Ciclosporina - Ciclosporin

Ciclosporina
Ciclosporin.svg
Ciclosporina-A-neutron-3D-sticks.png
Dados clínicos
Pronúncia / ˌ s k l ə s p ɔr ɪ n /
Nomes comerciais Neoral, Sandimmune, Restasis, outro
Outros nomes ciclosporina, ciclosporina A, ciclosporina A, ciclosporina A (CsA), ciclosporina ( USAN US )
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a601207
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
por via oral , intravenosa (IV), colírio
Aula de drogas medicamento imunossupressor
inibidor da calcineurina para os
olhos
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade variável
Metabolismo fígado CYP3A4
Meia-vida de eliminação variável (cerca de 24 horas)
Excreção biliar
Identificadores
  • (3 S , 6 S , 9 S , 12 R , 15 S , 18 S , 21 S , 24 S , 30 S , 33 S ) -30-etil-33 - [(1 R , 2 R , 4 E ) - 1-hidroxi-2-metil-4-hexen-1-il] -6,9,18,24-tetraisobutil-3,21-diisopropil-1,4,7,10,12,15,19,25,28 -nonametil-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecaazaciclotritriacontano-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.119.569 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 62 H 111 N 11 O 12
Massa molar 1 202 0,635  g · mol -1
Modelo 3D ( JSmol )
  • CC [C @ H] 1C (= O) N (CC (= O) N ([C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @@ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H ] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N1) [C @@ H] ([C @ H] (C) C / C = C / C) O) C) C (C) C) C) CC (C) C) C) CC (C) C) C) C) C) CC (C) C) C) C ( C) C) CC (C) C) C) C
  • InChI = 1S / C62H111N11O12 / c1-25-27-28-40 (15) 52 (75) 51-56 (79) 65-43 (26-2) 58 (81) 67 (18) 33-48 (74) 68 (19) 44 (29-34 (3) 4) 55 (78) 66-49 (38 (11) 12) 61 (84) 69 (20) 45 (30-35 (5) 6) 54 (77) 63-41 (16) 53 (76) 64-42 (17) 57 (80) 70 (21) 46 (31-36 (7) 8) 59 (82) 71 (22) 47 (32-37 (9) 10) 60 (83) 72 (23) 50 (39 (13) 14) 62 (85) 73 (51) 24 / h25,27,34-47,49-52,75H, 26,28-33H2,1- 24H3, (H, 63,77) (H, 64,76) (H, 65,79) (H, 66,78) / b27-25 + / t40-, 41 +, 42-, 43 +, 44 + , 45 +, 46 +, 47 +, 49 +, 50 +, 51 +, 52- / m1 / s1 VerificaY
  • Chave: PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N VerificaY
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Ciclosporina
Identificadores
Símbolo N / D
Superfamília OPM 94
Proteína OPM 1cwa

A ciclosporina , também conhecida como ciclosporina e ciclosporina , é um inibidor da calcineurina , usado como medicamento imunossupressor . É um produto natural . É administrado por via oral ou por injeção numa veia no tratamento da artrite reumatóide , psoríase , doença de Crohn , síndrome nefrótica e em transplantes de órgãos para prevenir a rejeição . Também é usado como colírio para ceratoconjuntivite seca (olhos secos).

Os efeitos colaterais comuns incluem hipertensão, dor de cabeça, problemas renais , aumento do crescimento de pelos e vômitos. Outros efeitos colaterais graves incluem aumento do risco de infecção, problemas hepáticos e aumento do risco de linfoma . Os níveis sanguíneos do medicamento devem ser verificados para diminuir o risco de efeitos colaterais. O uso durante a gravidez pode resultar em parto prematuro ; entretanto, a ciclosporina não parece causar defeitos congênitos .

Acredita-se que a ciclosporina atue diminuindo a função dos linfócitos . Ele faz isso através da formação de um complexo com ciclofilina para bloquear a fosfatase actividade de calcineurina , que por sua vez diminui a produção de citocinas inflamatórias por linfócitos-T .

A ciclosporina foi isolada em 1971 do fungo Tolypocladium inflatum e entrou em uso médico em 1983. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde , os medicamentos mais seguros e eficazes necessários em um sistema de saúde . Em 2017, era o 248º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de um milhão de prescrições naquele ano.

Usos médicos

A ciclosporina é aprovada pelo FDA para tratar e prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro no transplante de medula óssea e para prevenir a rejeição de transplantes de rim , coração e fígado . Também é aprovado nos EUA para o tratamento de artrite reumatóide e psoríase , ceratite numular persistente após ceratoconjuntivite adenoviral e como colírio para o tratamento de olhos secos causados ​​pela síndrome de Sjögren e disfunção da glândula meibomiana .

Além dessas indicações, a ciclosporina também é usada na dermatite atópica grave , doença de Kimura , pioderma gangrenoso , urticária crônica , mastocitose sistêmica aguda e uveíte posterior ou intermediária com causa não infecciosa. Também é usado, embora com pouca frequência, na artrite reumatóide grave e doenças relacionadas.

A ciclosporina também foi usada em pessoas com colite ulcerosa aguda grave e urticária que não respondem ao tratamento com esteróides .

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais da ciclosporina podem incluir aumento das gengivas , aumento do crescimento do cabelo, convulsões , úlceras pépticas , pancreatite , febre , vômitos , diarreia , confusão , aumento do colesterol , dificuldade para respirar , dormência e formigamento (particularmente dos lábios), coceira , pressão alta , potássio retenção (possivelmente levando a hipercalemia ), rim e fígado disfunção, sensações de queimadura nas pontas dos dedos, e um aumento da vulnerabilidade a fúngica oportunista e virais infecções . A ciclosporina causa hipertensão induzindo vasoconstrição nos rins e aumentando a reabsorção de sódio. O aumento da pressão arterial pode causar eventos cardiovasculares; portanto, recomenda-se que seja usada a menor dose eficaz para pessoas que precisam de tratamento de longo prazo.

O uso de ciclosporina após um transplante renal está associado a níveis aumentados de ácido úrico no sangue e, em alguns casos, gota . Isso se deve à diminuição da taxa de filtração glomerular , que leva à retenção de ácido úrico. O uso de azatioprina como alternativa demonstrou reduzir a incidência de artrite gotosa.

A ciclosporina está listada como um carcinógeno IARC Grupo 1 (ou seja, há evidências suficientes de carcinogenicidade em humanos), levando especificamente a câncer de pele de células escamosas e linfoma não-Hodgkin .

Farmacologia

Mecanismo de ação

O principal efeito da ciclosporina é diminuir a atividade das células T ; faz isso inibindo a calcineurina na via da calcineurina-fosfatase e evitando a abertura do poro de transição da permeabilidade mitocondrial. A ciclosporina liga-se à proteína citosólica ciclofilina (imunofilina) dos linfócitos , especialmente das células T. Este complexo ciclosporina-ciclofilina inibe a calcineurina , que normalmente é responsável por ativar a transcrição da interleucina 2 . Em células T, a ativação do receptor de células T normalmente aumenta o cálcio intracelular, que atua via calmodulina para ativar a calcineurina. A calcineurina então desfosforila o fator de transcrição NF-AT (fator nuclear das células T ativadas), que se move para o núcleo da célula T e aumenta a transcrição de genes para IL-2 e citocinas relacionadas. A ciclosporina, ao prevenir a desfosforilação do NF-AT, leva à redução da função das células T efetoras ; não afeta a atividade citostática .

A ciclosporina também se liga à proteína ciclofilina D que constitui parte do poro de transição da permeabilidade mitocondrial (MPTP), evitando assim a abertura do MPTP. O MPTP é encontrado na membrana mitocondrial das células do músculo cardíaco. A abertura do MPTP significa uma mudança repentina na permeabilidade da membrana mitocondrial interna, permitindo que prótons e outros íons e solutos de um tamanho de até -1,5 kDa atravessem a membrana interna. Essa mudança de permeabilidade é considerada uma catástrofe celular, levando à morte celular. No entanto, breves aberturas dos poros de transição da permeabilidade mitocondrial desempenham um papel fisiológico essencial na manutenção da homeostase mitocondrial saudável.

Farmacocinética

A ciclosporina é um peptídeo cíclico de 11 aminoácidos ; contém um único D- aminoácido , que raramente é encontrado na natureza. Ao contrário da maioria dos peptídeos, a ciclosporina não é sintetizada pelos ribossomos.

A ciclosporina é altamente metabolizada em humanos e animais após a ingestão. Os metabólitos, que incluem ciclosporina B, C, D, E, H e L, têm menos de 10% da atividade imunossupressora da ciclosporina e estão associados a maior toxicidade renal. Os metabólitos individuais da ciclosporina foram isolados e caracterizados, mas não parecem ser extensivamente estudados.

Biossíntese

Biossíntese de ciclosporina. Bmt = butenil-metil-treonina, Abu = ácido L-alfa-aminobutírico, Sar = sarcosina

A ciclosporina é sintetizada por um peptídeo sintetase não ribossomal , a ciclosporina sintetase. A enzima contém um domínio de adenilação , um domínio de tiolação , um domínio de condensação e um domínio de N-metiltransferase . O domínio de adenilação é responsável pelo reconhecimento e ativação do substrato, enquanto o domínio de tiolação liga covalentemente os aminoácidos adenilados à fosfopanteteína , e o domínio de condensação alonga a cadeia peptídica. Os substratos da ciclosporina sintetase incluem L- valina , L- leucina , L- alanina , glicina , ácido 2-aminobutírico , 4-metil treonina e D-alanina , que é o aminoácido inicial no processo biossintético. Com o domínio de adenilação, a ciclosporina sintetase gera os aminoácidos acil-adenilados e, a seguir, liga-se covalentemente ao aminoácido à fosfopanteteína por meio de uma ligação tioéster . Alguns dos substratos de aminoácidos tornam-se N-metilados pela S-adenosil metionina . A etapa de ciclização libera ciclosporina da enzima . Aminoácidos como D-Ala e butenil-metil-L-treonina (Bmt) indicam que a ciclosporina sintetase requer a ação de outras enzimas. A racemização de L-Ala em D-Ala pela alanina racemase é dependente do fosfato de piridoxal . A formação de butenil-metil-L-treonina é realizada por uma policetídeo sintase Bmt que usa acetato / malonato como seu material de partida.

Conjunto de genes

Tolypocladium inflatum , a espécie atualmente usada para a produção em massa de ciclosporina, tem os genes biossintéticos organizados em um cluster de 12 genes. Destes 12 genes, SimA ( Q09164 ) é a ciclosporina sintetase, SimB ( CAA02484.1 ) é a alanina racemase e SimG (semelhante a ATQ39432.1 ) é a policetídeo sintetase. Esses genes estão associados a um retrotransposon ativo. Embora essas sequências sejam mal anotadas no GenBank e em outros bancos de dados, 90% das sequências semelhantes podem ser encontradas para Beauveria felina, produtora de ciclosporina (ou Amphichorda ~ ). SimB tem dois parálogos no mesmo organismo com funções diferentes, mas sobrepostas, graças à sua baixa especificidade.

História

Em 1970, novas cepas de fungos foram isoladas de amostras de solo retiradas da Noruega e de Wisconsin, nos Estados Unidos, por funcionários da Sandoz (agora Novartis ) em Basel , Suíça . Ambas as cepas produziram uma família de produtos naturais chamados ciclosporinas. Dois componentes relacionados com atividade antifúngica foram isolados de extratos desses fungos. A cepa norueguesa, Tolypocladium inflatum Gams , foi posteriormente usada para a fermentação em grande escala da ciclosporina.

O efeito imunossupressor do produto natural ciclosporina foi descoberto em dezembro de 1971 em um teste de triagem de imunossupressão desenvolvido e implementado por Hartmann F. Stähelin da Sandoz. A estrutura química da ciclosporina foi determinada em 1976, também na Sandoz. O sucesso do medicamento candidato ciclosporina na prevenção da rejeição de órgãos foi demonstrado em transplantes renais por RY Calne e colegas da Universidade de Cambridge, e em transplantes hepáticos realizados por Thomas Starzl no Hospital da Universidade de Pittsburgh . A primeira paciente, em 9 de março de 1980, era uma mulher de 28 anos. Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou a ciclosporina para uso clínico em 1983.

Sociedade e cultura

Nome

O produto natural foi denominado ciclosporina pelos cientistas de língua alemã que primeiro o isolaram e a ciclosporina quando traduzido para o inglês. De acordo com as diretrizes do Nome Não-Proprietário Internacional (DCI) para medicamentos, y foi substituído por i para que o DCI para o medicamento seja ciclosporina.

Ciclosporina é o DCI e o Nome Aprovado Britânico (BAN), enquanto a ciclosporina é o Nome Adotado nos Estados Unidos (USAN) e a ciclosporina é um antigo BAN.

Formulários disponíveis

A ciclosporina apresenta uma solubilidade muito baixa em água e, como consequência, foram desenvolvidas formas de suspensão e emulsão do medicamento para administração oral e injetável. A ciclosporina foi originalmente introduzida no mercado pela Sandoz (agora Novartis ), sob a marca Sandimmune, que está disponível como cápsulas de gelatina mole, uma solução oral e uma formulação para administração intravenosa. Todas essas composições não são aquosas. Uma nova microemulsão , formulação para administração oral, Neoral, está disponível como uma solução e como cápsulas de gelatina mole. As composições Neoral são projetadas para formar microemulsões em contato com a água.

As preparações genéricas de ciclosporina foram comercializadas sob vários nomes comerciais, incluindo Cicloral ( Sandoz / Hexal ), Gengraf ( Abbott ) e Deximune ( Dexcel Pharma ). Desde 2002, uma emulsão tópica de ciclosporina para o tratamento da inflamação causada por ceratoconjuntivite seca (síndrome do olho seco) foi comercializada com o nome comercial Restasis (0,05%). Ikervis é uma formulação semelhante com uma concentração de 0,1%. As formulações de ciclosporina inalada estão em desenvolvimento clínico e incluem uma solução em propilenoglicol e dispersões de lipossomas .

Pesquisar

Neuroproteção

A ciclosporina está atualmente em um estudo clínico de fase II / III (adaptativo) na Europa para determinar sua capacidade de melhorar o dano celular neuronal e a lesão de reperfusão (fase III) na lesão cerebral traumática. Este estudo multicêntrico está sendo organizado pela NeuroVive Pharma e o European Brain Injury Consortium usando a formulação de ciclosporina do NeuroVive chamada NeuroSTAT (também conhecida pelo nome comercial de cardioproteção CicloMulsion ). Esta formulação usa uma base de emulsão lipídica em vez de cremóforo e etanol. O NeuroSTAT foi recentemente comparado ao Sandimmune em um estudo de fase I e considerado bioequivalente. Neste estudo, NeuroSTAT não exibiu as reações anafiláticas e de hipersensibilidade encontradas em produtos à base de cremóforo e etanol.

A ciclosporina foi investigada como um possível agente neuroprotetor em condições como lesão cerebral traumática , e foi demonstrado em experimentos com animais que reduz os danos cerebrais associados a lesões. A ciclosporina bloqueia a formação do poro de transição da permeabilidade mitocondrial , que foi encontrado para causar muitos dos danos associados a traumatismo craniano e doenças neurodegenerativas . As propriedades neuroprotetoras da ciclosporina foram descobertas pela primeira vez no início dos anos 1990, quando dois pesquisadores (Eskil Elmér e Hiroyuki Uchino) estavam conduzindo experimentos em transplante de células. Uma descoberta não intencional foi que a CsA era fortemente neuroprotetora quando cruzou a barreira hematoencefálica. Este mesmo processo de destruição mitocondrial através da abertura do poro MPT está implicado em tornar as lesões cerebrais traumáticas muito piores.

Doença cardíaca

A ciclosporina foi usada experimentalmente para tratar a hipertrofia cardíaca (um aumento no volume celular).

A abertura inadequada do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (MPTP) se manifesta em isquemia (restrição do fluxo sanguíneo ao tecido) e lesão de reperfusão (dano que ocorre após isquemia quando o fluxo sanguíneo retorna ao tecido), após infarto do miocárdio (ataque cardíaco) e quando mutações no DNA mitocondrial polimerase ocorre. O coração tenta compensar o estado de doença aumentando o Ca intracelular2+
para aumentar as taxas de ciclagem de contratilidade. Níveis constitutivamente elevados de
Ca mitocondrial2+
causar abertura inadequada de MPTP levando a uma diminuição na faixa de função cardíaca, levando à hipertrofia cardíaca como uma tentativa de compensar o problema.

Foi demonstrado que a CsA (ciclosporina A) diminui a hipertrofia cardíaca ao afetar os miócitos cardíacos de várias maneiras. O CsA se liga à ciclofilina D para bloquear a abertura do MPTP e, assim, diminuir a liberação da proteína citocromo C, que pode causar morte celular programada. CypD é uma proteína dentro do MPTP que atua como um portão; ligação por CsA diminui a quantidade de abertura inadequada de MPTP, o que diminui o Ca intramitocondrial2+
. Diminuindo
Ca intramitocondrial2+
permite a reversão da hipertrofia cardíaca causada na resposta cardíaca original. A diminuição da liberação de citocromo C causou diminuição da morte celular durante lesões e doenças. A CsA também inibe a via da fosfatase calcineurina (14). Foi demonstrado que a inibição desta via diminui a hipertrofia miocárdica.

Uso veterinário

O medicamento é aprovado nos Estados Unidos para o tratamento da dermatite atópica em cães. Ao contrário da forma humana da medicação, as doses mais baixas usadas em cães significam que a droga atua como um imunomodulador e tem menos efeitos colaterais do que em humanos. Os benefícios do uso deste produto incluem a necessidade reduzida de terapias simultâneas para controlar a condição. Ele está disponível como uma pomada oftálmica para cães chamada Optimmune , fabricada pela Intervet , que faz parte da Merck . Também é usado no tratamento da adenite sebácea (resposta imune contra as glândulas sebáceas ), pênfigo foliáceo (doença de pele com bolhas autoimune), doença inflamatória intestinal , furunculose anal (doença inflamatória anal) e miastenia gravis (uma doença neuromuscular).

Às vezes, é prescrito para casos extremos de anemia hemolítica imunomediada .

Veja também

Referências

links externos