Itraconazol - Itraconazole
Dados clínicos | |
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Nomes comerciais | Sporanox, Sporaz, Orungal, outros |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a692049 |
Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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Vias de administração |
Por via oral ( cápsulas , solução ), local ( supositório vaginal ), intravenosa (IV) |
Código ATC | |
Status legal | |
Status legal | |
Dados farmacocinéticos | |
Biodisponibilidade | ~ 55%, máximo se tomado com uma refeição completa |
Ligação proteica | 99,8% |
Metabolismo | Extensivo no fígado ( CYP3A4 ) |
Metabolitos | Hidroxi-itraconazol, ceto-itraconazol, N -desalquil-itraconazol |
Meia-vida de eliminação | 21 horas |
Excreção | Urina (35%), fezes (54%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Painel CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.123.596 |
Dados químicos e físicos | |
Fórmula | C 35 H 38 Cl 2 N 8 O 4 |
Massa molar | 705,64 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Quiralidade | Mistura racêmica |
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(verificar) |
O itraconazol , às vezes abreviado como ITZ, é um medicamento antifúngico usado para tratar várias infecções fúngicas . Isso inclui aspergilose , blastomicose , coccidioidomicose , histoplasmose e paracoccidioidomicose . Pode ser administrado por via oral ou intravenosa .
Os efeitos colaterais comuns incluem náusea, diarreia, dor abdominal, erupção cutânea e dor de cabeça. Os efeitos colaterais graves podem incluir problemas hepáticos , insuficiência cardíaca , síndrome de Stevens-Johnson e reações alérgicas, incluindo anafilaxia . Não está claro se o uso durante a gravidez ou amamentação é seguro. Faz parte da família de medicamentos triazóis . Ele interrompe o crescimento de fungos , afetando a membrana celular ou afetando seu metabolismo .
O itraconazol foi patenteado em 1978 e aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 1992. Ele está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde .
Trabalhos de pesquisa recentes sugerem que o itraconazol (ITZ) também pode ser usado no tratamento do câncer ao inibir a via do hedgehog de maneira semelhante ao Sonidegib
Usos médicos
O itraconazol tem um espectro de atividade mais amplo do que o fluconazol (mas não tão amplo quanto o voriconazol ou posaconazol ). Em particular, é ativo contra Aspergillus , o que o fluconazol não é. Também está licenciado para uso em blastomicose , esporotricose , histoplasmose e onicomicose . O itraconazol tem mais de 99% de ligação às proteínas e praticamente não tem penetração no líquido cefalorraquidiano . Portanto, não deve ser usado para tratar meningite ou outras infecções do sistema nervoso central . De acordo com o Johns Hopkins Abx Guide, tem "penetração insignificante no LCR, no entanto o tratamento tem sido bem-sucedido para meningite criptocócica e coccidioidal".
Também é prescrito para infecções sistêmicas, como aspergilose , candidíase e criptococose , onde outros antifúngicos são inadequados ou ineficazes.
Na última década, o itraconazol foi explorado como um agente anticâncer para pacientes com carcinoma basocelular , câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de próstata . Por exemplo, em um estudo de fase II envolvendo homens com câncer de próstata avançado, o itraconazol em altas doses (600 mg / dia) foi associado a respostas de PSA significativas e a um retardo na progressão do tumor. O itraconazol também mostrou atividade em um ensaio clínico de fase II em homens com câncer de pulmão de células não pequenas quando foi combinado com o agente quimioterápico pemetrexedo. Uma revisão recente também destaca seu uso por via tópica e oral em conjunto com outros agentes quimioterápicos para carcinomas basocelulares avançados e metastáticos que não podem ser tratados cirurgicamente.
Formulários disponíveis
O itraconazol é produzido como cápsulas azuis de 22 mm (0,87 pol.) Com minúsculos grânulos azuis de 1,5 mm (0,059 pol.) Em seu interior. Cada cápsula contém 100 mg e é geralmente tomada duas vezes ao dia em intervalos de 12 horas. A marca Sporanox de itraconazol foi desenvolvida e comercializada pela Janssen Pharmaceutica , uma subsidiária da Johnson & Johnson . A estrutura de três camadas dessas cápsulas azuis é complexa porque o itraconazol é insolúvel e sensível ao pH. O complicado procedimento não requer apenas uma máquina especializada para criá-lo, mas também o método usado tem problemas de fabricação. Além disso, a pílula é muito grande, tornando difícil para muitos pacientes engolir. Partes dos processos de criação de Sporanox foram descobertas pela patente coreana disponível ao público no. 10-2001-2590. Os minúsculos grânulos azuis contidos na cápsula são fabricados em Beerse, na Bélgica .
A solução oral é melhor absorvida. A ciclodextrina contida na solução oral pode causar diarreia osmótica e, se isso for um problema, metade da dose pode ser administrada como solução oral e a outra metade como cápsula para reduzir a quantidade de ciclodextrina administrada. As cápsulas de itraconazol "Sporanox" devem ser sempre tomadas com alimentos, pois melhora a absorção, porém os fabricantes de "Lozanoc" afirmam que pode ser tomado "independentemente das refeições". O itraconazol solução oral deve ser tomado uma hora antes das refeições ou duas horas após as refeições (e da mesma forma se for usada uma combinação de cápsulas e solução oral). O itraconazol pode ser tomado com suco de laranja ou cola , pois a absorção também é melhorada com ácido. A absorção do itraconazol é prejudicada quando tomado com um antiácido, bloqueador H 2 ou inibidor da bomba de prótons .
Efeitos colaterais
O itraconazol é um medicamento relativamente bem tolerado (embora não tão bem tolerado quanto o fluconazol ou o voriconazol ) e a gama de efeitos adversos que produz é semelhante aos outros antifúngicos azólicos:
- níveis elevados de alanina aminotransferase são encontrados em 4% das pessoas que tomam itraconazol
- "risco pequeno, mas real" de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva
- insuficiência hepática, às vezes fatal
A ciclodextrina usada para fazer a preparação do xarope pode causar diarreia. Os efeitos colaterais que podem indicar um problema maior incluem:
Interações
Os seguintes medicamentos não devem ser tomados com itraconazol:
- amiodarona (Cordarone);
- cisaprida
- dofetilide
- nisoldipina
- álcool
- pimozida
- quinidina
- lurasidona
- lovastatina ou sinvastatina
- midazolam ou triazolam
- medicamentos ergotamínicos , como
Farmacologia
Farmacodinâmica
O mecanismo de ação do itraconazol é o mesmo dos outros antifúngicos azólicos : ele inibe a síntese de ergosterol mediada por fungos , via inibição da lanosterol 14α-desmetilase . Devido à sua capacidade de inibir o citocromo P450 3A4 CC-3, deve-se ter cuidado ao considerar as interações com outros medicamentos.
O itraconazol é farmacologicamente distinto de outros agentes antifúngicos azólicos por ser o único inibidor dessa classe que demonstrou inibir a via de sinalização de hedgehog e a angiogênese . Estas atividades distintas não estão relacionadas com a inibição do citocromo P450 lanosterol 14 alfa-desmetilase e os alvos moleculares exatos responsáveis permanecem não identificados. Funcionalmente, a atividade antiangiogênica do itraconazol mostrou estar ligada à inibição da glicosilação, fosforilação de VEGFR 2, tráfego e vias de biossíntese de colesterol. As evidências sugerem que os determinantes estruturais para a inibição da sinalização de hedgehog pelo itraconazol são reconhecidamente diferentes daqueles associados à atividade antiangiogênica.
Farmacocinética
O itraconazol, como a ciclosporina , quinidina e claritromicina , pode inibir a glicoproteína-P , causando interações medicamentosas , reduzindo a eliminação e aumentando a absorção de drogas catiônicas orgânicas. Com as preparações convencionais de itraconazol, os níveis séricos podem variar muito entre os pacientes, frequentemente resultando em concentrações séricas mais baixas do que o índice terapêutico. Portanto, é recomendado que os pacientes tomem itraconazol após uma refeição gordurosa, e não antes de comer.
Um produto (Lozanoc) licenciado através do procedimento descentralizado da União Europeia aumentou a biodisponibilidade, diminuiu a sensibilidade à co-ingestão de alimentos e, portanto, diminuiu a variabilidade dos níveis séricos.
Química
A molécula de itraconazol possui três carbonos quirais . Os dois centros quirais no anel dioxolano são fixados um em relação ao outro, e os substituintes do anel dioxolano triazolometileno e ariloximetileno são sempre cis entre si. A formulação clínica é uma mistura 1: 1: 1: 1 de quatro estereoisômeros (dois pares enantioméricos).
História
O itraconazol foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 1992.
Foi designado um medicamento órfão pela Food and Drug Administration (FDA) e pela European Medicines Agency (EMA).
Referências
links externos
- Mídia relacionada ao itraconazol no Wikimedia Commons
- "Itraconazol" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.