Mal de Parkinson - Parkinson's disease

Mal de Parkinson
Outros nomes Doença de Parkinson, parkinsonismo idiopático ou primário, síndrome hipocinética rígida, paralisia agitante, paralisia por tremores
Dois esboços (um de frente e outro do lado direito) de um homem, com rosto inexpressivo.  Ele está inclinado para a frente e provavelmente está tendo dificuldade para andar.
Ilustração da doença de Parkinson por William Richard Gowers , publicado pela primeira vez em A Manual of Diseases of the Nervous System (1886)
Especialidade Neurologia
Sintomas Tremor , rigidez , lentidão de movimento , dificuldade para caminhar
Complicações Demência , depressão , ansiedade
Início usual Idade acima de 60
Causas Desconhecido
Fatores de risco Exposição a pesticidas , ferimentos na cabeça
Método de diagnóstico Com base nos sintomas
Diagnóstico diferencial Demência com corpos de Lewy , paralisia supranuclear progressiva , tremor essencial , uso de antipsicóticos
Tratamento Medicamentos, cirurgia
Medicamento L-DOPA , agonistas da dopamina
Prognóstico Expectativa de vida de cerca de 7-15 anos
Frequência 6,2 milhões (2015)
Mortes 117.400 (2015)

A doença de Parkinson ( DP ), ou simplesmente Parkinson , é uma doença degenerativa de longa duração do sistema nervoso central que afeta principalmente o sistema motor . Os sintomas geralmente surgem lentamente e, à medida que a doença piora, os sintomas não motores se tornam mais comuns. Os primeiros sintomas mais óbvios são tremor , rigidez , lentidão de movimentos e dificuldade para andar . Problemas cognitivos e comportamentais também podem ocorrer com depressão , ansiedade e apatia ocorrendo em muitas pessoas com TP. A demência da doença de Parkinson torna-se comum nos estágios avançados da doença. Pessoas com Parkinson também podem ter problemas com seus sistemas sensoriais e de sono . Os sintomas motores da doença resultam da morte de células na substância negra , uma região do mesencéfalo , levando a um déficit de dopamina . A causa dessa morte celular é mal compreendida, mas envolve o acúmulo de proteínas mal dobradas em corpos de Lewy nos neurônios . Coletivamente, os principais sintomas motores também são conhecidos como parkinsonismo ou síndrome parkinsoniana.

A causa da DP é desconhecida , e acredita-se que fatores hereditários e ambientais desempenham um papel. Aqueles com um membro da família afetado pela DP têm um risco aumentado de contrair a doença, com certos genes conhecidos por serem fatores de risco hereditários. Outros fatores de risco são aqueles que foram expostos a certos pesticidas e que sofreram ferimentos na cabeça . Bebedores de café , bebedores de chá e fumantes correm risco reduzido.

O diagnóstico dos casos típicos baseia-se principalmente nos sintomas, sendo os sintomas motores a queixa principal. Testes como neuroimagem ( imagem por ressonância magnética ou imagem para examinar a disfunção neuronal da dopamina, conhecida como varredura DaT ) podem ser usados ​​para ajudar a descartar outras doenças. A doença de Parkinson geralmente ocorre em pessoas com mais de 60 anos, das quais cerca de 1% são afetadas. Homens são afetados com mais frequência do que mulheres em uma proporção de cerca de 3: 2. Quando observada em pessoas antes dos 50 anos, é chamada de DP de início precoce. Em 2015, a DP afetou 6,2 milhões de pessoas e resultou em cerca de 117.400 mortes em todo o mundo. A expectativa média de vida após o diagnóstico é de 7 a 15 anos.

Nenhuma cura para a DP é conhecida; o tratamento visa reduzir os efeitos dos sintomas. O tratamento inicial é normalmente com medicamentos levodopa ( L-DOPA ), inibidores da MAO-B ou agonistas da dopamina . À medida que a doença progride, esses medicamentos se tornam menos eficazes, ao mesmo tempo que produzem um efeito colateral marcado por movimentos musculares involuntários . Nesse momento, os medicamentos podem ser usados ​​em combinação e as doses podem ser aumentadas. A dieta e certas formas de reabilitação mostraram alguma eficácia na melhora dos sintomas. A cirurgia para colocar microeletrodos para estimulação cerebral profunda tem sido usada para reduzir os sintomas motores em casos graves em que as drogas são ineficazes. As evidências de tratamentos para os sintomas de DP não relacionados ao movimento, como distúrbios do sono e problemas emocionais, são menos fortes.

A doença leva o nome do médico inglês James Parkinson , que publicou a primeira descrição detalhada em An Essay on the Shaking Paralsy , em 1817. As campanhas de conscientização pública incluem o Dia Mundial de Parkinson (no aniversário de James Parkinson, 11 de abril) e o uso de um tulipa vermelha como símbolo da doença. Pessoas com DP que aumentaram a conscientização do público sobre a doença incluem o boxeador Muhammad Ali , o ator Michael J. Fox , o ciclista olímpico Davis Phinney e o ator Alan Alda .

Classificação

A doença de Parkinson é a forma mais comum de parkinsonismo e às vezes é chamada de " parkinsonismo idiopático ", que significa parkinsonismo sem causa identificável. Os cientistas às vezes se referem à DP como um tipo de doença neurodegenerativa chamada sinucleinopatia, devido ao acúmulo anormal da proteína alfa-sinucleína no cérebro. A classificação da sinucleinopatia a distingue de outras doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer , em que o cérebro acumula uma proteína diferente conhecida como proteína tau .

Existe considerável sobreposição clínica e patológica entre tauopatias e sinucleinopatias, mas existem diferenças. Em contraste com a DP, as pessoas com doença de Alzheimer apresentam mais comumente perda de memória. Os sinais cardinais da DP (lentidão, tremor, rigidez e instabilidade postural) não são características normais do Alzheimer.

Foram feitas tentativas de classificar o TP em diferentes subtipos, com foco na idade de início, progressão dos sintomas e dominância do tremor, mas nenhum foi adotado.

sinais e sintomas

Foto em preto e branco de um homem com DP, inclinando-se para a frente enquanto caminha.  Ele é visto do lado esquerdo com uma cadeira atrás dele.
Um homem com DP exibindo uma postura de caminhar flexionada retratada em 1892
A assinatura francesa diz "Catherine Metzger 13 Octobre 1869"
Escrita de uma pessoa afetada pela DP

Os sintomas mais reconhecíveis na DP estão relacionados ao movimento ("motor"). Sintomas não motores, que incluem disfunção autonômica , problemas neuropsiquiátricos (humor, cognição, alterações de comportamento ou pensamento) e sensoriais (especialmente olfato alterado) e dificuldades de sono, também são comuns. Alguns desses sintomas não motores podem estar presentes no momento do diagnóstico.

Motor

Quatro sintomas motores são considerados sinais cardeais na DP: tremor, lentidão de movimentos (bradicinesia), rigidez e instabilidade postural.

O sinal de apresentação mais comum é um tremor lento e grosso da mão em repouso, que desaparece durante o movimento voluntário do braço afetado e nos estágios mais profundos do sono. Normalmente aparece em apenas uma mão, eventualmente afetando ambas as mãos à medida que a doença progride. A frequência do tremor PD está entre 4 e 6 hertz (ciclos por segundo). Uma característica do tremor é "enrolar a pílula", a tendência do dedo indicador e do polegar de tocar e atuar em conjunto com um movimento circular. O termo deriva da semelhança entre o movimento de pessoas com DP e a técnica farmacêutica inicial de fazer pílulas manualmente.

A bradicinesia é encontrada em todos os casos de DP e é devida a distúrbios no planejamento motor da iniciação do movimento e associada a dificuldades ao longo de todo o curso do processo do movimento, do planejamento à iniciação à execução de um movimento. O desempenho do movimento sequencial e simultâneo é prejudicado. A bradicinesia é o sintoma mais incapacitante da doença de Parkinson, levando a dificuldades nas tarefas diárias, como vestir-se, alimentar-se e tomar banho. Leva a dificuldade particular em realizar duas atividades motoras independentes ao mesmo tempo e pode ser agravada por estresse emocional ou doenças concomitantes. Paradoxalmente, as pessoas com DP costumam andar de bicicleta ou subir escadas com mais facilidade do que andar no mesmo nível. Embora a maioria dos médicos possa notar prontamente a bradicinesia, a avaliação formal requer que as pessoas façam movimentos repetitivos com os dedos e pés.

Rigidez é a rigidez e resistência ao movimento dos membros causada pelo aumento do tônus ​​muscular , uma contração excessiva e contínua dos músculos. No parkinsonismo, a rigidez pode ser uniforme, conhecida como 'rigidez do tubo de chumbo', ou catraca, conhecida como 'rigidez da roda dentada'. A combinação de tremor e aumento do tônus ​​é considerada a origem da rigidez da roda dentada. A rigidez pode estar associada a dores nas articulações; sendo essa dor uma manifestação inicial frequente da doença. Nos estágios iniciais da DP, a rigidez costuma ser assimétrica e tende a afetar os músculos do pescoço e dos ombros antes dos músculos da face e das extremidades. Com a progressão da doença, a rigidez geralmente afeta todo o corpo e reduz a capacidade de movimentação.

A instabilidade postural é típica nos estágios mais avançados da doença, levando ao equilíbrio prejudicado e quedas frequentes e, secundariamente, a fraturas ósseas , perda de confiança e mobilidade reduzida. A instabilidade costuma estar ausente nos estágios iniciais, especialmente em pessoas mais jovens, especialmente antes do desenvolvimento de sintomas bilaterais. Até 40% das pessoas com diagnóstico de DP podem sofrer quedas e cerca de 10% podem sofrer quedas semanais, estando o número de quedas relacionado à gravidade da DP.

Outros sinais e sintomas motores reconhecidos incluem distúrbios da marcha e da postura, como festinação (passos rápidos para arrastar os pés e uma postura flexionada para a frente ao caminhar sem movimento de braço flexionado). Congelamento da marcha (paradas breves quando os pés parecem grudar no chão, especialmente ao virar ou mudar de direção), voz arrastada, monótona e tranquila, expressão facial semelhante a uma máscara e caligrafia que fica cada vez menor são outros sinais comuns .

Neuropsiquiátrico

A DP pode causar distúrbios neuropsiquiátricos , que podem variar de leves a graves. Isso inclui distúrbios de cognição, humor, comportamento e pensamento.

Os distúrbios cognitivos podem ocorrer nos estágios iniciais da doença, às vezes antes do diagnóstico, e aumentar na prevalência com a duração da doença. O déficit cognitivo mais comum no TP é a disfunção executiva , que pode incluir problemas de planejamento, flexibilidade cognitiva , pensamento abstrato, aquisição de regras, inibição de ações inadequadas , início de ações apropriadas, memória de trabalho e controle da atenção . Outras dificuldades cognitivas incluem velocidade de processamento cognitivo diminuída , memória prejudicada e percepção e estimativa de tempo prejudicadas. No entanto, a melhora aparece quando a recordação é auxiliada por pistas. Dificuldades visuoespaciais também fazem parte da doença, manifestadas, por exemplo, quando o indivíduo é solicitado a realizar testes de reconhecimento facial e percepção da orientação das linhas traçadas.

Uma pessoa com DP tem duas a seis vezes mais risco de demência em comparação com a população em geral. Até 78% das pessoas com DP têm demência da doença de Parkinson. A prevalência da demência aumenta com a idade e, em menor grau, com a duração da doença. A demência está associada a uma redução da qualidade de vida em pessoas com DP e seus cuidadores , aumento da mortalidade e maior probabilidade de necessitarem de cuidados domiciliares .

Os transtornos do controle de impulsos, incluindo jogo patológico, comportamento sexual compulsivo, compulsão alimentar, compras compulsivas e generosidade imprudente, podem ser causados ​​por medicamentos, particularmente agonistas dopaminérgicos ativos por via oral. A síndrome de desregulação da dopamina - com a falta de medicamentos levando ao uso excessivo - é uma complicação rara do uso da levodopa.

Punding , em que comportamentos complicados, repetitivos, sem objetivo e estereotipados ocorrem por muitas horas, é outro distúrbio causado pela medicação anti-Parkinson.

Psicose

A psicose pode ser considerada um sintoma com prevalência na faixa mais ampla de 26 a 83%. Alucinações ou delírios ocorrem em cerca de 50% das pessoas com DP durante o curso da doença e podem indicar o surgimento de demência. Estes variam de alucinações menores - "sensação de passagem" (algo passando rapidamente ao lado da pessoa) ou "sensação de presença" (a percepção de algo / alguém parado ao lado ou atrás da pessoa) - a um visual totalmente vívido e formado alucinações e ideação paranóica . Alucinações auditivas são incomuns no TP e raramente são descritas como vozes. Acredita-se agora que a psicose é parte integrante da doença. Uma psicose com delírios e delírio associado é uma complicação reconhecida do tratamento com drogas anti-Parkinson e também pode ser causada por infecções do trato urinário (como freqüentemente ocorre em idosos frágeis), mas drogas e infecção não são os únicos fatores, e o cérebro subjacente Acredita-se que a patologia ou alterações nos neurotransmissores ou seus receptores (por exemplo, acetilcolina, serotonina) desempenhem um papel na psicose no TP.

Comportamento e humor

Alterações de comportamento e humor são mais comuns no TP sem comprometimento cognitivo do que na população em geral, e geralmente estão presentes no TP com demência. As dificuldades de humor mais frequentes são depressão , apatia e ansiedade .

Estima-se que a depressão apareça em 20 a 35% das pessoas com DP e pode surgir em qualquer estágio da doença. Pode se manifestar com sintomas comuns ao processo da doença (fadiga, insônia e dificuldade de concentração), o que dificulta o diagnóstico. O desequilíbrio e as alterações nos hormônios dopamina , serotonina e noradrenérgicos são conhecidos por serem a principal causa da depressão em pessoas afetadas pela DP. Outra causa é o comprometimento funcional causado pela doença. Os sintomas de depressão podem incluir perda de interesse, tristeza, culpa, sentimentos de desamparo / desesperança / culpa e ideação suicida. A ideação suicida em pessoas afetadas por DP é maior do que na população em geral, mas as próprias tentativas de suicídio são menores do que em pessoas com depressão sem DP. Os fatores de risco para depressão na DP podem incluir o início da doença antes dos 50 anos, ser mulher, história prévia de depressão, sintomas motores graves e outros.

Estima-se que a ansiedade tenha uma prevalência em pessoas afetadas pela DP, geralmente em torno de 30-40% (60% foram encontrados). A ansiedade pode frequentemente ser encontrada durante os períodos "off" (momentos em que a medicação não está funcionando tão bem quanto antes) em pessoas afetadas por DP que sofrem ataques de pânico com mais frequência em comparação com a população em geral. Descobriu-se que tanto a ansiedade quanto a depressão estão associadas à diminuição da qualidade de vida. Os sintomas podem variar de leves e episódicos a crônicos, com as causas potenciais sendo níveis anormais de ácido gama-aminobutírico e constrangimento ou medo dos sintomas ou da doença. Os fatores de risco para ansiedade no TP são o início da doença antes dos 50 anos, mulheres e períodos "off".

Apatia e anedonia podem ser definidas como perda de motivação e capacidade prejudicada de sentir prazer, respectivamente. Eles são sintomas classicamente associados à depressão, mas diferem em pessoas afetadas por DP no tratamento e mecanismo, e nem sempre ocorrem com depressão. A apatia está presente em cerca de 16,5-40%. Os sintomas de apatia incluem redução de iniciativa / interesse em novas atividades ou no mundo ao seu redor, indiferença emocional e perda de afeto ou preocupação com os outros. A apatia está associada a déficits nas funções cognitivas, incluindo memória executiva e verbal.

De outros

Os distúrbios do sono são uma característica da doença e podem ser agravados por medicamentos. Os sintomas podem se manifestar como sonolência diurna (incluindo ataques repentinos de sono que lembram narcolepsia ), distúrbios no sono de movimentos oculares rápidos ou insônia . O transtorno de comportamento REM , no qual as pessoas representam sonhos, às vezes machucando-se ou ao parceiro de cama, pode começar muitos anos antes do desenvolvimento de características motoras ou cognitivas de DP ou demência com corpos de Lewy .

As alterações no sistema nervoso autônomo podem causar hipotensão ortostática (pressão arterial baixa ao ficar de pé), pele oleosa , sudorese excessiva, incontinência urinária e alteração da função sexual. A constipação e o esvaziamento gástrico (dismotilidade gástrica) podem ser graves o suficiente para causar desconforto e até mesmo colocar em risco a saúde. As alterações na percepção podem incluir um olfato prejudicado, visão perturbada, dor e parestesia (formigamento e dormência). Todos esses sintomas podem ocorrer anos antes do diagnóstico da doença.

Causas

Muitos fatores de risco têm sido propostos, às vezes em relação a teorias sobre os possíveis mecanismos da doença; no entanto, nenhum foi provado de forma conclusiva. As relações replicadas com mais frequência são um risco aumentado em pessoas expostas a pesticidas e um risco reduzido em fumantes. Existe uma possível ligação entre a DP e a infecção por Helicobacter pylori que pode impedir a absorção de alguns medicamentos, incluindo a levodopa.

Fatores ambientais e exposições

A exposição a pesticidas e um histórico de traumatismo cranioencefálico foram associados à DP, mas os riscos são modestos. Nunca beber bebidas com cafeína também está associado a pequenos aumentos no risco de desenvolver DP. Embora os fumantes tenham um risco reduzido de desenvolver DP, o tabagismo tem efeitos extremamente negativos sobre a saúde e cerca de metade das pessoas que usam o tabaco morrem de complicações do uso do tabaco.

Baixas concentrações de urato no sangue estão associadas a um risco aumentado de DP.

Parkinsonismo induzido por drogas

Diferentes medicamentos têm sido implicados em casos de parkinsonismo. O parkinsonismo induzido por drogas é normalmente reversível com a interrupção do agente agressor. As drogas incluem:

1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) é uma droga conhecida por causar parkinsonismo irreversível que é comumente usada em pesquisas com modelos animais.

Parkinsonismo induzido por toxinas

Algumas toxinas podem causar parkinsonismo, incluindo manganês e dissulfeto de carbono .

Genética

Estrutura de cristal de Parkin

A pesquisa indica que a DP é o produto de uma interação complexa de fatores genéticos e ambientais . Cerca de 15% dos indivíduos com DP têm um parente de primeiro grau que tem a doença, e 5–10% das pessoas com DP têm formas da doença que ocorrem por causa de uma mutação em um dos vários genes específicos. Abrigar uma dessas mutações genéticas pode não levar à doença; Os fatores de suscetibilidade aumentam o risco do indivíduo, muitas vezes em combinação com outros fatores de risco, que também afetam a idade de início, gravidade e progressão. Pelo menos 11 mutações genéticas autossômicas dominantes e 9 autossômicas recessivas foram implicadas no desenvolvimento de DP. Os genes autossómicas dominantes incluem SNCA , park3 , UCHL1 , LRRK2 , GIGYF2 , HTRA2 , EIF4G1 , TMEM230, CHCHD2 , RIC3 , e VPS35 . Genes autossômicos recessivos incluem PRKN , PINK1 , PARK7 , ATP13A2 , PLA2G6 , FBXO7 , DNAJC6 , SYNJ1 e VPS13C . Alguns genes estão ligados ao X ou têm padrão de herança desconhecido; aqueles incluem PARK10, PARK12 e PARK16 . Uma deleção 22q11 também é conhecida por estar associada à DP. Uma forma autossômica dominante foi associada a mutações no gene LRP10 .

Cerca de 5% das pessoas com DP apresentam mutações no gene GBA1 . Essas mutações estão presentes em menos de 1% da população não afetada. O risco de desenvolver DP aumenta 20-30 vezes se essas mutações estiverem presentes. A DP associada a essas mutações tem as mesmas características clínicas, mas uma idade de início mais precoce e um declínio cognitivo e motor mais rápido. Este gene codifica a glucocerebrosidase . Os baixos níveis dessa enzima causam a doença de Gaucher .

As mutações do gene SNCA são importantes na DP porque a proteína que esse gene codifica, a alfa-sinucleína , é o principal componente dos corpos de Lewy que se acumulam no cérebro das pessoas com DP. A alfa-sinucleína ativa a ataxia telangiectasia mutada , uma importante quinase sinalizadora de danos ao DNA . Além disso, a alfa-sinucleína ativa a via de reparo de DNA da extremidade não homóloga . A agregação de alfa-sinucleína em corpos de Lewy parece ser uma ligação entre a redução do reparo de DNA e a morte de células cerebrais em DP.

Mutações em alguns genes, incluindo SNCA , LRRK2 e GBA , foram consideradas fatores de risco para DP "esporádica" (não familiar). Mutações no gene LRRK2 são a causa mais comum conhecida de DP familiar e esporádica, correspondendo a cerca de 5% dos indivíduos com história familiar da doença e 3% dos casos esporádicos. Uma mutação no GBA apresenta o maior risco genético de desenvolver a doença de Parkinson.

Vários genes relacionados ao Parkinson estão envolvidos na função dos lisossomas , organelas que digerem os produtos residuais celulares. Alguns casos de DP podem ser causados ​​por distúrbios lisossomais que reduzem a capacidade das células de quebrar a alfa-sinucleína.

Parkinsonismo vascular

O parkinsonismo vascular é o fenômeno da presença de sintomas da doença de Parkinson combinados com achados de eventos vasculares (como um derrame cerebral ). O dano das vias dopaminérgicas é semelhante em causa tanto para o parkinsonismo vascular quanto para a DP idiopática, portanto, eles podem apresentar muitos dos mesmos sintomas. A diferenciação pode ser feita com exame cuidadoso à beira do leito, avaliação da história e exames de imagem.

Outras causas identificáveis ​​de parkinsonismo incluem infecções e distúrbios metabólicos. Vários distúrbios neurodegenerativos também podem se apresentar com parkinsonismo e às vezes são referidos como "parkinsonismo atípico" ou síndromes "Parkinson mais" (doenças com parkinsonismo mais algumas outras características que os distinguem do TP). Eles incluem atrofia de múltiplos sistemas , paralisia supranuclear progressiva , degeneração corticobasal e demência com corpos de Lewy. A demência com corpos de Lewy é outra sinucleinopatia e tem semelhanças patológicas próximas com a DP, especialmente com o subconjunto de casos de DP com demência conhecido como demência da doença de Parkinson . A relação entre PD e DLB é complexa e mal compreendida. Eles podem representar partes de um continuum, com características clínicas e patológicas distintas variáveis, ou podem revelar-se doenças separadas.

Fisiopatologia

Várias células cerebrais coradas de azul.  O maior deles, um neurônio, de forma aproximadamente circular, possui um corpo circular marrom em seu interior.  O corpo marrom tem cerca de 40% do diâmetro da célula em que aparece.
Um corpo de Lewy (manchado de marrom) em uma célula do cérebro da substância negra na doença de Parkinson: A cor marrom é uma coloração imunohistoquímica positiva para alfa-sinucleína .

As principais características patológicas da DP são a morte celular nos gânglios da base do cérebro (afetando até 70% dos neurônios secretores de dopamina na pars compacta da substância negra no final da vida). Na doença de Parkinson, a alfa-sinucleína fica mal dobrada e se aglomera com outra alfa-sinucleína. As células são incapazes de remover esses aglomerados e a alfa-sinucleína torna-se citotóxica , danificando as células. Esses aglomerados podem ser vistos em neurônios ao microscópio e são chamados de corpos de Lewy. A perda de neurônios é acompanhada pela morte de astrócitos ( células gliais em forma de estrela ) e um aumento significativo no número de microglia (outro tipo de célula glial) na substância negra. O estadiamento de Braak é uma forma de explicar a progressão das partes do cérebro afetadas pela DP. De acordo com esse estadiamento, o DP começa na medula e no bulbo olfatório antes de se mover para a pars compacta da substância negra e o resto do mesencéfalo / prosencéfalo basal. O início dos sintomas de movimento está associado quando a doença começa a afetar a pars compacta da substância negra.

Composto de três imagens, uma na linha superior (referida na legenda como A), duas na segunda linha (referida como B).  A parte superior mostra um plano sagital de linha média do tronco cerebral e cerebelo.  Existem três círculos sobrepostos ao longo do tronco cerebral e uma seta ligando-os de baixo para cima e continuando para cima e para a frente em direção aos lobos frontais do cérebro.  Uma linha de texto acompanha cada círculo: inferior é "1. Dorsal Motor X Nucleus", meio é "2. Gain Setting Nuclei" e superior é "3. Substantia Nigra / Amygdala".  A quarta linha do texto acima das outras diz "4. ...".  As duas imagens na parte inferior do composto são imagens de ressonância magnética (MRI), uma sagital e a outra transversal, centradas nas mesmas coordenadas do cérebro (x = -1, y = -36, z = -49).  Uma redução de volume de marcação de bolhas coloridas cobre a maior parte do tronco cerebral.
  1. Progressão inicial esquemática dos depósitos de corpos de Lewy nos primeiros estágios da DP, conforme proposto por Braak e colegas
  2. Localização da área de redução significativa do volume cerebral na DP inicial em comparação com um grupo de participantes sem a doença em um estudo de neuroimagem, que concluiu que a lesão do tronco cerebral pode ser o primeiro estágio identificável da neuropatologia da DP

Cinco vias principais no cérebro conectam outras áreas do cérebro com os gânglios da base. São conhecidos como circuitos motor , oculomotor , associativo , límbico e orbitofrontal , com nomes que indicam a área de projeção principal de cada circuito. Todos eles são afetados na DP, e sua interrupção explica muitos dos sintomas da doença, uma vez que esses circuitos estão envolvidos em uma ampla variedade de funções, incluindo movimento, atenção e aprendizagem. Cientificamente, o circuito do motor foi examinado de forma mais intensiva.

Uma ilustração das vias da dopamina no cérebro.

Um modelo conceitual particular do circuito do motor e sua alteração com PD teve grande influência desde 1980, embora tenham sido apontadas algumas limitações que levaram a modificações. Nesse modelo, os gânglios da base normalmente exercem uma influência inibitória constante sobre uma ampla gama de sistemas motores, evitando que se tornem ativos em momentos inadequados. Quando é tomada a decisão de realizar uma ação específica, a inibição é reduzida para o sistema motor necessário, liberando-o para ativação. A dopamina atua facilitando essa liberação de inibição, de modo que altos níveis da função dopaminérgica tendem a promover a atividade motora, enquanto baixos níveis da função dopaminérgica, como ocorre na DP, exigem maiores esforços de esforço para qualquer movimento. Assim, o efeito líquido da depleção de dopamina é a produção de hipocinesia , uma redução geral na produção motora. Os medicamentos usados ​​para tratar a DP, por outro lado, podem produzir atividade excessiva da dopamina, permitindo que os sistemas motores sejam ativados em momentos inadequados e, assim, produzindo discinesias .

Morte de células cerebrais

A especulação indica vários mecanismos pelos quais as células cerebrais podem ser perdidas. Um mecanismo consiste em um acúmulo anormal da proteína alfa-sinucleína ligada à ubiquitina nas células danificadas. Essa proteína insolúvel se acumula dentro dos neurônios, formando inclusões chamadas corpos de Lewy. De acordo com o estadiamento de Braak, uma classificação da doença baseada nos achados patológicos proposta por Heiko Braak , os corpos de Lewy aparecem primeiro no bulbo olfatório , medula oblonga e tegmento pontino ; os indivíduos neste estágio podem ser assintomáticos ou apresentar sintomas precoces não motores (como perda do olfato, algum sono ou disfunção automática). À medida que a doença progride, os corpos de Lewy se desenvolvem na substância negra, áreas do mesencéfalo e do prosencéfalo basal e, finalmente, o neocórtex . Esses locais cerebrais são os principais locais de degeneração neuronal na DP, mas os corpos de Lewy podem não causar a morte celular e podem ser protetores (com a proteína anormal sequestrada ou isolada). Outras formas de alfa-sinucleína (por exemplo, oligômeros ) que não são agregadas em corpos de Lewy e neurites de Lewy podem na verdade ser as formas tóxicas da proteína. Em pessoas com demência, uma presença generalizada de corpos de Lewy é comum em áreas corticais. Emaranhados neurofibrilares e placas senis , características da doença de Alzheimer, não são comuns, a menos que a pessoa seja demente.

Outros mecanismos de morte celular incluem disfunção dos sistemas proteassomal e lisossomal e redução da atividade mitocondrial . O acúmulo de ferro na substância negra é tipicamente observado em conjunto com as inclusões de proteínas. Pode estar relacionado ao estresse oxidativo , agregação de proteínas e morte neuronal, mas os mecanismos não são totalmente compreendidos.

Diagnóstico

Um médico avalia inicialmente a DP com um histórico médico cuidadoso e exame neurológico . O foco é colocado na confirmação de sintomas motores (bradicinesia, tremor de repouso, etc.) e testes de apoio com os critérios de diagnóstico clínico que serão discutidos abaixo. A descoberta de corpos de Lewy no mesencéfalo na autópsia é geralmente considerada a prova final de que a pessoa tinha DP. O curso clínico da doença ao longo do tempo pode revelar que não é DP, exigindo que a apresentação clínica seja revisada periodicamente para confirmar a precisão do diagnóstico.

Múltiplas causas podem ocorrer para o parkinsonismo ou doenças semelhantes. AVC , certos medicamentos e toxinas podem causar "parkinsonismo secundário" e precisam ser avaliados durante a consulta. As síndromes Parkinson-plus , como paralisia supranuclear progressiva e atrofia de múltiplos sistemas , também devem ser consideradas e descartadas de forma adequada devido a diferentes tratamentos e progressão da doença (medicamentos anti-Parkinson são geralmente menos eficazes no controle dos sintomas nas síndromes Parkinson-plus). Taxas de progressão mais rápidas, disfunção cognitiva precoce ou instabilidade postural, tremor mínimo ou simetria no início podem indicar uma doença de Parkinson-plus, em vez de a própria DP.

Organizações médicas criaram critérios diagnósticos para facilitar e padronizar o processo diagnóstico, especialmente nos estágios iniciais da doença. Os critérios mais conhecidos vêm do Banco de Cérebro Queen Square para Doenças Neurológicas do Reino Unido e do Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Derrame dos Estados Unidos . Os critérios do Queen Square Brain Bank requerem lentidão de movimento (bradicinesia) mais rigidez, tremor de repouso ou instabilidade postural. Outras possíveis causas desses sintomas devem ser descartadas. Finalmente, três ou mais dos seguintes recursos de suporte são necessários durante o início ou evolução: início unilateral, tremor em repouso, progressão no tempo, assimetria dos sintomas motores, resposta à levodopa por pelo menos cinco anos, curso clínico de pelo menos dez anos e aparecimento de discinesias induzidas pela ingestão excessiva de levodopa.

Quando os diagnósticos de DP são verificados por autópsia, os especialistas em distúrbios do movimento têm, em média, 79,6% de acertos na avaliação inicial e 83,9% de acertos após terem refinado seus diagnósticos em exames de acompanhamento. Quando diagnósticos clínicos realizados principalmente por não especialistas são verificados por autópsia, a acurácia média é de 73,8%. No geral, 80,6% dos diagnósticos de DP são precisos e 82,7% dos diagnósticos que usam os critérios do Banco de Cérebro são precisos.

Uma força-tarefa da International Parkinson and Movement Disorder Society propôs critérios diagnósticos para a doença de Parkinson, bem como critérios de pesquisa para o diagnóstico de doença prodrômica , mas estes requerem validação contra os critérios mais estabelecidos.

Imaging

A tomografia computadorizada (TC) de pessoas com DP geralmente parece normal. A ressonância magnética tornou-se mais precisa no diagnóstico da doença ao longo do tempo, especificamente por meio de T2 * sensível ao ferro e sequências de imagem ponderadas de suscetibilidade em uma força de campo magnético de pelo menos 3T, ambas as quais podem demonstrar ausência da característica 'rabo de andorinha' padrão de imagem na substância negra dorsolateral . Em uma meta-análise, a ausência desse padrão foi altamente sensível e específico para a doença. Uma meta-análise de 2020 descobriu que a neuromelanina-MRI teve um desempenho diagnóstico favorável em discriminar indivíduos com Parkinson de indivíduos saudáveis. A difusão por ressonância magnética demonstrou potencial na distinção entre as síndromes de DP e Parkinson-plus, embora seu valor diagnóstico ainda esteja sob investigação. A TC e a ressonância magnética também são usadas para descartar outras doenças que podem ser causas secundárias de parkinsonismo, mais comumente encefalite e insultos isquêmicos crônicos , bem como entidades menos frequentes, como tumores de gânglios da base e hidrocefalia .

A atividade metabólica dos transportadores de dopamina nos gânglios da base pode ser medida diretamente com tomografia por emissão de pósitrons e tomografia computadorizada por emissão de fóton único , sendo o DaTSCAN uma versão proprietária comum deste estudo. Apresenta alta concordância com os diagnósticos clínicos de DP. A redução da atividade relacionada à dopamina nos gânglios da base pode ajudar a excluir o parkinsonismo induzido por drogas. Esse achado não é totalmente específico, entretanto, e pode ser observado tanto com o TP quanto com os transtornos de Parkinson-plus. Nos Estados Unidos, os DaTSCANs são aprovados apenas pelo FDA para distinguir DP ou síndromes Parkinsonianas de tremor essencial .

A cintilografia miocárdica com iodo-123-meta-iodobenzilguanidina pode ajudar a encontrar a desnervação dos músculos ao redor do coração, o que pode dar suporte ao diagnóstico de DP.

Diagnóstico diferencial

Parkinsonismo secundário - As múltiplas causas de parkinsonismo podem ser diferenciadas com uma história cuidadosa, exame físico e imagens apropriadas. Este tópico é discutido com mais detalhes na seção de causas aqui .

Um achado de ressonância magnética que é comumente visto na atrofia de múltiplos sistemas.  Isso ocorre na Pons.
Sinal de "Hot Cross Bun" que é comumente encontrado em ressonância magnética de atrofia de múltiplos sistemas.

Síndrome de Parkinson-plus - Múltiplas doenças podem ser consideradas parte do grupo Parkinson plus, incluindo síndrome corticobasal , atrofia de múltiplos sistemas , paralisia supranuclear progressiva e demência com corpos musculosos . O diagnóstico diferencial pode ser restringido com história e física cuidadosa (especialmente focada no início de sintomas específicos), progressão da doença e resposta ao tratamento. Algumas características principais entre eles:

  • Síndrome corticobasal - resistência à levodopa, mioclonia , distonia , perda corticosensorial, apraxia e afasia não fluente
  • Atrofia de múltiplos sistemas - resistência à levodopa, rapidamente progressiva, falência autonômica, estridor, sinal de Babinski presente , ataxia cerebelar e achados específicos de ressonância magnética
  • Paralisia supranuclear progressiva - resistência à levodopa, olhar vertical restritivo, achados de ressonância magnética específicos e dificuldades posturais iniciais e diferentes
  • Demência com corpos de Lewy - resistência à levodopa, predominância cognitiva antes dos sintomas motores e sintomas cognitivos flutuantes (alucinações visuais são muito comuns nesta doença, mas os pacientes com DP também as apresentam)
  • Tremor essencial - à primeira vista, pode parecer parkinsonismo, mas tem diferenciais importantes. No tremor essencial, o tremor piora com a ação (enquanto no DP, ele melhora), a falta de outros sintomas é comum no DP e DatSCAN normal é observado.

Outras condições que podem ter apresentações semelhantes ao PD incluem:

Prevenção

Os exercícios na meia-idade podem reduzir o risco de DP mais tarde na vida. A cafeína também parece protetora, com uma maior diminuição do risco ocorrendo com uma maior ingestão de bebidas com cafeína, como o café.

Antioxidantes , como as vitaminas C e E , têm sido propostos para proteger contra a doença, mas os resultados dos estudos foram contraditórios e nenhum efeito positivo foi comprovado. Os resultados relativos à gordura e aos ácidos graxos têm sido contraditórios, com vários estudos relatando proteção, aumento do risco ou nenhum efeito. Há indicações preliminares de que o uso de antiinflamatórios e bloqueadores dos canais de cálcio pode ser protetor. Uma meta-análise de 2010 descobriu que os antiinflamatórios não esteróides (além da aspirina ) foram associados a uma redução de pelo menos 15% (maior em usuários regulares e de longo prazo) na incidência de desenvolvimento de DP.

Gestão

Tratamento farmacológico da doença de Parkinson

Nenhuma cura para a doença de Parkinson é conhecida. Remédios, cirurgia e tratamento físico podem fornecer alívio, melhorar a qualidade de vida de uma pessoa e são muito mais eficazes do que os tratamentos disponíveis para outros distúrbios neurológicos, como doença de Alzheimer, doença do neurônio motor e síndrome de Parkinson-plus . As principais famílias de drogas úteis para o tratamento dos sintomas motores são a levodopa sempre combinada com um inibidor da dopa descarboxilase e, às vezes, também com um inibidor da COMT , agonistas da dopamina e inibidores da MAO-B . O estágio da doença e a idade no início da doença determinam qual grupo é mais útil.

O estadiamento de Braak de DP usa seis estágios que podem identificar os estágios iniciais, intermediários e tardios. O estágio inicial em que alguma deficiência já se desenvolveu e requer tratamento farmacológico é seguido por estágios posteriores associados ao desenvolvimento de complicações relacionadas ao uso da levodopa e um terceiro estágio quando sintomas não relacionados à deficiência de dopamina ou ao tratamento com levodopa podem predominar.

Tratamento nos primeiros objectivos fase para um óptimo compromisso entre o controlo dos sintomas e efeitos secundários do tratamento. O início do tratamento com levodopa pode ser adiado inicialmente com o uso de outros medicamentos, como inibidores da MAO-B e agonistas da dopamina, na esperança de retardar o aparecimento de complicações devido ao uso da levodopa. No entanto, a levodopa ainda é o tratamento mais eficaz para os sintomas motores da DP e não deve ser retardada em pessoas quando sua qualidade de vida está prejudicada. As discinesias relacionadas à levodopa se correlacionam mais fortemente com a duração e gravidade da doença do que a duração do tratamento com levodopa, portanto, adiar essa terapia pode não proporcionar um tempo livre de discinesia muito mais longo do que o uso precoce.

Em estágios posteriores, o objetivo é reduzir os sintomas da DP, ao mesmo tempo em que controla as flutuações no efeito da medicação. Retiradas repentinas de medicamentos ou seu uso excessivo devem ser controlados. Quando os medicamentos orais não são suficientes para controlar os sintomas, cirurgia, estimulação cerebral profunda , infusão subcutânea de apomorfina no dia de vigília e bombas de dopa enteral podem ser úteis. A DP em estágio avançado apresenta muitos desafios que requerem uma variedade de tratamentos, incluindo aqueles para sintomas psiquiátricos, particularmente depressão, hipotensão ortostática, disfunção da bexiga e disfunção erétil . Nos estágios finais da doença, os cuidados paliativos são prestados para melhorar a qualidade de vida da pessoa.

Treinamento cognitivo

Uma revisão Cochrane de 2020 não encontrou nenhuma evidência de que o treinamento cognitivo seja benéfico para pessoas com doença de Parkinson, demência ou comprometimento cognitivo leve. Os resultados são baseados em evidências de baixa certeza de sete estudos.

Remédios

Levodopa

Os sintomas motores da DP são o resultado da produção reduzida de dopamina nos gânglios da base do cérebro. A dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica , portanto não pode ser tomada como medicamento para aumentar os níveis de dopamina esgotados no cérebro, mas um precursor da dopamina, a levodopa, pode passar para o cérebro, onde é prontamente convertida em dopamina, e a administração de levodopa diminui temporariamente os sintomas motores da DP. Levodopa tem sido o tratamento de DP mais amplamente usado por mais de 40 anos.

Apenas 5–10% da levodopa atravessa a barreira hematoencefálica. Muito do restante é metabolizado em dopamina em outras partes do corpo, causando uma variedade de efeitos colaterais, incluindo náuseas , vômitos e hipotensão ortostática. A carbidopa e a benserazida são inibidores da dopa descarboxilase que não atravessam a barreira hematoencefálica e inibem a conversão da levodopa em dopamina fora do cérebro, reduzindo os efeitos colaterais e melhorando a disponibilidade da levodopa para passagem para o cérebro. Um desses medicamentos geralmente é tomado junto com a levodopa, geralmente combinada com a levodopa na mesma pílula.

O uso da levodopa leva a longo prazo ao desenvolvimento de complicações, como movimentos involuntários (discinesias) e flutuações na eficácia da medicação. Quando ocorrem flutuações, uma pessoa pode alternar entre fases com boa resposta à medicação e sintomas de DP reduzidos (estado "ligado") e fases com resposta fraca à medicação e sintomas significativos de DP (estado "desligado"). O uso de doses mais baixas de levodopa pode reduzir o risco e a gravidade dessas complicações induzidas pela levodopa. Uma estratégia anterior para reduzir a discinesia e flutuações relacionadas à levodopa era suspender a medicação de levodopa por algum tempo. Isso agora é desencorajado, uma vez que pode causar efeitos colaterais perigosos, como a síndrome neuroléptica maligna . A maioria das pessoas com DP eventualmente precisa de levodopa e, posteriormente, desenvolve flutuações e discinesias induzidas por levodopa.

Versões de liberação controlada (CR) de levodopa estão disponíveis. As preparações de levodopa CR mais antigas têm absorção e biodisponibilidade pobres e não confiáveis e não demonstraram controle melhorado dos sintomas motores da DP ou uma redução nas complicações relacionadas à levodopa quando comparadas às preparações de liberação imediata. Uma nova preparação de levodopa de liberação prolongada parece ser mais eficaz na redução das flutuações, mas em muitas pessoas, os problemas persistem. As infusões intestinais de levodopa (Duodopa) podem resultar em melhorias notáveis ​​nas flutuações em comparação com a levodopa oral, quando as flutuações são devidas à absorção insuficiente causada pela gastroparesia . Outras formulações orais de ação prolongada estão em estudo, e outros modos de administração (inalado, transdérmico) estão sendo desenvolvidos.

Inibidores de COMT

A COMT metaboliza a levodopa em 3-O-metildopa. Os inibidores da COMT ajudam a interromper essa reação, permitindo que mais levodopa atravesse a barreira hematoencefálica e se torne dopamina onde for necessário.

Durante o curso da DP, as pessoas afetadas podem experimentar o que é conhecido como "fenômeno de desgaste", no qual apresentam recorrência dos sintomas após uma dose de levodopa, mas logo antes da próxima dose. A catecol-O-metiltransferase (COMT) é uma proteína que degrada a levodopa antes que ela possa cruzar a barreira hematoencefálica e esses inibidores permitem que mais levodopa atravesse. Eles normalmente não são usados ​​no tratamento dos primeiros sintomas, mas podem ser usados ​​em conjunto com levodopa / carbidopa quando uma pessoa está experimentando o "fenômeno de desgaste" com seus sintomas motores.

Três inibidores da COMT estão disponíveis para tratar adultos com DP e flutuações motoras no final da dose - opicapone , entacapone e tolcapone . O tolcapone está disponível há vários anos, mas sua utilidade é limitada por possíveis complicações de danos ao fígado, portanto, requer monitoramento da função hepática. O entacapone e o opicapone não demonstraram causar alterações significativas na função hepática. As preparações licenciadas de entacapona contêm entacapona sozinha ou em combinação com carbidopa e levodopa. O opicapone é um inibidor da COMT uma vez ao dia.

Agonistas dopaminérgicos

Vários agonistas da dopamina que se ligam aos receptores de dopamina no cérebro têm efeitos semelhantes aos da levodopa. Estes foram inicialmente usados ​​como uma terapia complementar à levodopa para indivíduos com complicações da levodopa (flutuações on-off e discinesias); eles agora são usados ​​principalmente por conta própria como primeira terapia para os sintomas motores da DP com o objetivo de retardar o início da terapia com levodopa, retardando assim o início das complicações da levodopa. Os agonistas da dopamina incluem bromocriptina , pergolida , pramipexol , ropinirol , piribedil , cabergolina , apomorfina e lisurida .

Embora os agonistas da dopamina sejam menos eficazes do que a levodopa no controle dos sintomas motores da DP, eles geralmente são eficazes o suficiente para controlar esses sintomas nos primeiros anos de tratamento. As discinesias devido aos agonistas da dopamina são raras em pessoas mais jovens com DP, mas, junto com outras complicações, tornam-se mais comuns com o início da idade avançada. Assim, os agonistas da dopamina são o tratamento inicial preferido para DP de início mais jovem, e a levodopa é preferida para DP de início mais velho.

Os agonistas da dopamina produzem efeitos colaterais significativos, embora geralmente leves, incluindo sonolência, alucinações, insônia, náuseas e constipação. Às vezes, os efeitos colaterais aparecem mesmo em uma dose mínima clinicamente eficaz, levando o médico a procurar um medicamento diferente. Os agonistas têm sido relacionados a transtornos do controle do impulso (como atividade sexual compulsiva, alimentação, jogo e compras) ainda mais fortemente do que a levodopa. Eles tendem a ser mais caros do que a levodopa.

A apomorfina , um agonista da dopamina, pode ser usada para reduzir os períodos de folga e a discinesia no DP tardio. É administrado apenas por injeções intermitentes ou infusões subcutâneas contínuas . Como os efeitos secundários, como confusão e alucinações, são comuns, os indivíduos que recebem tratamento com apomorfina devem ser monitorados de perto. Dois agonistas dopaminérgicos administrados através de adesivos cutâneos ( lisurida e rotigotina ) são úteis para pessoas nos estágios iniciais e, possivelmente, para controlar os estados avançados.

Inibidores MAO-B

Os inibidores da MAO-B ( safinamida , selegilina e rasagilina ) aumentam a quantidade de dopamina nos gânglios basais ao inibir a atividade da monoamina oxidase B , uma enzima que decompõe a dopamina. Descobriu-se que eles ajudam a aliviar os sintomas motores quando usados ​​como monoterapia (por conta própria); quando usados ​​em conjunto com a levodopa, eles reduzem o tempo gasto na fase "desligada". Foi demonstrado que a selegilina atrasa a necessidade do início da levodopa, sugerindo que ela pode ser neuroprotetora e retardar a progressão da doença (mas isso não foi provado). Um estudo inicial indicou que a selegilina em combinação com levodopa aumentou o risco de morte, mas isso foi refutado.

Os efeitos colaterais comuns são náuseas, tonturas, insônia, sonolência e (na selegilina e na rasagilina) hipotensão ortostática. Junto com a dopamina, os MAO-Bs são conhecidos por aumentar a serotonina, portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los com certos antidepressivos devido a uma condição potencialmente perigosa conhecida como síndrome da serotonina .

Outras drogas

Outros medicamentos, como amantadina e anticolinérgicos, podem ser úteis no tratamento de sintomas motores, mas as evidências que os apóiam são de pouca qualidade, portanto, não são tratamentos de primeira escolha. Além dos sintomas motores, a DP é acompanhada por uma ampla gama de sintomas. Vários medicamentos têm sido usados ​​para tratar alguns desses problemas. Exemplos são o uso de quetiapina para psicose, inibidores da colinesterase para demência e modafinil para sonolência diurna excessiva . Em 2016, a pimavanserina foi aprovada para o tratamento de psicose em DP. Doxepin e rasagline podem reduzir a fadiga física na DP.

Cirurgia

Colocação de um eletrodo no cérebro: a cabeça é estabilizada em uma estrutura para cirurgia estereotáxica .

Tratar os sintomas motores com cirurgia já foi uma prática comum, mas desde a descoberta da levodopa, o número de operações diminuiu. Estudos nas últimas décadas levaram a grandes melhorias nas técnicas cirúrgicas, de modo que a cirurgia está sendo usada novamente em pessoas com DP avançada para as quais a terapia medicamentosa não é mais suficiente. A cirurgia para DP pode ser dividida em dois grupos principais - estimulação cerebral lesional e profunda (DBS). As áreas-alvo para DBS ou lesões incluem o tálamo , globo pálido ou núcleo subtalâmico . O DBS envolve a implantação de um dispositivo médico chamado neuroestimulador , que envia impulsos elétricos a partes específicas do cérebro. O DBS é recomendado para pessoas com DP com flutuações motoras e tremores controlados inadequadamente por medicamentos, ou para aqueles que são intolerantes à medicação, desde que não tenham problemas neuropsiquiátricos graves. Outras terapias cirúrgicas menos comuns envolvem a formação intencional de lesões para suprimir a hiperatividade de áreas subcorticais específicas . Por exemplo, a palidotomia envolve a destruição cirúrgica do globo pálido para controlar a discinesia.

Quatro áreas do cérebro foram tratadas com estimuladores neurais na DP. São eles o globo pálido interno, o tálamo, o núcleo subtalâmico e o núcleo pedunculopontino . A DBS do globo pálido interna melhora a função motora, enquanto a DBS do DBS talâmico melhora o tremor, mas tem pouco efeito na bradicinesia ou rigidez. A DBS do núcleo subtalâmico geralmente é evitada se houver história de depressão ou comprometimento neurocognitivo. O DBS do núcleo subtalâmico está associado a uma redução da medicação. O núcleo pedunculopontino DBS permanece experimental no momento. Geralmente, o DBS está associado a uma melhora de 30 a 60% nas avaliações dos escores motores.

Reabilitação

Programas de exercícios são recomendados para pessoas com DP. Algumas evidências mostram que os problemas de fala ou mobilidade podem melhorar com a reabilitação, embora os estudos sejam escassos e de baixa qualidade. O exercício físico regular com ou sem fisioterapia pode ser benéfico para manter e melhorar a mobilidade, flexibilidade, força, velocidade da marcha e qualidade de vida. Quando um programa de exercícios é realizado sob a supervisão de um fisioterapeuta, ocorrem mais melhorias nos sintomas motores, funções mentais e emocionais, atividades da vida diária e qualidade de vida em comparação com um programa de exercícios autossupervisionado em casa. Os exercícios clínicos podem ser uma intervenção eficaz visando o bem-estar geral dos indivíduos com Parkinson. Pode ocorrer melhora na função motora e depressão.

Ao melhorar a flexibilidade e a amplitude de movimento de pessoas que apresentam rigidez, descobriu-se que as técnicas de relaxamento generalizado, como o balanço suave, diminuem a tensão muscular excessiva. Outras técnicas eficazes para promover o relaxamento incluem movimentos rotacionais lentos das extremidades e do tronco, iniciação rítmica, respiração diafragmática e técnicas de meditação . Quanto à marcha e aos desafios associados à doença, como hipocinesia, arrastar os pés e diminuição do balanço do braço, os fisioterapeutas têm uma variedade de estratégias para melhorar a mobilidade funcional e a segurança. As áreas de interesse relacionadas à marcha durante os programas de reabilitação se concentram em melhorar a velocidade da marcha, a base de apoio, o comprimento da passada e o movimento de balanço do tronco e do braço. As estratégias incluem o uso de equipamentos auxiliares (caminhada com vara e esteira), dicas verbais (manual, visual e auditiva), exercícios (marcha e padrões FNP) e alteração de ambientes (superfícies, entradas, aberto vs. fechado). Os exercícios de fortalecimento mostraram melhorias na força e na função motora para pessoas com fraqueza muscular primária e fraqueza relacionada à inatividade com DP leve a moderada, mas os relatórios mostram uma interação significativa entre a força e o tempo em que os medicamentos foram tomados. Portanto, as pessoas com DP devem realizar exercícios de 45 minutos a uma hora após os medicamentos, quando estão no seu melhor. Além disso, devido à postura flexionada para frente e às disfunções respiratórias na DP avançada, os exercícios de respiração diafragmática profunda são benéficos para melhorar a mobilidade da parede torácica e a capacidade vital. O exercício pode melhorar a constipação. Ainda não está claro se o exercício reduz a fadiga física na DP.

Demonstrou-se que o exercício de treinamento de força aumenta a destreza manual em pacientes com DP após o exercício com massa manual. Isso afeta positivamente a vida cotidiana ao segurar para pacientes com DP.

Um dos tratamentos mais amplamente praticados para distúrbios da fala associados ao TP é o tratamento de voz Lee Silverman (LSVT). A terapia da fala e especificamente a LSVT podem melhorar a fala. A terapia ocupacional (TO) visa promover a saúde e a qualidade de vida, ajudando as pessoas com a doença a participarem do máximo possível de suas atividades de vida diária . Poucos estudos foram realizados sobre a eficácia do OT, e sua qualidade é ruim, embora com alguma indicação de que pode melhorar as habilidades motoras e a qualidade de vida durante a terapia.

Cuidado paliativo

Os cuidados paliativos são cuidados médicos especializados para pessoas com doenças graves, incluindo Parkinson. O objetivo dessa especialidade é melhorar a qualidade de vida tanto da pessoa com DP quanto de sua família, proporcionando alívio dos sintomas, da dor e do estresse das doenças. Como o mal de Parkinson não é uma doença curável, todos os tratamentos se concentram em desacelerar o declínio e melhorar a qualidade de vida e, portanto, são paliativos por natureza.

Os cuidados paliativos devem ser envolvidos mais cedo, e não mais tarde, no curso da doença. Os especialistas em cuidados paliativos podem ajudar com sintomas físicos, fatores emocionais, como perda de funções e empregos, depressão, medo e preocupações existenciais.

Além de oferecer apoio emocional à pessoa afetada e à família, os cuidados paliativos desempenham um papel importante na abordagem dos objetivos dos cuidados. Pessoas com DP podem ter muitas decisões difíceis de tomar à medida que a doença progride, como desejo por sonda de alimentação , ventilação não invasiva ou traqueostomia , desejos a favor ou contra a ressuscitação cardiopulmonar e quando usar cuidados paliativos . Os membros da equipe de cuidados paliativos podem ajudar a responder perguntas e orientar as pessoas com DP sobre esses tópicos complexos e emocionais para ajudá-los a tomar a melhor decisão com base em seus próprios valores.

Os músculos e nervos que controlam o processo digestivo podem ser afetados pela DP, resultando em constipação e gastroparesia (alimentos que permanecem no estômago por um período mais longo do que o normal). Uma dieta balanceada, baseada em avaliações nutricionais periódicas, é recomendada e deve ser planejada para evitar a perda ou ganho de peso e minimizar as consequências da disfunção gastrointestinal. Com o avanço da doença, podem surgir dificuldades para engolir ( disfagia ). Nesses casos, o uso de agentes espessantes para a ingestão de líquidos e uma postura ereta ao comer pode ser útil; ambas as medidas reduzem o risco de asfixia. A gastrostomia para fornecer alimentos diretamente ao estômago é possível em casos graves.

A levodopa e as proteínas usam o mesmo sistema de transporte no intestino e na barreira hematoencefálica, competindo assim pelo acesso. Tomá-los juntos resulta na redução da eficácia do medicamento. Portanto, quando a levodopa é introduzida, o consumo excessivo de proteínas é desencorajado e uma dieta mediterrânea bem balanceada é recomendada. Em estágios avançados, a ingestão adicional de produtos com baixo teor de proteína, como pão ou massa, é recomendada por razões semelhantes. Para minimizar a interação com proteínas, a levodopa deve ser tomada 30 minutos antes das refeições. Ao mesmo tempo, os regimes para DP restringem as proteínas durante o café da manhã e o almoço, permitindo a ingestão de proteínas à noite.

Prognóstico

Carga global da doença de Parkinson, medida em anos de vida ajustados por deficiência por 100.000 habitantes em 2004

A DP invariavelmente progride com o tempo. Um método de classificação de gravidade conhecido como escala de classificação da doença de Parkinson unificada (UPDRS) é a métrica mais comumente usada para um estudo clínico. Uma versão modificada conhecida como MDS-UPDRS também é usada às vezes. Um método de escala mais antigo conhecido como escala de Hoehn e Yahr (publicado originalmente em 1967), e uma escala semelhante conhecida como escala de Hoehn e Yahr modificada, também têm sido comumente usados. A escala Hoehn e Yahr define cinco estágios básicos de progressão.

Os sintomas motores, se não tratados, avançam agressivamente nos estágios iniciais da doença e mais lentamente depois. Se não forem tratados, espera-se que os indivíduos percam a deambulação independente após uma média de oito anos e fiquem acamados após 10 anos. No entanto, é incomum encontrar pessoas não tratadas hoje em dia. A medicação melhorou o prognóstico dos sintomas motores e, ao mesmo tempo, é uma nova fonte de incapacidade, devido aos efeitos indesejáveis ​​da levodopa após anos de uso. Em pessoas que tomam levodopa, o tempo de progressão dos sintomas para um estágio de alta dependência por parte dos cuidadores pode ser superior a 15 anos. É difícil prever o curso da doença para um determinado indivíduo. A idade é o melhor preditor da progressão da doença. A taxa de declínio motor é maior naqueles com menos comprometimento no momento do diagnóstico, enquanto o comprometimento cognitivo é mais frequente naqueles com mais de 70 anos de idade no início dos sintomas.

Uma vez que as terapias atuais melhoram os sintomas motores, a deficiência atualmente está relacionada principalmente às características não motoras da doença. No entanto, a relação entre progressão da doença e deficiência não é linear. A deficiência está inicialmente relacionada a sintomas motores. Com o avanço da doença, a deficiência está mais relacionada a sintomas motores que não respondem adequadamente à medicação, como dificuldades de deglutição / fala e problemas de marcha / equilíbrio; e também às complicações induzidas pela levodopa, que aparecem em até 50% dos indivíduos após 5 anos de uso da levodopa. Finalmente, depois de dez anos, a maioria das pessoas com a doença apresenta distúrbios autonômicos, problemas de sono, alterações de humor e declínio cognitivo. Todos esses sintomas, especialmente o declínio cognitivo, aumentam muito a deficiência.

A expectativa de vida das pessoas com DP é reduzida. As taxas de mortalidade são cerca de duas vezes as das pessoas não afetadas. Declínio cognitivo e demência, idade no início, um estado de doença mais avançado e presença de problemas de deglutição são todos fatores de risco de mortalidade . Um padrão de doença caracterizado principalmente por tremor em oposição à rigidez, porém, prevê uma sobrevida melhorada. A morte por pneumonia de aspiração é duas vezes mais comum em indivíduos com DP do que na população saudável.

Em 2016, a DP resultou em cerca de 211.000 mortes em todo o mundo, um aumento de 161% desde 1990. A taxa geral de mortalidade aumentou em 19% para 1,81 por 100.000 pessoas durante esse tempo.

Epidemiologia

Mortes por DP por milhão de pessoas em 2012
  0-1
  2-4
  5-6
  7-8
  9-10
  11-12
  13-17
  18-36
  37-62
  63-109

A DP é a segunda doença neurodegenerativa mais comum depois da doença de Alzheimer e afeta aproximadamente sete milhões de pessoas em todo o mundo e um milhão de pessoas nos Estados Unidos. A proporção em uma população em um determinado momento é de cerca de 0,3% nos países industrializados. A DP é mais comum em idosos e as taxas aumentam de 1% nas pessoas com mais de 60 anos para 4% da população com mais de 80 anos. A idade média de início é em torno de 60 anos, embora 5–10% dos casos sejam classificados como jovens início da DP, começa entre as idades de 20 e 50 anos. Homens são afetados com mais frequência do que mulheres em uma proporção de cerca de 3: 2. A DP pode ser menos prevalente em pessoas de ascendência africana e asiática, embora esse achado seja contestado. O número de novos casos de DP por ano está entre 8 e 18 por 100.000 pessoas-ano.

A taxa de doença de Parkinson ajustada por idade na Estônia é de 28,0 / 100.000 pessoas-ano. A taxa da Estônia ficou estável entre 2000 e 2019.

História

Jean-Martin Charcot , que fez importantes contribuições para a compreensão da doença e propôs seu nome atual em homenagem a James Parkinson

Várias fontes antigas, incluindo um papiro egípcio , um tratado médico ayurvédico , a Bíblia e os escritos de Galeno , descrevem sintomas semelhantes aos da DP. Depois de Galeno, não há referências inequivocamente relacionadas ao PD até o século XVII. Nos séculos XVII e XVIII, vários autores escreveram sobre elementos da doença, entre eles Sylvius , Gaubius , Hunter e Chomel .

Em 1817, um médico inglês, James Parkinson , publicou seu ensaio relatando seis casos de paralisia agitans. Um Ensaio sobre a Paralisia dos Tremores descreveu o tremor de repouso característico, postura e marcha anormais, paralisia e diminuição da força muscular, e a maneira como a doença progride ao longo do tempo. Os primeiros neurologistas que fizeram acréscimos adicionais ao conhecimento da doença incluem Trousseau , Gowers , Kinnier Wilson e Erb , e mais notavelmente Jean-Martin Charcot , cujos estudos entre 1868 e 1881 foram um marco na compreensão da doença. Entre outros avanços, ele fez a distinção entre rigidez, fraqueza e bradicinesia. Ele também defendeu a renomeação da doença em homenagem a James Parkinson.

Em 1912, Frederic Lewy descreveu partículas microscópicas em cérebros afetados, mais tarde denominados corpos de Lewy. Em 1919, Konstantin Tretiakoff relatou que a substância negra era a principal estrutura cerebral afetada, mas esse achado não foi amplamente aceito até ser confirmado por estudos posteriores publicados por Rolf Hassler em 1938. As alterações bioquímicas subjacentes no cérebro foram identificadas na década de 1950 , devido em grande parte ao trabalho de Arvid Carlsson no neurotransmissor dopamina e Oleh Hornykiewicz em seu papel na DP. Em 1997, a alfa-sinucleína foi considerada o principal componente dos corpos de Lewy por Spillantini , Trojanowski , Goedert e outros.

Os anticolinérgicos e a cirurgia (lesão da via corticoespinhal ou de algumas estruturas dos gânglios da base) foram os únicos tratamentos até a chegada da levodopa, o que reduziu drasticamente seu uso. Levodopa foi sintetizado pela primeira vez em 1911 por Casimir Funk , mas recebeu pouca atenção até meados do século XX. Ele entrou na prática clínica em 1967 e trouxe uma revolução no tratamento da DP. No final da década de 1980, a estimulação cerebral profunda introduzida por Alim Louis Benabid e colegas em Grenoble , França, surgiu como um tratamento possível.

Sociedade e cultura

Custo

Logotipo da "consciência de Parkinson" com o símbolo de uma tulipa vermelha

Os custos do DP para a sociedade são altos, mas cálculos precisos são difíceis devido a questões metodológicas nas pesquisas e diferenças entre os países. O custo anual no Reino Unido é estimado entre £ 49 milhões e £ 3,3 bilhões, enquanto o custo por pessoa afetada por ano nos EUA é provavelmente em torno de US $ 10.000 e a carga total em torno de US $ 23 bilhões. A maior parte do custo direto vem de internação e lares de idosos, enquanto a parte proveniente de medicamentos é substancialmente menor. Os custos indiretos são altos, devido à redução da produtividade e à sobrecarga dos cuidadores. Além dos custos econômicos, a DP reduz a qualidade de vida das pessoas com a doença e de seus cuidadores.

Advocacia

O aniversário de James Parkinson, 11 de abril, foi designado como Dia Mundial de Parkinson. Uma tulipa vermelha foi escolhida por organizações internacionais como o símbolo da doença em 2005; representa a cultivar de tulipa 'James Parkinson' , registrada em 1981 por um horticultor holandês. As organizações de defesa incluem a National Parkinson Foundation , que forneceu mais de US $ 180 milhões em serviços de assistência, pesquisa e apoio desde 1982, a Parkinson's Disease Foundation , que distribuiu mais de US $ 115 milhões para pesquisas e quase US $ 50 milhões para programas de educação e defesa desde seu fundado em 1957 por William Black; a American Parkinson Disease Association , fundada em 1961; e a European Parkinson's Disease Association , fundada em 1992.

Casos notáveis

Muhammad Ali no Fórum Econômico Mundial em Davos , aos 64 anos. Ele mostrou sinais de parkinsonismo desde os 38 anos até sua morte.

O ator Michael J. Fox tem DP e aumentou muito a conscientização do público sobre a doença. Após o diagnóstico, Fox adotou seu Parkinson em papéis na televisão, às vezes agindo sem medicação, para ilustrar ainda mais os efeitos da doença. Ele escreveu duas autobiografias nas quais sua luta contra a doença desempenha um papel importante, e compareceu ao Congresso dos Estados Unidos sem medicamentos para ilustrar os efeitos da doença. A Fundação Michael J. Fox tem como objetivo desenvolver uma cura para a doença de Parkinson. Fox recebeu um doutorado honorário em medicina do Karolinska Institutet por suas contribuições à pesquisa na doença de Parkinson.

O ciclista profissional e medalhista olímpico Davis Phinney , que foi diagnosticado com Parkinson de início jovem aos 40 anos, iniciou a Fundação Davis Phinney em 2004 para apoiar a pesquisa em DP, com foco na qualidade de vida das pessoas com a doença.

O boxeador Muhammad Ali mostrou sinais de DP quando tinha 38 anos, mas não foi diagnosticado até os 42, e foi considerado o "paciente de Parkinson mais famoso do mundo". Se ele tinha DP ou parkinsonismo relacionado ao boxe, não foi resolvido.

Na época de seu suicídio em 2014, Robin Williams , o ator e comediante americano, havia sido diagnosticado com DP. De acordo com sua viúva, sua autópsia encontrou a doença difusa do corpo de Lewy, enquanto a autópsia usou o termo demência difusa do corpo de Lewy . Dennis Dickson, porta-voz da Lewy Body Dementia Association, esclareceu a distinção ao afirmar que a demência difusa do corpo de Lewy é mais comumente chamada de doença difusa do corpo de Lewy e se refere ao processo de doença subjacente. Ian G. McKeith , professor e pesquisador de demências de corpos de Lewy, comentou que os sintomas de Williams e os resultados da autópsia foram explicados por demência com corpos de Lewy .

Pesquisar

Nenhuma droga modificadora da doença (drogas que visam as causas ou danos) é aprovada para o mal de Parkinson, então este é o principal foco da pesquisa do mal de Parkinson. As direções de pesquisas ativas incluem a busca por novos modelos animais da doença e estudos da utilidade potencial da terapia gênica , transplantes de células- tronco e agentes neuroprotetores .

Modelos animais

Não se sabe que a DP ocorre naturalmente em qualquer outra espécie além dos humanos, embora os modelos animais que mostram algumas características da doença sejam usados ​​na pesquisa. O aparecimento de parkinsonismo no início dos anos 1980 em um grupo de viciados em drogas que consumiram um lote contaminado do opiáceo sintético MPPP levou à descoberta do MPTP químico como um agente que causa parkinsonismo em primatas não humanos e humanos. Outros modelos predominantes baseados em toxinas empregam o inseticida rotenona , o herbicida paraquat e o fungicida maneb . Modelos baseados em toxinas são mais comumente usados ​​em primatas . Modelos de roedores transgênicos que replicam vários aspectos da DP foram desenvolvidos. O uso da neurotoxina 6-hidroxidopamina cria um modelo de DP em ratos ao direcionar e destruir neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal quando injetados na substância negra.

Terapia de genes

A terapia gênica normalmente envolve o uso de um vírus não infeccioso (ou seja, um vetor viral como o vírus adeno-associado ) para transportar material genético para uma parte do cérebro. Várias abordagens foram tentadas. Essas abordagens envolveram a expressão de fatores de crescimento para tentar prevenir danos ( Neurturin - um GDNF - fator de crescimento familiar ) e enzimas como a descarboxilase do ácido glutâmico ( GAD - a enzima que produz GABA ), tirosina hidroxilase (a enzima que produz L -DOPA) e catecol-O-metil transferase (COMT - a enzima que converte L-DOPA em dopamina). Não houve problemas de segurança relatados, mas as abordagens falharam amplamente nos ensaios clínicos de fase 2. A entrega de GAD mostrou-se promissora nos estudos de fase 2 em 2011, mas embora seja eficaz em melhorar a função motora, foi inferior a DBS. Estudos de acompanhamento na mesma coorte sugeriram melhora persistente.

Tratamentos neuroprotetores

Vários compostos químicos, como o GDNF (estrutura química ilustrada), foram propostos como neuroprotetores na DP, mas sua eficácia não foi comprovada.

As investigações sobre neuroproteção estão na vanguarda da pesquisa em DP. Várias moléculas foram propostas como potenciais tratamentos. No entanto, nenhum deles foi demonstrado de forma conclusiva para reduzir a degeneração. Os agentes atualmente sob investigação incluem, antiglutamatérgicos , inibidores da monoamina oxidase ( selegilina , rasagilina ), promitocondriais ( coenzima Q10 , creatina ), bloqueadores dos canais de cálcio ( isradipina ) e fatores de crescimento ( GDNF ). A redução da patologia da alfa-sinucleína é um dos principais focos da pesquisa pré-clínica. Uma vacina que prepara o sistema imunológico humano para destruir a alfa-sinucleína , PD01A (desenvolvida pela empresa austríaca, Affiris), entrou em testes clínicos e um relatório de fase 1 em 2020 sugeriu segurança e tolerabilidade. Em 2018, um anticorpo, PRX002 / RG7935, mostrou evidências de segurança preliminares em estudos de estágio I, apoiando a continuação para os estudos de estágio II.

Terapias baseadas em células

Desde o início da década de 1980, tecidos fetais , suínos , carotídeos ou retinais têm sido usados ​​em transplantes celulares , nos quais células dissociadas são injetadas na substância negra na esperança de que se incorporem ao cérebro de uma forma que substitua a dopamina. células produtoras que foram perdidas. Essas fontes de tecidos foram amplamente substituídas por neurônios dopaminérgicos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas , visto que se pensa que isso representa uma fonte de tecido mais viável. A evidência inicial mostrou que os transplantes de células produtoras de dopamina mesencefálica são benéficos, mas os ensaios duplo-cegos até o momento não determinaram um benefício a longo prazo. Um problema adicional significativo era a liberação excessiva de dopamina pelo tecido transplantado, levando à discinesia . Em 2020, um primeiro ensaio clínico em humanos relatou o transplante de células-tronco pluripotentes induzidas no cérebro de uma pessoa que sofre de DP.

De outros

A estimulação magnética transcraniana repetitiva melhora temporariamente as discinesias induzidas pela levodopa. Sua utilidade no DP é um tópico de pesquisa aberto. Vários nutrientes foram propostos como possíveis tratamentos; no entanto, não há evidências de que vitaminas ou aditivos alimentares melhorem os sintomas. Nenhuma evidência comprova que a acupuntura e a prática de Qigong , ou T'ai chi , tenham qualquer efeito no curso da doença ou dos sintomas.

O papel do eixo intestino-cérebro e da flora intestinal na DP se tornou um tópico de estudo na década de 2010, começando com o trabalho em camundongos transgênicos livres de germes, nos quais os transplantes fecais de pessoas com DP tiveram resultados piores. Alguns estudos em humanos mostraram uma correlação entre os padrões de disbiose na flora intestinal em pessoas com DP, e esses padrões, juntamente com uma medida da gravidade da constipação, poderiam diagnosticar a DP com uma especificidade de 90%, mas apenas uma sensibilidade de 67%. Em 2017, alguns cientistas levantaram a hipótese de que as mudanças na flora intestinal podem ser um local precoce da patologia de DP ou podem ser parte da patologia. As evidências indicam que a microbiota intestinal pode produzir lipopolissacarídeo que interfere na função normal da α-sinucleína.

Empreendimentos foram realizados para explorar os antagonistas de receptores de adenosina (especificamente Um 2A ) como uma avenida para novos medicamentos para Parkinson. Destes, a istradefilina emergiu como o medicamento de maior sucesso e foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 2019. É aprovado como um tratamento complementar ao regime de levodopa / carbidopa.

Referências

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