Receptor de histamina H 3 -Histamine H3 receptor
A histamina H 3 receptores são expressos no sistema nervoso central e, em menor medida, o sistema nervoso periférico , onde actuam como auto-receptores em pré-sinápticos histaminérgicos neurónios e controle de histamina rotatividade por inibição do feedback de síntese de histamina e libertação. O receptor H 3 também demonstrou inibir pré-sinápticamente a liberação de vários outros neurotransmissores (isto é, atua como um heterorreceptor inibitório) incluindo, mas provavelmente não se limitando a dopamina , GABA , acetilcolina , noradrenalina , histamina e serotonina .
A sequência do gene para os receptores H 3 expressa apenas cerca de 22% e 20% de homologia com os receptores H 1 e H 2 , respectivamente.
Há muito interesse no receptor H3 da histamina como um alvo terapêutico potencial devido ao seu envolvimento no mecanismo neuronal por trás de muitos distúrbios cognitivos e, especialmente, sua localização no sistema nervoso central.
Distribuição de tecido
- Sistema nervoso central
- Sistema nervoso periférico
- Coração
- Pulmões
- Trato gastrointestinal
- Células endoteliais
Função
Como todos os receptores de histamina, o H 3 receptor é um receptor acoplado a G-proteína . O receptor H 3 é acoplado à proteína G i G , de modo que leva à inibição da formação de AMPc . Além disso, as subunidades β e γ interagem com canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo N , para reduzir o influxo de cálcio mediado pelo potencial de ação e, portanto, reduzir a liberação de neurotransmissores. Os receptores H 3 funcionam como autorreceptores pré-sinápticos em neurônios contendo histamina.
A expressão diversa de receptores H 3 em todo o córtex e subcórtex indica sua capacidade de modular a liberação de um grande número de neurotransmissores.
Acredita-se que os receptores H 3 desempenhem um papel no controle da saciedade.
Isoformas
Existem pelo menos seis isoformas do receptor H 3 no ser humano, e mais de 20 descobertas até agora. Em ratos, foram identificados seis subtipos de receptores H 3 até agora. Os camundongos também têm três isoformas relatadas. Todos esses subtipos têm diferenças sutis em sua farmacologia (e presumivelmente na distribuição, com base em estudos em ratos), mas o papel fisiológico exato dessas isoformas ainda não está claro.
Farmacologia
Agonistas
Atualmente não há produtos terapêuticos atuando como agonistas seletivos para os receptores H 3 , embora existam vários compostos usados como ferramentas de pesquisa que são agonistas razoavelmente seletivos. Alguns exemplos são:
- ( R ) -α-metilhistamina
- Cipralisant (inicialmente avaliado como antagonista H 3 , posteriormente considerado um agonista, mostra seletividade funcional , ativando algumas vias acopladas à proteína G, mas não outras)
- Imbutamina (também agonista H4)
- Immepip
- Imetit
- Imetridina
- Methimepip
- Proxyfan (seletividade funcional complexa; efeitos agonistas parciais na inibição de cAMP e atividade de MAPK, antagonista na liberação de histamina e agonista inverso na liberação de ácido araquidônico)
Antagonistas
Esses incluem:
- A-304121 (Sem formação de tolerância, antagonista silencioso)
- A-349.821
- ABT-239
- Betahistina (também agonista H 1 fraco )
- Burimamida (também antagonista H 2 fraco )
- Ciproxifan
- Clobenpropit (também antagonista H 4 )
- Conessine
- Failproxifan (sem formação de tolerância)
- Impentamina
- Iodofenpropit
- Irdabisant
- Pitolisant
- Tioperamida (também antagonista H 4 )
- VUF-5681 (4- [3- (1H-Imidazol-4-il) propil] piperidina)
Potencial terapêutico
O receptor H3 é um alvo terapêutico potencial promissor para muitos distúrbios (cognitivos) que são causados por uma disfunção H3R histaminérgica, porque está ligado ao sistema nervoso central e sua regulação de outros neurotransmissores. Exemplos de tais distúrbios são: distúrbios do sono (incluindo narcolepsia), síndrome de Tourette, Parkinson, TOC, TDAH, ASS e dependência de drogas.
Este receptor foi proposto como um alvo para o tratamento de distúrbios do sono . O receptor também foi proposto como um alvo para o tratamento da dor neuropática .
Devido à sua capacidade de modular outros neurotransmissores, os ligantes do receptor H 3 estão sendo investigados para o tratamento de várias condições neurológicas, incluindo obesidade (por causa da interação do sistema histamina / orexinérgico ), distúrbios do movimento (por causa da modulação do receptor H 3 da dopamina e GABA nos gânglios basais ), esquizofrenia e TDAH (novamente por causa da modulação da dopamina) e pesquisas estão em andamento para determinar se os ligantes do receptor H 3 podem ser úteis na modulação da vigília (por causa dos efeitos na noradrenalina, glutamato e histamina).
Também há evidências de que o receptor H3 desempenha um papel importante na síndrome de Tourette . Modelos de camundongos e outras pesquisas demonstraram que a redução da concentração de histamina no H3R causa tiques, mas a adição de histamina no corpo estriado diminui os sintomas. A interação entre a histamina (receptor H3) e a dopamina, bem como outros neurotransmissores, é um mecanismo subjacente importante por trás do distúrbio.
História
- 1983 O receptor H 3 é identificado farmacologicamente.
- 1988 Receptor H 3 encontrado para mediar a inibição da liberação de serotonina no córtex cerebral de rato.
- Receptores H 3 de 1997 que modulam a liberação de norepinefrina isquêmica em animais.
- Recetor H 3 de 1999 clonado
- 2.000 receptores H 3 chamados de "nova fronteira em isquemia miocárdica "
- Camundongos 2002 H 3 (- / -) (camundongos que não têm este receptor)
Veja também
Referências
Leitura adicional
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links externos
- "Receptores de histamina: H 3 " . Banco de dados de receptores e canais de íons da IUPHAR . União Internacional de Farmacologia Clínica e Básica.
- Receptores H3 + nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)