcialmente secretado nas fezes. Outras rotas de metabolismo incluem hidroxilação , glucuronidação , N- desalquilação e N- oxidação.
Química
A lofepramina é um composto tricíclico , especificamente uma dibenzazepina , e possui três anéis fundidos com uma cadeia lateral anexada em sua estrutura química . Outros TCAs de dibenzazepina incluem imipramina , desipramina , clomipramina e trimipramina . A lofepramina é uma amina terciária TCA, com sua cadeia lateral - o metabólito desipramina desmetilado, sendo uma amina secundária . Ao contrário de outros TCAs de amina terciária, a lofepramina tem um substituinte 4-clorobenzoilmetil volumoso em sua amina, em vez de um grupo metil . Embora a lofepramina seja tecnicamente uma amina terciária, ela atua em grande parte como um pró - fármaco da desipramina e é mais semelhante aos TCAs de amina secundária em seus efeitos. Outros TCAs de amina secundária, além da desipramina, incluem nortriptilina e protriptilina . O nome químico da lofepramina é N- (4-clorobenzoilmetil) -3- (10,11-di-hidro- 5H- dibenzo [ b , f ] azepin-5-il) -N-metilpropan-1-amina e sua base livre forma tem uma fórmula química de C 26 H 27 ClN 2 O com um peso molecular de 418,958 g / mol. A droga é usada comercialmente principalmente como sal cloridrato ; a forma de base livre não é usada. O número de registro CAS da base livre é 23047-25-8 e do cloridrato é 26786-32-3.
História
A lofepramina foi desenvolvida por Leo Läkemedel AB . Ele apareceu pela primeira vez na literatura em 1969 e foi patenteado em 1970. A droga foi introduzida pela primeira vez para o tratamento da depressão em 1980 ou 1983.
Sociedade e cultura
Nomes genéricos
Lofepramina é o nome genérico do medicamento e seu INN e BAN , enquanto o cloridrato de lofepramina é seu USAN , BANM e JAN . Seu nome genérico em francês e seu DCF são lofépramina , em espanhol e italiano e seus DCIT são lofepramina , em alemão é lofepramin e em latim é lofepraminum .
Nomes de marcas
As marcas de lofepramina incluem Amplit, Deftan, Deprimil, Emdalen, Gamanil , Gamonil, Lomont , Tymelet e Tymelyt .
Disponibilidade
No Reino Unido , a lofepramina é comercializada (como sal cloridrato ) na forma de comprimidos de 70 mg e suspensão oral de 70 mg / 5 mL.
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Fadiga
Uma formulação contendo lofepramina e o aminoácido fenilalanina está sendo investigada como tratamento para a fadiga em 2015.