Flucitosina - Flucytosine
 | |
 | |
| Dados clínicos | |
|---|---|
| Nomes comerciais | Ancobon, Ancotil, Cytoflu, outros |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a601132 |
Categoria de gravidez |
|
| Vias de administração |
Via oral , intravenosa |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 75 a 90% (por via oral) |
| Ligação proteica | 2,9 a 4% |
| Metabolismo | mínimo, no trato GI |
| Meia-vida de eliminação | 2,4 a 4,8 horas |
| Excreção | rim (90%) |
| Identificadores | |
| |
| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.016.336 
|
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 4 H 4 F N 3 O |
| Massa molar | 129,094 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| Ponto de fusão | 295 a 297 ° C (563 a 567 ° F) (dec.) |
| |
| |
| (verificar) | |
A flucitosina , também conhecida como 5-fluorocitosina ( 5-FC ), é um medicamento antifúngico . É usado especificamente, juntamente com a anfotericina B , para infecções graves por Candida e criptococose . Pode ser usado sozinho ou com outros antifúngicos para cromomicose . A flucitosina é usada por via oral e por injeção na veia .
Os efeitos colaterais comuns incluem supressão da medula óssea , perda de apetite, diarreia , vômitos e psicose . Ocasionalmente ocorrem anafilaxia e outras reações alérgicas . Não está claro se o uso durante a gravidez é seguro para o bebê. A flucitosina está na família de medicamentos análogos da pirimidina fluorada . Ele age sendo convertido em fluorouracil dentro do fungo, o que prejudica sua capacidade de produzir proteínas .
A flucitosina foi produzida pela primeira vez em 1957. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Em 2016, nos Estados Unidos o medicamento custava cerca de US $ 2.000 por dia, enquanto no Reino Unido era cerca de US $ 22 por dia. Não está disponível em grande parte do mundo em desenvolvimento .
Usos médicos
A flucitosina por via oral é usada no tratamento de infecções graves causadas por cepas suscetíveis de Candida ou Cryptococcus neoformans . Também pode ser usado para o tratamento da cromomicose (cromoblastomicose), se cepas suscetíveis causarem a infecção. A flucitosina não deve ser usada como agente único em infecções fúngicas com risco de vida devido a efeitos antifúngicos relativamente fracos e rápido desenvolvimento de resistência, mas sim em combinação com anfotericina B e / ou antifúngicos azólicos , como fluconazol ou itraconazol . Infecções menores, como cistite por Candida, podem ser tratadas apenas com flucitosina. Em alguns países, o tratamento com infusões intravenosas lentas por não mais de uma semana também é uma opção terapêutica, especialmente se a doença for fatal.
Infecções fúngicas graves podem ocorrer em pessoas imunocomprometidas. Essas pessoas se beneficiam da terapia combinada, incluindo flucitosina, mas a incidência de efeitos colaterais de uma terapia combinada, em particular com a anfotericina B, pode ser maior.
Gravidez e amamentação
Em modelos animais (ratos), descobriu-se que a flucitosina é teratogênica . Não existem dados humanos suficientes. As mulheres grávidas devem receber flucitosina apenas se os benefícios potenciais excederem o dano potencial ao feto.
Não se sabe se a flucitosina é distribuída no leite materno. Dado o risco potencial para a criança, a paciente não deve amamentar durante o tratamento com flucitosina.
Crianças
A eficácia e segurança em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram determinadas.
Efeitos colaterais
- Os pacientes tratados com medicamentos que comprometem a função da medula óssea (por exemplo, citostáticos ) devem ser tratados com cuidado. As contagens de células sanguíneas devem ser realizadas com muita frequência.
- Pacientes com doença renal devem receber flucitosina com cautela e em doses reduzidas. Existem diretrizes para a dosagem adequada. As determinações dos níveis séricos são obrigatórias para esses pacientes.
- Todos os pacientes que recebem flucitosina devem estar sob estrita supervisão médica.
- Os estudos hematológicos , renais e hepáticos devem ser realizados frequentemente durante a terapia (inicialmente diariamente, duas vezes por semana para o resto do tratamento).
- Pacientes com depressão da medula óssea preexistente e insuficiência hepática devem ser tratados com cautela.
- Ações antiproliferativas na medula óssea e tecido GI: Devido à preferência do medicamento por tecidos de proliferação rápida, pode ocorrer depressão da medula óssea ( anemia , leucopenia , pancitopenia ou mesmo raramente agranulocitose ). Anemia aplástica também foi observada. A toxicidade da medula óssea pode ser irreversível e pode causar a morte, particularmente em pacientes imunocomprometidos. A toxicidade gastrointestinal pode ser grave ou raramente fatal e consiste em anorexia, distensão abdominal, dor abdominal , diarreia , boca seca, úlcera duodenal , hemorragia gastrointestinal, náuseas, vômitos e colite ulcerativa .
- Função hepática: foram observadas elevações das enzimas hepáticas e da bilirrubina , disfunção hepática, icterícia e, em um paciente, necrose hepática. Alguns casos fatais foram relatados; no entanto, a maioria dos casos foi reversível.
- Função renal: Aumento da BUN e soro de creatinina foram anotados. Cristalúria (formação de cristais e excreção na urina) e lesão renal aguda também foram observadas.
- Os efeitos adversos do sistema nervoso central são frequentes e incluem confusão, alucinações , psicose , ataxia , perda auditiva , cefaleia, parestesia , parkinsonismo , neuropatia periférica , vertigem e sedação.
- Reações cutâneas: erupção cutânea, prurido e fotossensibilidade foram observados. Necrólise epidérmica tóxica ( síndrome de Lyell ) também pode ser encontrada e pode ser fatal.
- Anafilaxia : Às vezes, casos de anafilaxia consistindo de eritema difuso, prurido, injeção conjuntival, febre, dor abdominal, edema, hipotensão e reações broncoespásticas são observados.
Não se sabe se a flucitosina é um carcinógeno humano . A questão foi levantada porque vestígios de 5-fluorouracil , que é um conhecido carcinógeno, são encontrados no cólon, resultantes da metabolização da flucitosina.
Interações
A flucitosina pode aumentar a toxicidade da anfotericina B e vice-versa, embora a combinação possa salvar vidas e deva ser usada sempre que indicado (por exemplo, meningite criptocócica ). A citarabina citostática inibe a atividade antimicótica da flucitosina.
Overdose
Os sintomas e suas gravidades são desconhecidos, porque a flucitosina é usada sob supervisão médica rigorosa, mas espera-se que seja um excesso dos efeitos colaterais geralmente encontrados na medula óssea , trato gastrointestinal, fígado e função renal . Hidratação vigorosa e hemodiálise podem ser úteis na remoção do medicamento do corpo. A hemodiálise é particularmente útil em pacientes com insuficiência renal.
Farmacologia
Mecanismos de ação
Dois principais mecanismos de ação foram elucidados:
- A flucitosina é convertida por via intrafúngica no fluorouracil citostático, que passa por etapas adicionais de ativação e, finalmente, interage como 5-fluorouridinotrifosfato com a biossíntese de RNA, perturbando assim a construção de certas proteínas essenciais.
- A flucitosina também sofre conversão em 5-fluorodesoxiuridinamonofosfato, que inibe a síntese de DNA fúngico.
Espectro de fungos suscetíveis e resistência
A flucitosina é ativa in vitro e também in vivo contra algumas cepas de Candida e Cryptococcus . Estudos limitados demonstram que a flucitosina pode ser útil contra infecções por Sporothrix , Aspergillus , Cladosporium , Exophiala e Phialophora . A resistência também é comumente observada em pacientes sem tratamento prévio e sob tratamento atual com flucitosina. Em diferentes cepas de Candida, a resistência foi observada em 1 a 50% de todas as amostras obtidas de pacientes.
Dados farmacocinéticos
A flucitosina é bem absorvida (75 a 90%) pelo trato gastrointestinal . A ingestão com as refeições retarda a absorção, mas não diminui a quantidade absorvida. Após uma dose oral de 2 gramas, os níveis séricos máximos são atingidos após aproximadamente 6 horas. O tempo para atingir o nível máximo diminui com a continuação da terapia. Após 4 dias, os níveis de pico são medidos após 2 horas. O medicamento é eliminado por via renal. Em pacientes normais, a flucitosina tem meia-vida de 2,5 a 6 horas. Em pacientes com insuficiência renal, níveis séricos mais elevados são observados e a droga tende a se acumular. A droga é excretada principalmente na forma inalterada na urina (90% de uma dose oral) e apenas vestígios são metabolizados e excretados nas fezes. Os níveis séricos terapêuticos variam de 25 a 100 μg / ml. Os níveis séricos acima de 100 μg estão associados a uma maior incidência de efeitos colaterais. Medições periódicas dos níveis séricos são recomendadas para todos os pacientes e são obrigatórias em pacientes com lesão renal.
Economia
Embora fosse um medicamento genérico, sem patente nos EUA, em janeiro de 2016, havia apenas um fornecedor farmacêutico aprovado pela FDA, Valeant Pharmaceuticals . Devido a este monopólio, o custo por comprimido de 250 mg foi de $ 70,46 por comprimido para um custo de tratamento diário de ~ $ 2.110 / dia para um adulto de 75 kg (165 libras) e $ 29.591 para um curso de tratamento de duas semanas em dezembro de 2015. Este o custo da flucitosina é mais de 100 vezes maior nos Estados Unidos do que no Reino Unido e na Europa por meio da Meda AB Pharmaceuticals. Os comprimidos de flucitosina estão disponíveis na Índia por US $ 2,00 por comprimido via Jolly Healthcare Unip. Ltd. e estão disponíveis em embalagens de 100 comprimidos.
Outros animais
Em alguns países, como a Suíça , a flucitosina foi licenciada para tratar gatos, cães e pássaros (na maioria dos casos junto com a anfotericina B) para as mesmas indicações que em humanos.
Referências
links externos
- "Flucitosina" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.