Purinorreceptor P2X - P2X purinoreceptor
Receptor ATP P2X | |||||||||
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Identificadores | |||||||||
Símbolo | P2X_receptor | ||||||||
Pfam | PF00864 | ||||||||
InterPro | IPR001429 | ||||||||
PRÓSITO | PDOC00932 | ||||||||
TCDB | 1.A.7 | ||||||||
Superfamília OPM | 181 | ||||||||
Proteína OPM | 3h9v | ||||||||
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A família de canais de cátions do receptor P2X com barreira de ATP ( TC # 1.A.7 ), ou simplesmente família de receptor de P2X , consiste em canais de íons com barreira de ligante permeáveis a cátions que se abrem em resposta à ligação de adenosina 5'-trifosfato extracelular ( ATP ). Eles pertencem a uma família maior de receptores conhecida como superfamília ENaC / P2X. Os receptores ENaC e P2X têm estruturas 3-D semelhantes e são homólogos. Os receptores P2X estão presentes em uma ampla variedade de organismos, incluindo humanos , camundongos , ratos , coelhos , galinhas , peixe-zebra , rã-touro , solha e ameba .
Papéis fisiológicos
Os receptores P2X estão envolvidos em uma variedade de processos fisiológicos, incluindo:
- Modulação do ritmo cardíaco e contratilidade
- Modulação do tônus vascular
- Mediação de nocicepção , especialmente dor crônica
- Contração do canal deferente durante a ejaculação
- Contração da bexiga urinária durante a micção
- Agregação de plaquetas
- Ativação de macrófagos
- Apoptose
- Neuronal - integração glial
Distribuição de tecido
Os receptores P2X são expressos em células de uma ampla variedade de tecidos animais . Em terminais nervosos pré-sinápticos e pós-sinápticos e células gliais em todo o sistema nervoso central , periférico e autônomo , os receptores P2X têm mostrado modular a transmissão sináptica . Além disso, os receptores P2X são capazes de iniciar a contração nas células do músculo cardíaco , músculo esquelético e vários tecidos do músculo liso , incluindo os da vasculatura , vasos deferentes e bexiga urinária . Os receptores P2X também são expressos em leucócitos , incluindo linfócitos e macrófagos, e estão presentes nas plaquetas sanguíneas . Há algum grau de especificidade de subtipo quanto a quais subtipos de receptor P2X são expressos em tipos de células específicos, com os receptores P2X 1 sendo particularmente proeminentes nas células musculares lisas, e P2X 2 sendo disseminado por todo o sistema nervoso autônomo. No entanto, essas tendências são muito gerais e há uma sobreposição considerável na distribuição de subunidades, com a maioria dos tipos de células expressando mais de uma subunidade. Por exemplo, as subunidades P2X 2 e P2X 3 são comumente encontradas coexpressas em neurônios sensoriais , onde frequentemente se co-montam em receptores P2X 2/3 funcionais .
Estrutura básica e nomenclatura
Até o momento, sete genes separados que codificam as subunidades P2X foram identificados e denominados P2X 1 a P2X 7 , com base em suas propriedades farmacológicas.
subtipo de receptor | Nome do gene HGNC | localização cromossômica |
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P2X 1 | P2RX1 | 17p13.3 |
P2X 2 | P2RX2 | 12q24.33 |
P2X 3 | P2RX3 | 11q12 |
P2X 4 | P2RX4 | 12q24.32 |
P2X 5 | P2RX5 | 17p13.3 |
P2X 6 | P2RX6 | 22p11.21 |
P2X 7 | P2RX7 | 12q24.31 |
As proteínas dos receptores P2X são bastante semelhantes em sequência (> 35% de identidade), mas possuem 380-1000 resíduos de aminoacila por subunidade com variabilidade de comprimento. Todas as subunidades compartilham uma topologia comum, possuindo dois domínios transmembranares (um com cerca de 30-50 resíduos de seus terminais N, o outro próximo aos resíduos 320-340), uma grande alça extracelular e terminais carboxila e amino intracelulares (Figura 1). domínios de receptor entre estes dois segmentos (de cerca de 270 resíduos) são bem conservados com vários resíduos de glicil conservados e 10 resíduos de cisteil conservados. Os terminais amino contêm um local de consenso para a fosforilação da proteína quinase C , indicando que o estado de fosforilação das subunidades P2X pode estar envolvido no funcionamento do receptor. Além disso, há uma grande variabilidade (25 a 240 resíduos) nos terminais C, indicando que eles podem servir a propriedades específicas da subunidade.
De um modo geral, a maioria das subunidades pode formar receptores homoméricos ou heteroméricos funcionais . A nomenclatura do receptor determina que a nomenclatura seja determinada pelas subunidades constituintes; por exemplo, um receptor P2X homomérico composto apenas de subunidades P2X 1 é chamado de receptor P2X 1 , e um receptor heteromérico contendo subunidades P2X 2 e P2X 3 é chamado de receptor P2X 2/3 . O consenso geral é que P2X 6 não pode formar um receptor homomérico funcional e que P2X 7 não pode formar um receptor heteromérico funcional.
Topologicamente, eles se assemelham às proteínas do canal de Na + epitelial por possuírem (a) N- e C-terminais localizados intracelularmente, (b) dois segmentos transmembranares putativos, (c) um grande domínio de alça extracelular e (d) muitos resíduos de cistoil extracelular conservados . Os canais do receptor P2X transportam pequenos cátions monovalentes, embora alguns também transportem Ca 2+ .
Evidências de estudos biológicos moleculares iniciais e funcionais indicaram fortemente que a proteína do receptor P2X funcional é um trímero , com as três subunidades peptídicas dispostas em torno de um poro de canal permeável a íons. Esta visão foi recentemente confirmada pelo uso de cristalografia de raios-X para resolver a estrutura tridimensional do receptor P2X 4 do peixe - zebra (Figura 2). Essas descobertas indicam que o segundo domínio transmembranar de cada subunidade alinha o poro condutor de íons e é, portanto, responsável pela passagem do canal .
A relação entre a estrutura e a função dos receptores P2X tem sido objeto de pesquisas consideráveis usando mutagênese dirigida ao local e canais quiméricos , e foram identificados os principais domínios de proteínas responsáveis pela regulação da ligação de ATP, permeação de íons, dilatação de poros e dessensibilização.
Ativação e abertura de canal
Acredita-se que três moléculas de ATP sejam necessárias para ativar um receptor P2X, sugerindo que o ATP precisa se ligar a cada uma das três subunidades para abrir o poro do canal, embora evidências recentes sugiram que o ATP se liga nas três interfaces de subunidades. Uma vez que o ATP se liga à alça extracelular do receptor P2X, ele evoca uma mudança conformacional na estrutura do canal iônico que resulta na abertura do poro permeável ao íon. A teoria mais comumente aceita de abertura de canal envolve a rotação e separação das hélices do segundo domínio transmembrana (TM), permitindo que cátions como Na + e Ca 2+ acessem o poro condutor de íons através de três fenestrações laterais acima dos domínios TM. A entrada de cátions leva à despolarização da membrana celular e à ativação de vários processos intracelulares sensíveis ao Ca 2+ . O tempo de abertura do canal depende da composição da subunidade do receptor. Por exemplo, P2X 1 e P2X 3 receptores dessensibilizar rapidamente (algumas centenas de milissegundos) na presença contínua de ATP, ao passo que os receptores P2X dois restos de canal receptor de abrir durante o tempo que o ATP é ligado a ele.
Reação de transporte
A reação de transporte generalizada é:
- Cátions monovalentes ou Ca 2+ (out) ⇌ cátions monovalentes ou Ca 2+ (in)
Farmacologia
A farmacologia de um determinado receptor P2X é amplamente determinada por sua composição de subunidades. Diferentes subunidades exibem diferentes sensibilidades a agonistas purinérgicos, como ATP, α, β-meATP e BzATP; e antagonistas, tais como ácido piridoxalfosfato-6-azofenil-2 ', 4'-dissulfônico ( PPADS ) e suramina . De interesse contínuo é o fato de que alguns receptores P2X (P2X 2 , P2X 4 , P2X 5 humano e P2X 7 ) exibem vários estados abertos em resposta ao ATP, caracterizado por um aumento dependente do tempo nas permeabilidades de grandes íons orgânicos, como N-metil-D-glucamina (NMDG + ) e corantes de ligação de nucleotídeos, como iodeto de propídio (YO-PRO-1). Se esta mudança na permeabilidade é devido a um alargamento do próprio poro do canal do receptor P2X ou a abertura de um poro permeável a íons separado é o assunto de investigação contínua.
Síntese e tráfico
Os receptores P2X são sintetizados no retículo endoplasmático rugoso . Após a glicosilação complexa no aparelho de Golgi , eles são transportados para a membrana plasmática, onde o docking é obtido por meio de membros específicos da família de proteínas SNARE . Um motivo YXXXK no terminal C é comum a todas as subunidades P2X e parece ser importante para o tráfego e estabilização de receptores P2X na membrana. A remoção de receptores P2X ocorre por meio de endocitose de receptores mediada por clatrina para endossomos, onde são classificados em vesículas para degradação ou reciclagem.
Modulação alostérica
A sensibilidade dos receptores P2X ao ATP é fortemente modulada por mudanças no pH extracelular e pela presença de metais pesados (por exemplo, zinco e cádmio). Por exemplo, a sensibilidade de ATP dos receptores P2X 1 , P2X 3 e P2X 4 é atenuada quando o pH extracelular <7, enquanto a sensibilidade de ATP de P2X 2 é significativamente aumentada. Por outro lado, o zinco potencializa as correntes dependentes de ATP através de P2X 2 , P2X 3 e P2X 4 , e inibe as correntes de P2X 1 . A modulação alostérica dos receptores P2X por pH e metais parece ser conferida pela presença de cadeias laterais de histidina no domínio extracelular. Em contraste com os outros membros da família de receptores P2X, os receptores P2X 4 também são muito sensíveis à modulação pela lactona macrocíclica, ivermectina . A ivermectina potencializa as correntes controladas por ATP através dos receptores P2X 4 , aumentando a probabilidade de abertura do canal na presença de ATP, o que parece fazer ao interagir com os domínios transmembrana de dentro da bicamada lipídica.
Subfamílias
- P2RX1 InterPro : IPR003044
- P2RX2 InterPro : IPR003045
- P2RX3 InterPro : IPR003046
- P2RX4 InterPro : IPR003047
- P2RX5 InterPro : IPR003048
- P2RX6 InterPro : IPR003049
- P2RX7 InterPro : IPR003050
Proteínas humanas contendo este domínio
P2RX1 ; P2RX2 ; P2RX3 ; P2RX4 ; P2RX5 ; P2RX7 ; P2RXL1 ; TAX1BP3
Veja também
Referências
links externos
- Ivar von Kügelgen: Farmacologia dos receptores P2X e P2Y de mamíferos, BIOTREND Reviews No. 03, setembro de 2008, © 2008 BIOTREND Chemicals AG
- Banco de dados de canal de íon controlado por ligante (Instituto Europeu de Bioinformática)
- "O Projeto P2X"
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