Receptor 5-HT 2A -5-HT2A receptor

HTR2A
5ht2a.jpg
Identificadores
Apelido HTR2A , 5-HT2A, HTR2, receptor 5-hidroxitriptamina 2A
IDs externos OMIM : 182135 MGI : 109521 HomoloGene : 68073 GeneCards : HTR2A
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001165947
NM_000621
NM_001378924

NM_172812

RefSeq (proteína)

NP_000612
NP_001159419
NP_001365853

NP_766400

Localização (UCSC) Chr 13: 46,83 - 46,9 Mb n / D
Pesquisa PubMed
Wikidata
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A 5-HT 2A receptor é um subtipo da 5-HT 2 receptor que pertence ao receptor de serotonina família e é um receptor acoplado a proteína G (GPCR). O receptor 5-HT 2A é um receptor da superfície celular . 5-HT é a abreviação de 5-hidroxitriptamina, que é serotonina. Este é o principal subtipo de receptor excitatório entre os GPCRs para a serotonina , embora o 5-HT 2A também possa ter um efeito inibitório em certas áreas, como o córtex visual e o córtex orbitofrontal . Este receptor foi inicialmente conhecido por sua importância como alvo de drogas psicodélicas serotonérgicas , como o LSD e os cogumelos psilocibinos . Posteriormente, voltou a ter destaque porque também se constatou que mediava, pelo menos em parte, a ação de muitos antipsicóticos , especialmente os atípicos .

A regulação negativa do receptor 5-HT 2A pós-sináptico é um processo adaptativo provocado pela administração crônica de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e antipsicóticos atípicos. Pacientes suicidas e outros deprimidos tiveram mais receptores 5-HT 2A do que pacientes normais. Esses achados sugerem que a superdensidade pós-sináptica de 5-HT 2A está envolvida na patogênese da depressão.

A regulação negativa paradoxal dos receptores 5-HT 2A pode ser observada com vários antagonistas 5-HT 2A . Assim, em vez de tolerância, a tolerância reversa seria esperada dos antagonistas de 5-HT 2A . No entanto, existe pelo menos um antagonista neste local que demonstrou regular positivamente os receptores 5-HT 2A . Além disso, alguns outros antagonistas podem não ter efeito no número do receptor 5-HT 2A . No entanto, a regulação positiva é a exceção e não a regra. Nem tolerância nem rebote são observados em humanos no que diz respeito aos efeitos promotores de SWS dos antagonistas 5-HT 2A .

História

Os receptores 5-HT foram divididos em duas classes por John Gaddum e Picarelli quando foi descoberto que algumas das mudanças induzidas pela serotonina no intestino poderiam ser bloqueadas pela morfina , enquanto o restante da resposta foi inibido pela dibenzilina , levando à nomenclatura de receptores M e D, respectivamente. Acredita -se que o 5-HT 2A corresponda ao que foi originalmente descrito como subtipo D dos receptores 5-HT por Gaddum e Picarelli. Na era anterior à clonagem molecular , quando a ligação e o deslocamento do radioligante eram a única ferramenta importante, a espiperona e o LSD foram mostrados para marcar dois receptores 5-HT diferentes, e nenhum deles deslocou a morfina, levando à nomeação do 5-HT 1 , 5 Receptores -HT 2 e 5-HT 3 , correspondentes a sítios de alta afinidade do LSD, espiperona e morfina, respectivamente. Posteriormente, foi mostrado que o 5-HT 2 estava muito próximo do 5-HT 1C e, portanto, foram agrupados, renomeando o 5-HT 2 para 5-HT 2A . Assim, a família de receptores 5-HT 2 é composta por três entidades moleculares distintas: o 5-HT 2A (anteriormente conhecido como 5-HT 2 ou D), o 5-HT 2B (anteriormente conhecido como 5-HT 2F ) e o Receptores 5-HT 2C (anteriormente conhecidos como 5-HT 1C ).

Distribuição

O 5-HT 2A é amplamente expresso em todo o sistema nervoso central (SNC). É expressa perto da maioria das áreas ricas em terminais serotonérgicos, incluindo o neocórtex (principalmente córtex pré - frontal , parietal e somatossensorial ) e o tubérculo olfatório . Concentrações especialmente altas deste receptor nos dendritos apicais das células piramidais na camada V do córtex podem modular processos cognitivos, memória de trabalho e atenção, aumentando a liberação de glutamato seguido por uma gama complexa de interações com o 5-HT 1A , GABA A , receptores de adenosina A 1 , AMPA , mGluR 2/3 , mGlu5 e OX 2 . No cerebelo de rato, a proteína também foi encontrada nas células de Golgi da camada granular e nas células de Purkinje .

Na periferia, é altamente expresso em plaquetas e muitos tipos de células do sistema cardiovascular , em fibroblastos e em neurônios do sistema nervoso periférico. Além disso, a expressão de mRNA de 5-HT 2A foi observada em monócitos humanos . Distribuição em todo o corpo do agonista do receptor 5-HT2A / 2C, [11C] Cimbi-36 mostra captação em vários órgãos internos e tecido adiposo marrom (BAT), mas não está claro se isso representa ligação específica ao receptor 5-HT2A.

Cascata de sinalização

A 5-HT 2A receptor é conhecida principalmente para acoplar ao Gu q via de transdução de sinal. Ap estimulao do receptor com agonista, Gu Q e β-y subunidades dissociar para iniciar as vias efectoras a jusante. Gu q estimula a fosfolipase C actividade (PLC), que promove subsequentemente a libertação de diacilglicerol  (DAG) e inositol-trifosfato  (IP3), que por sua vez estimulam a proteína quinase C  actividade (PKC) e Ca 2+ libertação.

Efeitos

Os processos fisiológicos mediados pelo receptor incluem:

Ligantes

Agonistas

A ativação do receptor 5-HT 2A é necessária para os efeitos dos psicodélicos "clássicos" como LSD , psilocina e mescalina , que atuam como agonistas totais ou parciais neste receptor e representam as três classes principais de agonistas 5-HT 2A , as ergolinas , triptaminas e fenetilaminas , respectivamente. Uma família muito grande de derivados dessas três classes foi desenvolvida e suas relações estrutura-atividade foram extensivamente pesquisadas. Acredita-se que os agonistas que atuam nos receptores 5-HT 2A localizados nos dendritos apicais das células piramidais nas regiões do córtex pré-frontal medeiam a atividade alucinógena. Novas descobertas revelam que os efeitos psicoativos dos psicodélicos clássicos são mediados pelo heterodímero receptor 5-HT 2A - mGlu2 e não por receptores monoméricos 5-HT 2A . Os agonistas aumentam a dopamina no PFC, aumentam a memória e desempenham um papel ativo na atenção e no aprendizado.

Agonistas completos

  • 25I-NBOH e seu 2-metoxi-análogo 25I-NBOMe
  • 18 F FECIMBI-36 ,ligante agonista marcado radioactivamente para mapeamento dadistribuição do receptor5-HT 2A / 5-HT 2C
  • TCB-2
  • Mexamine é um agonista completo de vários receptores de serotonina.
  • O-4310 , 5-HT 2A seletivo, reivindicado ter 100x seletividade sobre 5-HT 2C e ser inativo em 5-HT 2B
  • PHA-57378 , agonista duplo de 5-HT 2A / 5-HT 2C , efeitos ansiolíticos em estudos com animais.
  • 25B-NBOMe Também conhecido como Cimbi-36; usado como uma ferramenta de imagem PET para visualizar o receptor 5-HT 2A

Agonistas parciais

  • 25C-NBOMe
  • 25CN-NBOH , seletividade 100x para 5-HT 2A em relação a 5-HT 2C , seletividade 46x em 5-HT 2B .
  • AAZ-A-154 , não alucinógeno, mas retém efeitos antidepressivos em animais.
  • Bromo-DragonFLY
  • (R) -DOI , tradicionalmente o agonista de referência de 5-HT 2A mais comum usado na pesquisa
  • Efavirenz , um medicamento anti-retroviral, produz efeitos colaterais psiquiátricos que se acredita serem mediados por 5-HT 2A .
  • Juncosamina é um derivado estruturalmente restrito de 25B-NBOMe , que atua como um potente agonista parcial com 124x de seletividade para 5-HT 2A sobre 5-HT 2C , tornando-o o ligante agonista mais seletivo identificado até o momento.
  • Lisuride , um agonista da dopamina antiparkinsoniana da classe da ergolina , que também é um agonista duplo 5-HT 2A / 5-HT 2C e um antagonista 5-HT 2B .
  • A mefloquina , um medicamento antimalárico, também produz efeitos colaterais psiquiátricos que podem ser mediados pelos receptores 5-HT 2A e / ou 5-HT 2C .
  • A metisergida , um congênere da metilergonovina , usada no tratamento da enxaqueca bloqueia os receptores 5-HT 2A e 5-HT 2C , mas às vezes atua como agonista parcial em algumas preparações.
  • OSU-6162 actua como um agonista parcial em ambos 5-HT 2A e dopamina D 2 receptores
  • Quipazina , agonista de 5-HT 2A, mas também agonista de 5-HT 3 potente.
  • SN-22 , agonista parcial em todos os três subtipos de 5-HT 2
  • Alguns benzazepínicos e compostos semelhantes relacionados à lorcaserina são agonistas potentes do 5-HT 2A , além de apresentar ação no 5-HT 2C .

Agonistas periféricos seletivos

Um efeito da ativação do receptor 5-HT 2A é a redução da pressão intraocular e, portanto, os agonistas de 5-HT 2A podem ser úteis para o tratamento do glaucoma . Isso levou ao desenvolvimento de compostos como o AL-34662, que deveriam reduzir a pressão dentro dos olhos, mas sem cruzar a barreira hematoencefálica e produzir efeitos colaterais alucinógenos. Estudos em animais com este composto mostraram que ele é livre de efeitos alucinógenos em doses de até 30 mg / kg, embora vários de seus análogos mais lipofílicos tenham produzido a resposta de contração da cabeça conhecida por ser característica de efeitos alucinógenos em roedores.

Antagonistas silenciosos

  • A trazodona é um potente antagonista de 5-HT 2A , bem como um antagonista de outros receptores de serotonina.
  • A mirtazapina é um antagonista 5-HT 2A , 5-HT 2C e 5-HT 3 . A mirtazapina também tem um efeito antagônico nos receptores de histamina H 1 . Devido ao seu amplo espectro de inibição dos receptores serotonérgicos, a mirtazapina exibe um efeito agonístico nos receptores 5-HT 1A , canalizando mais serotonina para eles. Mirtazapina é usada como antidepressivo em pacientes que sofrem de insônia e perda de peso.
  • Embora os alcalóides da cravagem sejam principalmente antagonistas não específicos do receptor 5-HT, alguns derivados da cravagem, como a metergolina e a nicergolina, ligam-se preferencialmente a membros da família do receptor 5-HT 2 .
  • A descoberta da cetanserina foi um marco na farmacologia dos receptores 5-HT 2 . A cetanserina, embora seja capaz de bloquear a adesão plaquetária induzida por 5-HT, não medeia sua ação anti-hipertensiva bem conhecida por meio da família de receptores 5-HT 2 , mas por sua alta afinidade pelos receptores alfa 1 adrenérgicos. Também possui alta afinidade para os receptores histaminérgicos H 1 igual àquela dos receptores 5-HT 2A . Os compostos quimicamente relacionados com a cetanserina, como a ritanserina, são antagonistas do receptor 5-HT 2A mais seletivos com baixa afinidade para os receptores alfa-adrenérgicos. No entanto, a ritanserina, como a maioria dos outros antagonistas do receptor 5-HT 2A , também inibe potentemente os receptores 5-HT 2C .
  • A nefazodona atua bloqueando os receptores pós-sinápticos da serotonina tipo 2A e, em menor grau, inibindo a recaptação da serotonina pré-sináptica e da norepinefrina (noradrenalina).
  • Drogas antipsicóticas atípicas como Lumateperona , clozapina , olanzapina , quetiapina , risperidona e asenapina são antagonistas relativamente potentes de 5-HT 2A, assim como alguns dos antipsicóticos típicos da geração anterior de baixa potência. Outros antagonistas são MDL-100,907 (protótipo de outra nova série de antagonistas 5-HT 2A ) e ciproheptadina .
  • O pizotifeno é um antagonista não seletivo.
  • LY-367.265 - antagonista de 5-HT 2A / SSRI duplo com efeitos antidepressivos
  • 2-alquil-4-aril-tetra-hidro-pirimido-azepinas são antagonistas seletivos de subtipo (35g: 60 vezes).
  • AMDA e derivados relacionados são outra família de antagonistas 5-HT 2A seletivos .
  • Antipsicóticos típicos , como Haloperidol e Clorpromazina (menor)
  • Hidroxizina (Atarax) (efeito menor)
  • 5-MeO-NBpBrT
  • Niaprazina

Agonistas inversos

  • AC-90179 - agonista inverso potente e seletivo de 5-HT 2A , também antagonista de 5-HT 2C .
  • Nelotanserina (APD-125) - agonista inverso seletivo de 5-HT 2A desenvolvido pela Arena Pharmaceuticals para o tratamento de insônia. APD-125 demonstrou ser eficaz e bem tolerado em ensaios clínicos.
  • A eplivanserina ( Sanofi Aventis ), uma pílula para dormir que atingiu a fase II dos testes (mas cujo pedido de aprovação foi retirado), atua como um agonista inverso seletivo do 5-HT 2A .
  • Pimavanserin (ACP-103) - mais seletivo do que AC-90179, oralmente ativo, antipsicótico in vivo , agora aprovado pela FDA para o tratamento de alucinações e delírios associados à doença de Parkinson.
  • Volinanserin
  • M100907 - Agonista inverso altamente seletivo, seletividade> 100 vezes sobre outros receptores 5-HT

Seletividade funcional

Os ligantes do receptor 5-HT 2A podem ativar diferencialmente as vias de transdução ( ver acima ). Estudos avaliaram a ativação de dois efetores , PLC e PLA2 , por meio de seus segundos mensageiros . Os compostos que exibem seletividade funcional mais pronunciada são 2,5-DMA e 2C-N . O primeiro induz o acúmulo de IP sem ativar a resposta mediada por PLA2, enquanto o último induz a liberação de AA sem ativar a resposta mediada por PLC.
2,5-DMA.svg 2C-N.png

Pesquisas recentes sugeriram possíveis diferenças de sinalização dentro do córtex somatossensorial entre os agonistas 5-HT 2A que produzem abalos de cabeça no camundongo e aqueles que não, como a lisurida , já que esses agentes também não são alucinógenos em humanos, apesar de serem 5-HT 2A ativos agonistas. Um exemplo conhecido de diferenças na transdução de sinal é entre os dois agonistas 5-HT 2A, serotonina e DOI, que envolve o recrutamento diferencial de proteínas intracelulares chamadas β- arrestinas , mais especificamente arrestina beta 2 . Derivados de ciclopropilmetanamina como (-) - 19 também mostraram agir como agonistas 5-HT 2A / 2C com seletividade funcional para sinalização mediada por Gq em comparação com recrutamento de β-arrestina.

Genética

Os receptores 5-HT 2A são codificados pelo gene HTR2A . Em humanos, o gene está localizado no cromossomo 13 . O gene foi anteriormente denominado apenas HTR2 até a descrição de dois genes relacionados HTR2B e HTR2C . Vários polimorfismos interessantes foram identificados para HTR2A: A-1438G ( rs6311 ), C102T ( rs6313 ) e His452Tyr ( rs6314 ). Existem muitos mais polimorfismos para o gene. Um artigo de 2006 listou 255.

Provável papel na fibromialgia, pois os polimorfismos T102C do gene 5HT2A eram comuns em pacientes com fibromialgia.

Acredita-se que o gene humano HTR2A consista em 3 íntrons e 4 exons e se sobreponha ao gene humano HTR2A-AS1, que consiste em 18 exons. Existem mais de 200 organismos que possuem ortólogos com o HTR2A humano. Atualmente, os ortólogos mais bem documentados para o gene HTR2A são o rato e o peixe-zebra. Existem 8 parálogos para o gene HTR2A. O gene HTR2A é conhecido por interagir e ativar genes da proteína G , como GNA14 , GNAI1 , GNAI3 , GNAQ e GNAZ . Essas interações são críticas para a sinalização celular e homeostase em muitos organismos.

No tecido cerebral humano, a regulação do HTR2A varia dependendo da região: córtex frontal , amígdala , tálamo , tronco cerebral e cerebelo . Em um artigo de 2016, eles descobriram que o HTR2A passa por uma variedade de eventos de splicing diferentes , incluindo a utilização de sítios aceitadores de splice alternativos , salto de exon, uso de exon raro e retenção de íntron.

Mecanismos de regulação

Existem alguns mecanismos de regulação para o gene HTR2A , regulados pela metilação do DNA em determinados locais de ligação do transcrito. Outro mecanismo para a regulação correta da expressão gênica é obtido por meio de splicing alternativo . Este é um processo co-transcricional , que permite a geração de múltiplas formas de transcrição de mRNA a partir de uma única unidade de codificação e está emergindo como um importante ponto de controle para a expressão gênica. Neste processo, éxons ou íntrons podem ser incluídos ou excluídos do mRNA precursor resultando em múltiplas variantes maduras de mRNA. Essas variantes de mRNA resultam em diferentes isoformas que podem ter funções antagônicas ou padrões de expressão diferencial, produzindo plasticidade e adaptabilidade às células. Um estudo descobriu que a variante genética comum rs6311 regula a expressão de transcritos HTR2A contendo a 5 'UTR estendida.

Associações com transtornos psiquiátricos

Vários estudos observaram ligações entre o polimorfismo -1438G / A e transtornos do humor , como transtorno bipolar e transtorno depressivo maior . Um elo fraco com uma razão de chances de 1,3 foi encontrado entre o polimorfismo T102C e a esquizofrenia . Esse polimorfismo também foi estudado em relação às tentativas de suicídio , com um estudo que encontrou excesso dos genótipos C / C entre os que tentaram suicídio. Uma série de outros estudos foram dedicados a encontrar uma associação do gene com a esquizofrenia, com resultados divergentes.

Esses estudos individuais podem, no entanto, não fornecer um quadro completo: uma revisão de 2007 analisando o efeito de diferentes SNPs relatados em estudos separados declarou que "estudos de associação genética [de variantes do gene HTR2A com transtornos psiquiátricos] relatam resultados conflitantes e geralmente negativos" sem envolvimento, papel pequeno ou não replicado para a variante genética do gene.

Polimorfismos no gene promotor que codifica a resposta inicial de crescimento 3 (EGR3) estão associados à esquizofrenia . Estudos demonstraram uma relação entre EGR3 e HTR2A , e comportamentos semelhantes à esquizofrenia em animais transgênicos . Exatamente como esses resultados se traduzem em uma maior compreensão biopsicológica da esquizofrenia ainda é amplamente debatido. Existem algumas evidências de que a disfunção do HTR2A pode impactar as intervenções farmacológicas.

Vários estudos avaliaram a relação entre polimorfismos do gene do receptor 5-hidroxitriptamina (serotonina) 2A (5-HTR2A) com um risco aumentado de comportamento suicida. Um estudo revelou que o polimorfismo T102C está associado ao comportamento suicida, mas outros estudos não conseguiram replicar esses achados e não encontraram associação entre o polimorfismo e o comportamento suicida.

Resposta ao tratamento

A genética também parece estar associada, em certa medida, à quantidade de eventos adversos no tratamento do transtorno depressivo maior.

Associações com abuso de substâncias

Polimorfismos no gene que codifica o receptor 5-HT2A, HTR2A (rs6313 e s6311), mostraram ter associações conflitantes com o uso indevido de álcool. Por exemplo, um polimorfismo no gene que codifica o receptor 5-HT2A HTR2A (rs6313) foi relatado para predizer menor expectativa positiva de álcool, maior autoeficácia de recusa e menor uso indevido de álcool em uma amostra de 120 adultos jovens. No entanto, esse polimorfismo não moderou as ligações entre impulsividade, cognição e abuso de álcool. Existem resultados conflitantes, pois outros estudos encontraram associações entre o uso indevido de álcool de polimorfismos T102C.

Impacto da droga na expressão gênica

Há algumas evidências de que os padrões de metilação podem contribuir para a recaída de comportamentos em pessoas que usam estimulantes. Em camundongos, drogas psicotrópicas como DOI , LSD , DOM e DOB que produziram padrões de transcrição diferentes entre várias regiões cerebrais diferentes.

Métodos para analisar o receptor

O receptor pode ser analisado por neuroimagem, radioligando , análise genética , medições de fluxos de íons e de outras maneiras.

Neuroimagem

Os 5-HT 2A receptores pode ser trabalhada com PET-scanners usando o flúor-18- altanserina , MDL 100,907 ou [ 11 C] Cimbi-36 radioligandos que se liga aos neuror receptor, por exemplo, um estudo relatou uma redução de ligação de altanserina particularmente em o hipocampo em pacientes com transtorno depressivo maior .

A captação de altanserina diminui com a idade, refletindo uma perda de receptores 5-HT 2A específicos com a idade.

De outros

Foi descrito Western blot com um anticorpo purificado por afinidade e o exame de amostras de proteína do receptor 5-HT2A por eletroforese. A coloração imunohistoquímica dos receptores 5-HT2A também é possível.

Referências

Leitura adicional

links externos