Receptor 5-HT 7 -5-HT7 receptor
O receptor 5-HT 7 é um membro da superfamília GPCR de receptores de superfície celular e é ativado pelo neurotransmissor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). O receptor 5-HT 7 é acoplado a G s (estimula a produção de molécula de sinalização intracelular cAMP ) e é expressa em uma variedade de tecidos humanos, particularmente no cérebro, no trato gastrointestinal e em vários vasos sanguíneos. Esse receptor tem sido um alvo do desenvolvimento de drogas para o tratamento de diversos distúrbios clínicos. O receptor 5-HT 7 é codificado pelo gene HTR7 , que em humanos é transcrito em 3 variantes de splice diferentes.
Função
Quando o 5-HT 7 receptor é activado por serotonina, que desencadeia uma cascata de eventos de partida com a libertação do estimulante da proteína G G s a partir do complexo de GPCR. L s por sua vez activa a adenilato-ciclase que aumenta intracelulares níveis do segundo mensageiro cAMP .
O receptor 5-HT 7 desempenha um papel no relaxamento do músculo liso na vasculatura e no trato gastrointestinal . As densidades mais altas do receptor 5-HT 7 estão no tálamo e no hipotálamo , e está presente em densidades mais altas também no hipocampo e no córtex . O receptor 5-HT 7 está envolvido na termorregulação , ritmo circadiano , aprendizado e memória e sono . Especula-se também que esse receptor pode estar envolvido na regulação do humor , sugerindo que pode ser um alvo útil no tratamento da depressão .
Variantes
Três variantes de splice foram identificadas em humanos (designadas h5-HT 7 (a) , h5-HT 7 (b) e h5-HT 7 (d) ), que codificam receptores que diferem em seus terminais carboxi . O h5-HT 7 (a) é o receptor de comprimento total (445 aminoácidos), enquanto o h5-HT 7 (b) é truncado no aminoácido 432 devido ao local doador de splice alternativo. O h5-HT 7 (d) é uma isoforma distinta do receptor: a retenção de um cassete de exon na região que codifica o terminal carboxila resulta em um receptor de 479 aminoácidos com um terminal C marcadamente diferente do h5-HT 7 ( a) . Uma variante de splicing de 5-HT 7 (c) é detectável em tecido de rato, mas não é expressa em humanos. Por outro lado, os ratos não expressam uma variante de splice homóloga ao h5-HT 7 (d) , uma vez que o gene 5-HT 7 do rato não possui o exon necessário para codificar esta isoforma. As afinidades de ligação à droga são semelhantes nas três variantes de processamento humano; no entanto, as eficácias do agonista inverso parecem diferir entre as variantes de splice.
Descoberta
Em 1983, a evidência de um receptor semelhante ao 5-HT 1 foi encontrada pela primeira vez. Dez anos depois, o receptor 5-HT 7 foi clonado e caracterizado. Desde então, tornou-se claro que o receptor descrito em 1983 é 5-HT 7 .
Significado clínico
Este gene receptor é um locus candidato a envolvimento no autismo e outras condições neuropsiquiátricas.
Ligantes
São conhecidos vários ligantes ortostéricos de afinidade moderada a alta. Ligantes enviesados de sinalização foram descobertos e desenvolvidos em 2018.
Agonistas
Os agonistas imitam os efeitos do ligante endógeno, que é a serotonina no receptor 5-HT 7 (↑ cAMP).
- 5-Carboxamidotriptamina (5-CT)
- 5-metoxitriptamina (5-MT, 5-MeOT)
- 8-OH-DPAT ( agonista misto de 5-HT 1A / 5-HT 7 )
- Aripiprazol ( agonista parcial fraco )
- AS-19
- E-55888
- E-57431
- LP-12 (4- (2-Difenil) -N- (1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il) -1-piperazinahexanamida)
- LP-44 (4- [2- (Metiltio) fenil] -N- (1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil) -1-piperazinahexanamida)
- LP-211
- MSD-5a
- N ω- Metilserotonina
- N- (1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il) -4-aril-1-piperazinahexanamidas (pode funcionar como um agonista ou antagonista, dependendo da substituição da cadeia lateral)
- N, N-Dimetiltriptamina
- AGH-107 (solúvel em água, agonista total de penetração no cérebro)
- AH-494 (3- (1-etil-1H-imidazol-5-il) -1H-indol-5-carboxamida)
- AGH-192 (biodisponível oralmente, solúvel em água, agonista total de penetração no cérebro)
Antagonistas
Os antagonistas neutros (também conhecidos como antagonistas silenciosos) ligam-se ao receptor e não têm atividade intrínseca, mas bloquearão a atividade dos agonistas ou agonistas inversos. Os agonistas inversos inibem a atividade constitutiva do receptor, produzindo efeitos funcionais opostos aos dos agonistas (no receptor 5-HT 7 : ↓ cAMP). Antagonistas neutros e agonistas inversos são tipicamente referidos coletivamente como "antagonistas" e, no caso do receptor 5-HT 7 , a diferenciação entre antagonistas neutros e agonistas inversos é problemática devido aos diferentes níveis de eficácia do agonista inverso entre as variantes de processamento do receptor. Por exemplo, mesulergina e metergolina são relatados como antagonistas neutros nas isoformas do receptor h5-HT 7 (a) e h5-HT 7 (d) , mas essas drogas exibem efeitos agonistas inversos marcados na variante de splice h5-HT 7 (b) .
- 3- {4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-1-il] -butil} -3-etil-6-fluoro-1,3-di-hidro-2 H -indol-2-ona
- Amisulpride
- Amitriptilina
- Amoxapina
- Clomipramina
- Clozapina
- DR-4485
- EGIS-12233 ( antagonista de 5-HT 6 /5-HT 7 misto )
- Flufenazina
- Fluperlapina
- ICI 169.369
- Imipramina
- JNJ-18038683
- Cetanserina
- Loxapina
- Lurasidona
- LY-215.840
- Maprotilina
- Mesulergina
- Metisergida
- Mianserin
- Olanzapina
- Pimozide
- RA-7 (1- (2-difenil) piperazina)
- Ritanserin
- SB-258.719
- SB-258741
- SB-269970 (altamente seletivo para 5-HT 7 )
- SB-656104-A
- SB-691673
- Sertindole
- Spiperone
- Tenilapina
- TFMPP
- Vortioxetina
- Trifluoperazina
- Ziprasidona
- Zotepina
Antagonistas de inativação
Os antagonistas de inativação são antagonistas não competitivos que tornam o receptor persistentemente insensível ao agonista, o que se assemelha à dessensibilização do receptor. A inativação do receptor 5-HT 7 , no entanto, não surge dos mecanismos classicamente descritos de dessensibilização do receptor via fosforilação do receptor, recrutamento de beta-arrestina e internalização do receptor. Inactivação antagonistas todos interagem provável com o 5-HT 7 do receptor de uma maneira irreversível / pseudo-irreversível, como é o caso com [ 3 risperidona H].
Veja também
Referências
links externos
- "5-HT 7 " . Banco de dados de receptores e canais de íons da IUPHAR . União Internacional de Farmacologia Clínica e Básica.
- Localização do genoma humano HTR7 e página de detalhes do gene HTR7 no navegador do genoma UCSC .
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .