Sinalização purinérgica - Purinergic signalling
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| Sinalização purinérgica |
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| Conceitos |
| Transportadores de membrana |
A sinalização purinérgica (ou sinalização : veja as diferenças do inglês americano e britânico ) é uma forma de sinalização extracelular mediada por nucleotídeos purinérgicos e nucleosídeos como adenosina e ATP . Envolve a ativação de receptores purinérgicos na célula e / ou em células próximas, regulando assim as funções celulares .
O complexo purinérgico de sinalização de uma célula é algumas vezes referido como “purinoma”.
Fundo
Origens evolutivas
Os receptores purinérgicos , representados por várias famílias, estão entre os receptores mais abundantes nos organismos vivos e surgiram no início da evolução.
Entre invertebrados , o sistema de sinalização purinérgico foi encontrada em bactérias , amebas , ciliados , algas , fungos , anémonas , ctenóforos , Platyhelminthes , nemátodos , crustáceos , moluscos , anelídeos , equinodermes , e insectos. Em plantas verdes, o ATP extracelular e outros nucleotídeos induzem um aumento na concentração citosólica de íons cálcio, além de outras mudanças a jusante que influenciam o crescimento da planta e modulam as respostas aos estímulos. Em 2014, o primeiro receptor purinérgico em plantas, DORN1 , foi descoberto.
Os receptores P2X primitivos de organismos unicelulares freqüentemente compartilham baixa similaridade de sequência com os de mamíferos, mas ainda mantêm a sensibilidade micromolar ao ATP. A evolução desta classe receptor é estimada para ter ocorrido mais de um bilhão de anos atrás.
Mecanismos moleculares
De um modo geral, todas as células têm a capacidade de liberar nucleotídeos . Em células neuronais e neuroendócrinas, isso ocorre principalmente por meio de exocitose regulada . Os nucleotídeos liberados podem ser hidrolisados extracelularmente por uma variedade de enzimas localizadas na superfície celular denominadas ectonucleotidases . O sistema de sinalização purinérgico consiste em transportadores, enzimas e receptores responsáveis pela síntese, liberação, ação e inativação extracelular de (principalmente) ATP e seu produto de degradação extracelular adenosina . Os efeitos de sinalização do trifosfato de uridina (UTP) e do difosfato de uridina (UDP) são geralmente comparáveis aos do ATP.
Receptores purinérgicos
Os receptores purinérgicos são classes específicas de receptores de membrana que medeiam várias funções fisiológicas, como o relaxamento do músculo liso do intestino, como uma resposta à liberação de ATP ou adenosina . Existem três classes distintas de receptores purinérgicos, conhecidas como receptores P1 , P2X e P2Y . Os eventos de sinalização celular iniciados pelos receptores P1 e P2Y têm efeitos opostos nos sistemas biológicos.
| Nome | Ativação | Classe |
| Receptores P1 | adenosina | Receptores acoplados à proteína G |
| Receptores P2Y | nucleotídeos | Receptores acoplados à proteína G |
| Receptores P2X | ATP | canal de íon fechado por ligante |
Transportadores de nucleosídeos
Os transportadores de nucleosídeos (NTs) são um grupo de proteínas de transporte de membrana que transportam substratos de nucleosídeos , incluindo a adenosina, através das membranas das células e / ou vesículas . Os NTs são considerados proteínas de membrana evolutivamente antigas e são encontrados em muitas formas diferentes de vida. Existem dois tipos de NTs:
- Transportadores de nucleosídeos concentrativos (CNTs): Simportadores dependentes de Na +
- Transportadores de nucleosídeos equilibrados (ENTs): transportadores passivos independentes de Na +
A concentração extracelular de adenosina pode ser regulada por NTs, possivelmente na forma de uma alça de feedback conectando a sinalização do receptor à função transportadora.
Ectonucleotidases
Os nucleotídeos liberados podem ser hidrolisados extracelularmente por uma variedade de enzimas localizadas na superfície celular, denominadas ectonucleotidases, que controlam a sinalização purinérgica. Os trifosfatos e difosfatos de nucleosídeos extracelulares são substratos das ectonucleosídeo trifosfato difosfohidrolases (E-NTPDases), as ectonucleotídeo pirofosfatase / fosfodiesterases (E-NPPs) e fosfatases alcalinas (APs). O AMP extracelular é hidrolisado em adenosina pela ecto-5'-nucleotidase (eN), bem como pelos APs. Em qualquer caso, o produto final da cascata de hidrólise é o nucleosídeo.
Pannexinas
O canal Pannexin -1 ( PANX1 ) é um componente integral da via de sinalização purinérgica P2X / P2Y e o principal contribuinte para a liberação fisiopatológica de ATP. Por exemplo, o canal PANX1, junto com ATP, receptores purinérgicos e ectonucleotidases, contribuem para vários ciclos de feedback durante a resposta inflamatória.
Sinalização purinérgica em humanos
Sistema circulatório
No coração humano , a adenosina funciona como um autacoide na regulação de várias funções cardíacas, como frequência cardíaca, contratilidade e fluxo coronário. Atualmente, existem quatro tipos de receptores de adenosina encontrados no coração. Após se ligar a um receptor purinérgico específico , a adenosina causa um efeito cronotrópico negativo devido à sua influência nos marca-passos cardíacos . Também causa um efeito dromotrópico negativo por meio da inibição da condução do nó AV . A partir da década de 1980, esses efeitos da adenosina têm sido utilizados no tratamento de pacientes com taquicardia supraventricular .
A regulação do tônus vascular no endotélio dos vasos sanguíneos é mediada pela sinalização purinérgica. Uma concentração diminuída de oxigênio libera ATP dos eritrócitos , desencadeando uma onda de cálcio propagada na camada endotelial dos vasos sanguíneos e uma produção subsequente de óxido nítrico que resulta em vasodilatação .
Durante o processo de coagulação do sangue, o difosfato de adenosina (ADP) desempenha um papel crucial na ativação e recrutamento das plaquetas e também garante a integridade estrutural dos trombos . Esses efeitos são modulados pelos receptores P2RY1 e P2Y12 . O receptor P2RY1 é responsável pela alteração da forma das plaquetas, aumento dos níveis de cálcio intracelular e agregação plaquetária transitória, enquanto o receptor P2Y12 é responsável pela agregação plaquetária sustentada através da inibição da adenilato ciclase e uma diminuição correspondente nos níveis de adenosina monofosfato cíclico (cAMP). A ativação de ambos os receptores purinérgicos é necessária para atingir a hemostasia sustentada .
Sistema digestivo
No fígado , o ATP é constantemente liberado durante a homeostase e sua sinalização por meio de receptores P2 influencia a secreção biliar, bem como o metabolismo e a regeneração do fígado. Os receptores P2Y no sistema nervoso entérico e nas junções neuromusculares intestinais modulam a secreção e a motilidade intestinal.
Sistema endócrino
As células da hipófise secretam ATP, que atua nos purinorreceptores P2Y e P2X .
Sistema imunológico
A sinalização purinérgica autócrina é um importante ponto de verificação na ativação dos glóbulos brancos . Esses mecanismos aumentam ou inibem a ativação celular com base nos receptores purinérgicos envolvidos, permitindo que as células ajustem suas respostas funcionais iniciadas por estímulos ambientais extracelulares.
Como a maioria dos agentes imunomoduladores, o ATP pode atuar como um fator imunossupressor ou imunoestimulador, dependendo do microambiente da citocina e do tipo de receptor celular . Em glóbulos brancos , como macrófagos, células dendríticas, linfócitos, eosinófilos e mastócitos, a sinalização purinérgica desempenha um papel fisiopatológico na mobilização de cálcio , polimerização de actina , liberação de mediadores, maturação celular , citotoxicidade e apoptose . Grandes aumentos no ATP extracelular que estão associados à morte celular servem como um "sinal de perigo" nos processos inflamatórios.
Nos neutrófilos , a adenosina tecidual pode ativar ou inibir várias funções dos neutrófilos, dependendo do microambiente inflamatório, da expressão dos receptores de adenosina no neutrófilo e da afinidade desses receptores pela adenosina. As concentrações micromolares de adenosina ativam os receptores A2A e A2B . Isso inibe a liberação de grânulos e evita a explosão oxidativa . Por outro lado, concentrações nanomolares de adenosina ativam os receptores A1 e A3 , resultando em quimiotaxia neutrofílica para estímulos inflamatórios. A liberação de ATP e um feedback autócrino por meio dos receptores P2RY2 e A3 são amplificadores de sinal. Fatores induzíveis por hipóxia também influenciam a sinalização de adenosina.
Sistema nervoso
No sistema nervoso central (SNC), o ATP é liberado dos terminais sinápticos e se liga a uma infinidade de receptores ionotrópicos e metabotrópicos . Tem efeito excitatório sobre os neurônios e atua como mediador nas comunicações neuronal- gliais . Tanto a adenosina quanto o ATP induzem a proliferação de células de astrócitos . Na microglia , os receptores P2X e P2Y são expressos. O receptor P2Y6 , que é mediado principalmente pelo difosfato de uridina (UDP), desempenha um papel significativo na fagoptose microglial , enquanto o receptor P2Y12 funciona como um receptor especializado de reconhecimento de padrões . Os receptores P2RX4 estão envolvidos na mediação do SNC da dor neuropática.
No sistema nervoso periférico , as células de Schwann respondem à estimulação nervosa e modulam a liberação de neurotransmissores por meio de mecanismos que envolvem ATP e sinalização de adenosina. Na retina e no bulbo olfatório , o ATP é liberado pelos neurônios para evocar sinais transitórios de cálcio em várias células da glia, como a glia de Muller e os astrócitos. Isso influencia vários processos homeostáticos do tecido nervoso, incluindo a regulação do volume e o controle do fluxo sanguíneo. Embora a sinalização purinérgica tenha sido conectada a processos patológicos no contexto da comunicação neurônio-glia, foi revelado que isso também é muito importante em condições fisiológicas. Os neurônios possuem locais especializados em seus corpos celulares, por meio dos quais liberam ATP (e outras substâncias), refletindo seu "bem-estar". Os processos microgliais reconhecem especificamente essas junções somáticas purinérgicas e monitoram as funções neuronais detectando os nucleotídeos de purina por meio de seus receptores P2Y12. Em caso de superativação ou lesão neuronal, os processos microgliais respondem com uma cobertura aumentada de corpos celulares neuronais e exercem efeitos neuroprotetores robustos. A sinalização do cálcio evocada por receptores purinérgicos contribui para o processamento da informação sensorial.
Durante a neurogênese e no desenvolvimento inicial do cérebro, as ectonucleotidases freqüentemente regulam negativamente a sinalização purinérgica a fim de prevenir o crescimento descontrolado de células progenitoras e estabelecer um ambiente adequado para a diferenciação neuronal.
Sistema renal
Nos rins , a taxa de filtração glomerular (TFG) é regulada por vários mecanismos, incluindo feedback tubuloglomerular (TGF), no qual uma concentração aumentada de cloreto de sódio tubular distal causa uma liberação basolateral de ATP das células da mácula densa . Isso inicia uma cascata de eventos que, em última análise, leva a TFG a um nível apropriado.
Sistema respiratório
O ATP e a adenosina são reguladores cruciais da depuração mucociliar . A secreção de mucina envolve os receptores P2RY2 encontrados na membrana apical das células caliciformes . Os sinais extracelulares de ATP que atuam nas células gliais e nos neurônios do gerador do ritmo respiratório contribuem para a regulação da respiração.
Sistema esqueletico
No esqueleto humano , quase todos os receptores P2Y e P2X foram encontrados em osteoblastos e osteoclastos . Esses receptores permitem a regulação de vários processos, como proliferação, diferenciação, função e morte celular. A ativação do receptor A1 da adenosina é necessária para a diferenciação e função dos osteoclastos, enquanto a ativação do receptor A2A da adenosina inibe a função dos osteoclastos. Os outros três receptores de adenosina estão envolvidos na formação óssea.
Aspectos patológicos
doença de Alzheimer
Na doença de Alzheimer (DA), a expressão dos receptores A1 e A2A no córtex frontal do cérebro humano é aumentada, enquanto a expressão dos receptores A1 nas camadas externas do giro denteado do hipocampo diminui.
Asma
Nas vias aéreas de pacientes com asma , a expressão dos receptores de adenosina é regulada positivamente. Os receptores de adenosina afetam a reatividade brônquica, a permeabilidade endotelial, a fibrose, a angiogênese e a produção de muco.
Doenças ósseas
A sinalização purinérgica está envolvida na fisiopatologia de várias doenças ósseas e cartilaginosas, como osteoartrite , artrite reumatóide e osteoporose . Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no gene do receptor P2RX7 estão associados a um risco aumentado de fratura óssea .
Câncer
O receptor P2RX7 é superexpresso na maioria dos tumores malignos. A expressão do receptor de adenosina A2A nas células endoteliais é regulada positivamente nas fases iniciais do câncer de pulmão humano .
Doenças cardiovasculares
A formação de células espumosas é inibida pelos receptores A2A da adenosina .
Doença de obstrução pulmonar crônica
Níveis anormais de ATP e adenosina estão presentes nas vias aéreas de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica .
Distúrbios eréteis
A liberação de ATP aumenta os níveis de adenosina e ativa a óxido nítrico sintase , ambos induzindo o relaxamento do corpo cavernoso do pênis . Em pacientes do sexo masculino com impotência vasculogênica, os receptores A2B da adenosina disfuncionais estão associados à resistência do corpo cavernoso à adenosina. Por outro lado, o excesso de adenosina no tecido peniano contribui para o priapismo .
Fibrose
O fluido do lavado broncoalveolar (LBA) de pacientes com fibrose pulmonar idiopática contém uma concentração maior de ATP do que a de indivíduos controle. Concentrações persistentemente elevadas de adenosina além da fase de lesão aguda levam à remodelação fibrótica . As purinas extracelulares modulam a proliferação de fibroblastos ligando-se a receptores de adenosina e receptores P2 para influenciar a estrutura do tecido e a remodelação patológica.
Doença do enxerto contra hospedeiro
Após lesão do tecido em pacientes com doença enxerto contra hospedeiro (GVHD), o ATP é liberado no fluido peritoneal. Ele se liga aos receptores P2RX7 das células apresentadoras de antígenos do hospedeiro (APCs) e ativa os inflamassomas . Como resultado, a expressão de moléculas coestimulatórias por APCs é regulada positivamente. A inibição do receptor P2X7 aumenta o número de células T reguladoras e diminui a incidência de GVHD aguda.
Intervenções terapêuticas
Atual
- Acupuntura
A deformação mecânica da pele por agulhas de acupuntura parece resultar na liberação de adenosina . Um artigo de revisão da Nature Reviews Cancer de 2014 descobriu que os principais estudos em camundongos que sugeriram que a acupuntura alivia a dor por meio da liberação local de adenosina, que então disparou receptores A1 próximos ", causou mais danos aos tecidos e inflamação em relação ao tamanho do animal em camundongos do que em humanos, esses estudos confundiram desnecessariamente a descoberta de que a inflamação local pode resultar na liberação local de adenosina com efeito analgésico. " O efeito antinociceptivo da acupuntura pode ser mediado pelo receptor A1 da adenosina . A eletroacupuntura pode inibir a dor pela ativação de uma variedade de produtos químicos bioativos por meio de mecanismos periféricos, espinhais e supraespinhais do sistema nervoso .
- Antiinflamatórios
O metotrexato , que possui fortes propriedades antiinflamatórias , inibe a ação da diidrofolato redutase , levando ao acúmulo de adenosina . Por outro lado, o antagonista do receptor de adenosina cafeína reverte os efeitos antiinflamatórios do metotrexato.
- Medicamentos antiplaquetários
Muitos medicamentos antiplaquetários , como Prasugrel , Ticagrelor e Ticlopidina, são inibidores do receptor de difosfato de adenosina (ADP) . Antes do vencimento de sua patente, o antagonista do receptor P2Y12 Clopidogrel ( nome comercial : Plavix) era o segundo medicamento mais prescrito no mundo. Só em 2010, gerou mais de US $ 9 bilhões em vendas globais.
- Broncodilatadores
A teofilina foi originalmente usada como broncodilatador , embora seu uso tenha diminuído devido a vários efeitos colaterais, como convulsões e arritmias cardíacas, causados pelo antagonismo do receptor de adenosina A1 .
- Fitoterapia
Várias ervas usadas na medicina tradicional chinesa contêm compostos de drogas que são antagonistas dos purinorreceptores P2X . A tabela a seguir fornece uma visão geral desses compostos de drogas e sua interação com os receptores purinérgicos.
| Erva | Composto de droga | Efeitos fisiológicos nos receptores purinérgicos |
| Muitos |
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| Ligusticum wallichii |
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| Kudzu |
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| Rheum officinale |
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| Ruibarbo |
- Vasodilatadores
O regadenoson , um vasodilatador que atua no receptor de adenosina A2A , foi aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos em 2008 e atualmente é amplamente utilizado no campo da cardiologia. Tanto a adenosina quanto o dipiridamol , que atuam no receptor A2A, são usados na imagem de perfusão miocárdica .
Proposto
A sinalização purinérgica é um importante mecanismo regulador em uma ampla gama de doenças inflamatórias . Entende-se que mudar o equilíbrio entre a sinalização purinérgica P1 e P2 é um conceito terapêutico emergente que visa atenuar a inflamação patológica e promover a cura . A seguinte lista de medicamentos propostos é baseada no funcionamento do sistema de sinalização purinérgica:
- Diquafosol - Agonista do receptor P2Y2 usado no tratamento da doença do olho seco .
- Istradefylline - Antagonista do receptor de adenosina A2A , utilizado no tratamento da doença de Parkinson como coadjuvante da L-DOPA .
História
Os primeiros relatos de sinalização purinérgica datam de 1929, quando o fisiologista húngaro Albert Szent-Györgyi observou que os compostos de adenina purificados produziam uma redução temporária na freqüência cardíaca quando injetados em animais.
Na década de 1960, a visão clássica do controle autônomo do músculo liso era baseada no princípio de Dale , que afirma que cada célula nervosa pode sintetizar, armazenar e liberar apenas um neurotransmissor. Portanto, foi assumido que um neurônio simpático libera apenas noradrenalina , enquanto um neurônio parassimpático antagonista libera apenas acetilcolina . Embora o conceito de cotransmissão gradualmente tenha ganhado aceitação na década de 1980, a crença de que um único neurônio atua por meio de um único tipo de neurotransmissor continuou a dominar o campo da neurotransmissão ao longo da década de 1970.
A partir de 1972, Geoffrey Burnstock iniciou décadas de controvérsia após propor a existência de um neurotransmissor não adrenérgico e não colinérgico ( NANC ), que ele identificou como ATP após observar as respostas celulares em vários sistemas expostos à presença de colinérgicos e bloqueadores adrenérgicos.
A proposta de Burnstock foi recebida com críticas, uma vez que o ATP é uma fonte de energia molecular intracelular onipresente, então parecia contra-intuitivo que as células também pudessem liberar ativamente essa molécula vital como um neurotransmissor. Após anos de ceticismo prolongado, no entanto, o conceito de sinalização purinérgica foi gradualmente aceito pela comunidade científica .
Hoje, a sinalização purinérgica não é mais considerada confinada à neurotransmissão , mas é considerada um sistema geral de comunicação intercelular de muitos, senão de todos os tecidos .