Inflamação - Inflammation

Inflamação
Alergia ao Antibiótico Cefaclor.JPG
Os principais sinais de inflamação incluem: dor, calor, vermelhidão, inchaço e perda de função. Alguns desses indicadores podem ser vistos aqui devido a uma reação alérgica.
Especialidade Imunologia Reumatologia
Sintomas Calor, dor, vermelhidão, inchaço
Complicações Asma , pneumonia , doenças autoimunes
Duração agudo Poucos dias crônico Até muitos meses ou anos
Causas infecção , lesão física , distúrbio autoimune

A inflamação (do latim : inflammatio ) é parte da resposta biológica complexa dos tecidos do corpo a estímulos prejudiciais, como patógenos , células danificadas ou irritantes , e é uma resposta protetora que envolve células do sistema imunológico , vasos sanguíneos e mediadores moleculares. A função da inflamação é eliminar a causa inicial da lesão celular, limpar as células necróticas e os tecidos danificados pelo insulto original e o processo inflamatório e iniciar o reparo do tecido.

Os cinco sinais cardeais são calor, dor, vermelhidão, inchaço e perda de função (latim calor , dolor , rubor , tumor e functio laesa ). A inflamação é uma resposta genérica e, portanto, considerada um mecanismo de imunidade inata , em comparação com a imunidade adaptativa , que é específica para cada patógeno. Muito pouca inflamação pode levar à destruição progressiva do tecido pelo estímulo prejudicial (por exemplo, bactérias) e comprometer a sobrevivência do organismo. Em contraste, muita inflamação, na forma de inflamação crônica, está associada a várias doenças, como febre do feno , doença periodontal , aterosclerose e osteoartrite .

A inflamação pode ser classificada como aguda ou crônica . A inflamação aguda é a resposta inicial do corpo a estímulos prejudiciais e é obtida pelo aumento da movimentação do plasma e dos leucócitos (em particular dos granulócitos ) do sangue para os tecidos lesados. Uma série de eventos bioquímicos propaga e amadurece a resposta inflamatória, envolvendo o sistema vascular local , o sistema imunológico e várias células do tecido lesado. A inflamação prolongada, conhecida como inflamação crônica , leva a uma mudança progressiva no tipo de células presentes no local da inflamação, como as células mononucleares , e é caracterizada pela destruição e cicatrização simultâneas do tecido a partir do processo inflamatório.

A inflamação também foi classificada como Tipo 1 e Tipo 2 com base no tipo de citocinas e células T auxiliares (Th1 e Th2) envolvidas.

Inflamação não é sinônimo de infecção . Infecção descreve a interação entre a ação de invasão microbiana e a reação da resposta inflamatória do corpo - os dois componentes são considerados juntos ao discutir uma infecção, e a palavra é usada para sugerir uma causa invasiva microbiana para a reação inflamatória observada. A inflamação, por outro lado, descreve puramente a resposta imunovascular do corpo - qualquer que seja a causa. Mas, devido à frequência com que os dois estão correlacionados , as palavras que terminam com o sufixo -itis (que se refere à inflamação) às vezes são descritas informalmente como se referindo à infecção. Por exemplo, a palavra uretrite significa estritamente apenas "inflamação uretral", mas os profissionais de saúde geralmente discutem a uretrite como uma infecção uretral porque a invasão microbiana uretral é a causa mais comum de uretrite.

No entanto, a distinção inflamação-infecção torna-se crucial para situações de patologia e diagnóstico médico em que a inflamação não é motivada por invasão microbiana, como os casos de aterosclerose , trauma , isquemia e doenças autoimunes (incluindo hipersensibilidade tipo III ).

Causas

Fisica:

Biológico:

Químico:

Psicológico:

  • Excitação

Tipos

Comparação entre inflamação aguda e crônica:
Agudo Crônica
Agente causador Patógenos bacterianos, tecidos lesados Inflamação aguda persistente devido a patógenos não degradáveis, infecção viral, corpos estranhos persistentes ou reações autoimunes
Principais células envolvidas neutrófilos (principalmente), basófilos (resposta inflamatória) e eosinófilos (resposta a vermes helmínticos e parasitas), células mononucleares (monócitos, macrófagos) Células mononucleares (monócitos, macrófagos, linfócitos, células plasmáticas), fibroblastos
Mediadores primários Aminas vasoativas, eicosanóides IFN-γ e outras citocinas, fatores de crescimento, espécies reativas de oxigênio, enzimas hidrolíticas
Início Imediato Atrasado
Duração Poucos dias Até muitos meses ou anos
Resultados Resolução, formação de abscesso, inflamação crônica Destruição de tecido, fibrose, necrose

Agudo

A inflamação aguda ocorre imediatamente após a lesão, durando apenas alguns dias. Citocinas e quimiocinas promovem a migração de neutrófilos e macrófagos para o local da inflamação. Patógenos, alérgenos, toxinas, queimaduras e ulcerações são algumas das causas típicas de inflamação aguda. Receptores semelhantes a Toll (TLRs) reconhecem patógenos microbianos. A inflamação aguda pode ser um mecanismo de defesa para proteger os tecidos contra lesões. A inflamação com duração de 2 a 6 semanas é designada inflamação subaguda.

Crônica

A inflamação crônica é aquela que dura meses ou anos. Macrófagos, linfócitos e células plasmáticas predominam na inflamação crônica, em contraste com os neutrófilos que predominam na inflamação aguda. Diabetes , doenças cardiovasculares , alergias e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) são exemplos de doenças mediadas por inflamação crônica. Obesidade , tabagismo, estresse, dieta insuficiente e dieta pobre são alguns dos fatores que promovem a inflamação crônica. Um estudo de 2014 relatou que 60% dos americanos tinham pelo menos uma condição inflamatória crônica, enquanto 42% tinham mais de uma.

Signos cardinais

Os sinais e sintomas clássicos de inflamação aguda:
inglês Latina
Vermelhidão Rubor
Inchaço Tumor
Aquecer Calor
Dor Dolor
Perda de função Functio laesa

A inflamação aguda é um processo de curto prazo, geralmente aparecendo dentro de alguns minutos ou horas e começa a cessar com a remoção do estímulo prejudicial. Envolve uma resposta de mobilização coordenada e sistêmica localmente de vários mediadores imunológicos, endócrinos e neurológicos da inflamação aguda. Em uma resposta normal e saudável, ele se torna ativado, elimina o patógeno e começa um processo de reparo e então cessa. É caracterizado por cinco signos cardinais :

Os nomes tradicionais para sinais de inflamação vêm do latim:

Os primeiros quatro (sinais clássicos) foram descritos por Celsus (cerca de 30 AC-38 DC), enquanto a perda de função foi provavelmente adicionada mais tarde por Galeno . No entanto, a adição deste quinto sinal também foi atribuída a Thomas Sydenham e Virchow .

Vermelhidão e calor são devidos ao aumento do fluxo sanguíneo na temperatura central do corpo para o local inflamado; o inchaço é causado pelo acúmulo de líquido; a dor é causada pela liberação de substâncias químicas como a bradicinina e a histamina, que estimulam as terminações nervosas. A perda de função tem várias causas.

A inflamação aguda do pulmão (geralmente como resposta à pneumonia ) não causa dor, a menos que a inflamação envolva a pleura parietal , que possui terminações nervosas sensíveis à dor .

Processo agudo

Um fluxograma que descreve os eventos de inflamação aguda.
Micrografia mostrando tecido de granulação. Mancha H&E .

O processo de inflamação aguda é iniciado por células imunes residentes já presentes no tecido envolvido, principalmente macrófagos residentes , células dendríticas , histiócitos , células de Kupffer e mastócitos . Essas células possuem receptores de superfície conhecidos como receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), que reconhecem (isto é, ligam) duas subclasses de moléculas: padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares associados a danos (DAMPs). PAMPs são compostos que estão associados a vários patógenos , mas que são distinguíveis das moléculas do hospedeiro. DAMPs são compostos que estão associados a lesões relacionadas ao hospedeiro e danos celulares.

No início de uma infecção, queimadura ou outras lesões, essas células sofrem ativação (um dos PRRs reconhece um PAMP ou DAMP) e liberam mediadores inflamatórios responsáveis ​​pelos sinais clínicos de inflamação. A vasodilatação e o aumento do fluxo sanguíneo resultante causam vermelhidão ( rubor ) e aumento do calor ( calor ). O aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos resulta em uma exsudação (vazamento) de proteínas plasmáticas e fluido para o tecido ( edema ), que se manifesta como inchaço ( tumor ). Alguns dos mediadores liberados, como a bradicinina, aumentam a sensibilidade à dor ( hiperalgesia , dolor ). As moléculas mediadoras também alteram os vasos sanguíneos para permitir a migração de leucócitos, principalmente neutrófilos e macrófagos , para fluir para fora dos vasos sanguíneos (extravasamento) e para o tecido. Os neutrófilos migram ao longo de um gradiente quimiotático criado pelas células locais para chegar ao local da lesão. A perda de função ( functio laesa ) é provavelmente o resultado de um reflexo neurológico em resposta à dor.

Além de mediadores derivados de células, vários sistemas de cascata bioquímica acelular - consistindo em proteínas plasmáticas pré-formadas - atuam em paralelo para iniciar e propagar a resposta inflamatória. Isso inclui o sistema complemento ativado por bactérias e os sistemas de coagulação e fibrinólise ativados por necrose (por exemplo, queimadura, trauma).

A inflamação aguda pode ser considerada a primeira linha de defesa contra lesões. A resposta inflamatória aguda requer estimulação constante para ser mantida. Os mediadores inflamatórios têm vida curta e são rapidamente degradados no tecido. Conseqüentemente, a inflamação aguda começa a cessar assim que o estímulo é removido.

Componente vascular

Vasodilatação e aumento da permeabilidade

Conforme definido, a inflamação aguda é uma resposta imunovascular a um estímulo inflamatório. Isso significa que a inflamação aguda pode ser amplamente dividida em uma fase vascular que ocorre primeiro, seguida por uma fase celular envolvendo células imunes (mais especificamente granulócitos mieloides no cenário agudo). O componente vascular da inflamação aguda envolve o movimento do fluido plasmático , contendo proteínas importantes como fibrina e imunoglobulinas ( anticorpos ), para o tecido inflamado.

Ao entrar em contato com os PAMPs, os macrófagos e mastócitos do tecido liberam aminas vasoativas, como histamina e serotonina , e eicosanóides , como prostaglandina E2 e leucotrieno B4, para remodelar a vasculatura local. Macrófagos e células endoteliais liberam óxido nítrico . Esses mediadores vasodilatam e permeabilizam os vasos sanguíneos , o que resulta na distribuição líquida do plasma sanguíneo do vaso para o espaço do tecido. O aumento da coleção de líquido no tecido faz com que ele inche ( edema ). Este fluido de tecido exsudado contém vários mediadores antimicrobianos do plasma, como complemento , lisozima , anticorpos , que podem causar danos aos micróbios imediatamente e opsonizar os micróbios em preparação para a fase celular. Se o estímulo inflamatório for uma ferida lacerante, plaquetas exsudadas , coagulantes , plasmina e cininas podem coagular a área ferida e fornecer hemostasia em primeiro lugar. Esses mediadores de coagulação também fornecem uma estrutura de estadiamento estrutural no local do tecido inflamatório na forma de uma rede de fibrina - como seria um andaime de construção em um local de construção - com a finalidade de auxiliar no desbridamento fagocítico e no reparo de feridas posteriormente. Parte do fluido do tecido exsudado também é canalizado pelos linfáticos para os nódulos linfáticos regionais, liberando as bactérias para iniciar a fase de reconhecimento e ataque do sistema imunológico adaptativo .

Unha encravada infectada mostrando a vermelhidão e inchaço característicos associados à inflamação aguda

A inflamação aguda é caracterizada por alterações vasculares marcantes, incluindo vasodilatação , aumento da permeabilidade e aumento do fluxo sanguíneo, que são induzidos pela ação de vários mediadores inflamatórios. A vasodilatação ocorre primeiro no nível da arteríola , progredindo para o nível capilar e produz um aumento líquido na quantidade de sangue presente, causando a vermelhidão e o calor da inflamação. O aumento da permeabilidade dos vasos resulta no movimento do plasma para os tecidos, com estase resultante devido ao aumento na concentração das células no sangue - uma condição caracterizada por vasos dilatados repletos de células. A estase permite que os leucócitos se movimentem ao longo do endotélio , um processo crítico para seu recrutamento nos tecidos. O fluxo normal de sangue evita isso, pois a força de cisalhamento ao longo da periferia dos vasos move as células do sangue para o meio do vaso.

Sistemas de cascata de plasma

Mediadores derivados de plasma

* lista não exaustiva

Nome Produzido por Descrição
Bradicinina Sistema Kinin Uma proteína vasoativa que é capaz de induzir vasodilatação, aumentar a permeabilidade vascular, causar contração do músculo liso e induzir dor.
C3 Sistema de complemento Cliva para produzir C3a e C3b . C3a estimula a liberação de histamina pelos mastócitos, produzindo vasodilatação. O C3b é capaz de se ligar às paredes das células bacterianas e atuar como uma opsonina , o que marca o invasor como um alvo para a fagocitose .
C5a Sistema de complemento Estimula a liberação de histamina pelos mastócitos, produzindo vasodilatação. Também é capaz de atuar como um quimioatraente para direcionar as células por meio de quimiotaxia para o local da inflamação.
Fator XII ( Fator de Hageman ) Fígado Proteína que circula inativamente até ser ativada pelo colágeno, plaquetas ou membranas basais expostas por meio de mudança conformacional . Quando ativado, ele por sua vez é capaz de ativar três sistemas plasmáticos envolvidos na inflamação: o sistema de cininas, o sistema de fibrinólise e o sistema de coagulação.
Complexo de ataque à membrana Sistema de complemento Um complexo das proteínas do complemento C5b , C6 , C7 , C8 e várias unidades de C9 . A combinação e ativação dessa gama de proteínas do complemento formam o complexo de ataque à membrana , que é capaz de se inserir nas paredes das células bacterianas e causar lise celular com consequente morte bacteriana.
Plasmin Sistema de fibrinólise Capaz de quebrar coágulos de fibrina, clivar a proteína C3 do complemento e ativar o Fator XII.
Trombina Sistema de coagulação Cliva o fibrinogênio da proteína plasmática solúvel para produzir fibrina insolúvel , que se agrega para formar um coágulo sanguíneo . A trombina também pode se ligar às células por meio do receptor PAR1 para desencadear várias outras respostas inflamatórias, como a produção de quimiocinas e óxido nítrico .

Componente celular

O componente celular envolve leucócitos , que normalmente residem no sangue e devem se mover para o tecido inflamado por meio de extravasamento para ajudar na inflamação. Alguns agem como fagócitos , ingerindo bactérias , vírus e resíduos celulares. Outros liberam grânulos enzimáticos que danificam os invasores patogênicos. Os leucócitos também liberam mediadores inflamatórios que desenvolvem e mantêm a resposta inflamatória. Em geral, a inflamação aguda é mediada por granulócitos , enquanto a inflamação crônica é mediada por células mononucleares, como monócitos e linfócitos .

Extravasamento de leucócitos

Os neutrófilos migram dos vasos sanguíneos para o tecido infectado por meio de quimiotaxia, onde removem os patógenos por meio de fagocitose e degranulação
A inflamação é um processo pelo qual os glóbulos brancos do corpo e as substâncias que eles produzem nos protegem de infecções por organismos estranhos, como bactérias e vírus. Os (fagócitos) glóbulos brancos são uma resposta imune inespecífica, o que significa que eles atacam qualquer corpo estranho. No entanto, em algumas doenças, como a artrite, o sistema de defesa do corpo, o sistema imunológico, desencadeia uma resposta inflamatória quando não há invasores estrangeiros para combater. Nessas doenças, chamadas de doenças auto-imunes, o sistema imunológico normalmente protetor do corpo causa danos aos próprios tecidos. O corpo responde como se os tecidos normais estivessem infectados ou de alguma forma anormais.

Vários leucócitos , particularmente neutrófilos, estão criticamente envolvidos na iniciação e manutenção da inflamação. Essas células devem ser capazes de se mover para o local da lesão a partir de sua localização normal no sangue, portanto, existem mecanismos para recrutar e direcionar os leucócitos para o local apropriado. O processo de movimento dos leucócitos do sangue para os tecidos através dos vasos sanguíneos é conhecido como extravasamento e pode ser dividido em várias etapas:

  1. Margem de leucócitos e adesão endotelial: os glóbulos brancos dentro dos vasos, geralmente localizados centralmente, movem-se perifericamente em direção às paredes dos vasos. Macrófagos ativados no tecido liberam citocinas como IL-1 e TNFα , que por sua vez leva à produção de quimiocinas que se ligam a proteoglicanos formando gradiente no tecido inflamado e ao longo da parede endotelial . As citocinas inflamatórias induzem a expressão imediata da selectina P nas superfícies das células endoteliais e a selectina P liga-se fracamente aos ligantes de carboidratos na superfície dos leucócitos e faz com que eles "rolem" ao longo da superfície endotelial à medida que as ligações são feitas e quebradas. As citocinas liberadas das células lesadas induzem a expressão da E-selectina nas células endoteliais, que funciona de forma semelhante à P-selectina. As citocinas também induzem a expressão de ligantes de integrina , como ICAM-1 e VCAM-1, em células endoteliais, que medeiam a adesão e desaceleram ainda mais os leucócitos. Esses leucócitos fracamente ligados são livres para se desprender se não forem ativados por quimiocinas produzidas no tecido lesado após a transdução de sinal através dos respectivos receptores acoplados à proteína G que ativam integrinas na superfície do leucócito para uma adesão firme. Essa ativação aumenta a afinidade dos receptores de integrina ligados para ICAM-1 e VCAM-1 na superfície da célula endotelial, ligando firmemente os leucócitos ao endotélio.
  2. Migração através do endotélio, conhecida como transmigração, por meio do processo de diapedese : Os gradientes de quimiocinas estimulam os leucócitos aderidos a se moverem entre as células endoteliais adjacentes. As células endoteliais se retraem e os leucócitos passam através da membrana basal para o tecido circundante usando moléculas de adesão como ICAM-1.
  3. Movimento de leucócitos dentro do tecido por meio de quimiotaxia : os leucócitos que atingem o interstício do tecido ligam-se às proteínas da matriz extracelular por meio de integrinas expressas e CD44 para evitar que saiam do local. Uma variedade de moléculas se comportam como quimioatraentes , por exemplo, C3a ou C5, e fazem com que os leucócitos se movam ao longo de um gradiente quimiotático em direção à fonte de inflamação.

Fagocitose

Neutrófilos extravasados ​​na fase celular entram em contato com micróbios no tecido inflamado. Os fagócitos expressam receptores de reconhecimento de padrão endocítico de superfície celular (PRRs) que têm afinidade e eficácia contra padrões moleculares associados a micróbios não específicos (PAMPs). A maioria dos PAMPs que se ligam aos PRRs endocíticos e iniciam a fagocitose são componentes da parede celular, incluindo carboidratos complexos, como mananos e β- glucanos , lipopolissacarídeos (LPS), peptidoglicanos e proteínas de superfície. Os PRRs endocíticos nos fagócitos refletem esses padrões moleculares, com receptores de lectina do tipo C ligando-se a mananas e β-glucanas, e receptores eliminadores ligando-se a LPS.

Após a ligação do PRR endocítico, o rearranjo citoesquelético de actina - miosina adjacente à membrana plasmática ocorre de forma que endocitose a membrana plasmática contendo o complexo PRR-PAMP e o micróbio. As vias de sinalização de fosfatidilinositol e Vps34 - Vps15 - Beclin1 têm sido implicadas no tráfego do fagossomo endocitado para lisossomas intracelulares , onde a fusão do fagossomo e do lisossoma produz um fagolisossomo. As espécies reativas de oxigênio , superóxidos e alvejante de hipoclorito dentro dos fagolisossomos, então, matam os micróbios dentro do fagócito.

A eficácia fagocítica pode ser aumentada por opsonização . O complemento C3b derivado do plasma e os anticorpos que exsudam no tecido inflamado durante a fase vascular ligam-se e revestem os antígenos microbianos. Assim como os PRRs endocíticos, os fagócitos também expressam os receptores de opsonina, o receptor Fc e o receptor do complemento 1 (CR1), que se ligam aos anticorpos e C3b, respectivamente. A coestimulação de PRR endocítico e receptor de opsonina aumenta a eficácia do processo fagocítico, potencializando a eliminação lisossomal do agente infeccioso.

Mediadores derivados de células

* lista não exaustiva

Nome Modelo Fonte Descrição
Grânulos de lisossoma Enzimas Granulócitos Essas células contêm uma grande variedade de enzimas que desempenham uma série de funções. Os grânulos podem ser classificados como específicos ou azurófilos, dependendo do conteúdo, e são capazes de decompor uma série de substâncias, algumas das quais podem ser proteínas derivadas do plasma que permitem que essas enzimas atuem como mediadores inflamatórios.
GM-CSF Glicoproteína Macrófagos, monócitos, células T, células B e células residentes em tecidos Foi demonstrado que o GM-CSF elevado contribui para a inflamação na artrite inflamatória , osteoartrite , colite , asma , obesidade e COVID-19 .
Histamina Monoamina Mastócitos e basófilos Armazenada em grânulos pré-formados, a histamina é liberada em resposta a uma série de estímulos. Causa dilatação da arteríola , aumento da permeabilidade venosa e uma ampla variedade de efeitos específicos para órgãos.
IFN-γ Citocina Células T, células NK Propriedades antivirais, imunorregulatórias e antitumorais. Este interferon foi originalmente chamado de fator de ativação de macrófagos e é especialmente importante na manutenção da inflamação crônica.
IL-6 Citocina e Mioquina Macrófagos, osteoblastos, adipócitos e células do músculo liso (citocina) Células do músculo esquelético (mioquina) Citocina pró-inflamatória secretada por macrófagos em resposta a padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs); citocina pró-inflamatória secretada pelos adipócitos, especialmente na obesidade; antiinflamatório mioquina secretada pelas células do músculo esquelético em resposta ao exercício.
IL-8 Quimiocina Principalmente macrófagos Ativação e quimioatração de neutrófilos, com efeito fraco em monócitos e eosinófilos.
Leucotrieno B4 Eicosanóide Leucócitos, células cancerosas Capaz de mediar a adesão e ativação de leucócitos, permitindo que eles se liguem ao endotélio e migrem através dele. Nos neutrófilos, é também um potente quimioatraente, capaz de induzir a formação de espécies reativas de oxigênio e a liberação de enzimas lisossomais por essas células.
LTC4 , LTD4 Eicosanóide eosinófilos , mastócitos , macrófagos Esses três leucotrienos contendo cisteína contraem as vias aéreas pulmonares, aumentam a permeabilidade microvascular, estimulam a secreção de muco e promovem a inflamação baseada em eosinófilos no pulmão, pele, nariz, olhos e outros tecidos.
Ácido 5-oxo-eicosatetraenóico Eicosanóide leucócitos , células cancerosas Estimulador potente de quimiotaxia de neutrófilos, liberação de enzima lisossoma e formação de espécies reativas de oxigênio; quimiotaxia de monócitos; e com ainda maior potência de quimiotaxia de eosinófilos, liberação de enzima lisossoma e formação de espécies reativas de oxigênio.
5-HETE Eicosanóide Leucócitos Precursor metabólico do ácido 5-oxo-eicosatetraenóico, é um estimulador menos potente da quimiotaxia de neutrófilos, liberação de enzima lisossoma e formação de espécies reativas de oxigênio; quimiotaxia de monócitos; e quimiotaxia de eosinófilos, liberação de enzima lisossoma e formação de espécies reativas de oxigênio.
Prostaglandinas Eicosanóide Mastócitos Grupo de lipídios que pode causar vasodilatação, febre e dor.
Óxido nítrico Gás solúvel Macrófagos, células endoteliais, alguns neurônios Vasodilatador potente, relaxa o músculo liso, reduz a agregação plaquetária, auxilia no recrutamento de leucócitos, atividade antimicrobiana direta em altas concentrações.
TNF-α e IL-1 Citocinas Principalmente macrófagos Ambos afetam uma ampla variedade de células para induzir muitas reações inflamatórias semelhantes: febre, produção de citocinas, regulação do gene endotelial, quimiotaxia, aderência de leucócitos, ativação de fibroblastos . Responsável pelos efeitos sistêmicos da inflamação, como perda de apetite e aumento da frequência cardíaca. O TNF-α inibe a diferenciação dos osteoblastos.
Triptase Enzimas Mast Cells Acredita-se que essa serina protease seja armazenada exclusivamente nos mastócitos e secretada, junto com a histamina, durante a ativação dos mastócitos.

Padrões morfológicos

Padrões específicos de inflamação aguda e crônica são observados durante situações específicas que surgem no corpo, como quando ocorre inflamação em uma superfície epitelial ou quando bactérias piogênicas estão envolvidas.

  • Inflamação granulomatosa: caracterizada pela formação de granulomas , é o resultado de um número limitado, mas diverso de doenças, que incluem, entre outras , tuberculose , hanseníase , sarcoidose e sífilis .
  • Inflamação fibrinosa: a inflamação que resulta em um grande aumento da permeabilidade vascular permite que a fibrina atravesse os vasos sanguíneos. Se um estímulo pró-coagulativo apropriado estiver presente, como células cancerosas, um exsudato fibrinoso é depositado. Isso é comumente visto nas cavidades serosas , onde a conversão do exsudato fibrinoso em cicatriz pode ocorrer entre as membranas serosas, limitando sua função. O depósito às vezes forma uma folha de pseudomembrana. Durante a inflamação do intestino ( colite pseudomembranosa ), podem formar-se tubos pseudomembranosos.
  • Inflamação purulenta: inflamação resultando em grande quantidade de pus , que consiste em neutrófilos, células mortas e líquido. A infecção por bactérias piogênicas, como estafilococos, é característica desse tipo de inflamação. Grandes coleções localizadas de pus envolvidas pelos tecidos circundantes são chamadas de abscessos .
  • Inflamação serosa: caracterizada pela efusão abundante de fluido seroso não viscoso, comumente produzido pelas células mesoteliais das membranas serosas , mas pode ser derivado do plasma sanguíneo. As bolhas na pele exemplificam esse padrão de inflamação.
  • Inflamação ulcerativa: a inflamação que ocorre perto de um epitélio pode resultar na perda necrótica de tecido da superfície, expondo as camadas inferiores. A escavação subsequente no epitélio é conhecida como úlcera .

Desordens

A asma é considerada uma doença mediada por inflamação. À direita está uma via aérea inflamada devido à asma.
Colite (inflamação do cólon) causada pela doença de Crohn.

As anomalias inflamatórias são um grande grupo de distúrbios subjacentes a uma vasta variedade de doenças humanas. O sistema imunológico está frequentemente envolvido com distúrbios inflamatórios, conforme demonstrado em reações alérgicas e algumas miopatias , com muitos distúrbios do sistema imunológico resultando em inflamação anormal. As doenças não imunes com origens causais em processos inflamatórios incluem câncer, aterosclerose e doença cardíaca isquêmica .

Exemplos de distúrbios associados à inflamação incluem:

Aterosclerose

A aterosclerose, anteriormente considerada uma doença branda de armazenamento de lipídios, na verdade envolve uma resposta inflamatória contínua. Avanços recentes na ciência básica estabeleceram um papel fundamental para a inflamação na mediação de todos os estágios da aterosclerose, desde o início até a progressão e, em última instância, as complicações trombóticas daí decorrentes. Essas novas descobertas fornecem ligações importantes entre os fatores de risco e os mecanismos da aterogênese . Estudos clínicos demonstraram que essa biologia emergente da inflamação na aterosclerose se aplica diretamente a pacientes humanos. Elevação nos marcadores de inflamação prediz resultados de pacientes com síndromes coronárias agudas, independentemente do dano miocárdico. Além disso, a inflamação crônica de baixo grau, indicada pelos níveis do marcador inflamatório proteína C-reativa , define prospectivamente o risco de complicações ateroscleróticas, somando-se às informações prognósticas fornecidas pelos fatores de risco tradicionais. Além disso, certos tratamentos que reduzem o risco coronariano também limitam a inflamação. No caso da redução de lipídios com estatinas, o efeito antiinflamatório não parece se correlacionar com a redução dos níveis de lipoproteínas de baixa densidade. Esses novos insights sobre inflamação contribuem para a etiologia da aterosclerose e as aplicações clínicas práticas na estratificação de risco e no direcionamento da terapia para aterosclerose.

Alergia

Uma reação alérgica, formalmente conhecida como hipersensibilidade tipo 1 , é o resultado de uma resposta imunológica inadequada que desencadeia inflamação, vasodilatação e irritação nervosa. Um exemplo comum é a febre do feno , que é causada por uma resposta hipersensível dos mastócitos aos alérgenos . Os mastócitos pré-sensibilizados respondem desgranulando , liberando produtos químicos vasoativos como a histamina. Esses produtos químicos propagam uma resposta inflamatória excessiva caracterizada por dilatação dos vasos sanguíneos, produção de moléculas pró-inflamatórias, liberação de citocinas e recrutamento de leucócitos. A resposta inflamatória severa pode se transformar em uma resposta sistêmica conhecida como anafilaxia .

Miopatias

As miopatias inflamatórias são causadas pelo sistema imunológico que ataca inadequadamente os componentes do músculo, levando a sinais de inflamação muscular. Eles podem ocorrer em conjunto com outros distúrbios imunológicos, como esclerose sistêmica e incluem dermatomiosite , polimiosite e miosite de corpos de inclusão .

Defeitos leucocitários

Devido ao papel central dos leucócitos no desenvolvimento e propagação da inflamação, defeitos na funcionalidade dos leucócitos freqüentemente resultam em uma diminuição da capacidade de defesa inflamatória com subsequente vulnerabilidade à infecção. Leucócitos disfuncionais podem ser incapazes de se ligar corretamente aos vasos sanguíneos devido a mutações no receptor de superfície, digerir bactérias ( síndrome de Chédiak-Higashi ) ou produzir microbicidas ( doença granulomatosa crônica ). Além disso, as doenças que afetam a medula óssea podem resultar em leucócitos anormais ou em poucos leucócitos.

Farmacológico

Certos medicamentos ou compostos químicos exógenos são conhecidos por afetar a inflamação. A deficiência de vitamina A , por exemplo, causa um aumento nas respostas inflamatórias, e os antiinflamatórios atuam especificamente inibindo as enzimas que produzem eicosanóides inflamatórios . Além disso, certas drogas ilícitas, como cocaína e ecstasy, podem exercer alguns de seus efeitos prejudiciais ao ativar fatores de transcrição intimamente envolvidos com a inflamação (por exemplo, NF-κB ).

Câncer

A inflamação orquestra o microambiente em torno dos tumores, contribuindo para a proliferação, sobrevivência e migração. As células cancerosas usam selectinas , quimiocinas e seus receptores para invasão, migração e metástase. Por outro lado, muitas células do sistema imunológico contribuem para a imunologia do câncer , suprimindo o câncer. A interseção molecular entre os receptores dos hormônios esteróides, que têm efeitos importantes no desenvolvimento celular, e os fatores de transcrição que desempenham papéis importantes na inflamação, como o NF-κB , podem mediar alguns dos efeitos mais críticos dos estímulos inflamatórios nas células cancerosas. É muito provável que essa capacidade de um mediador da inflamação de influenciar os efeitos dos hormônios esteróides nas células afete a carcinogênese. Por outro lado, devido à natureza modular de muitos receptores de hormônios esteróides, essa interação pode oferecer maneiras de interferir na progressão do câncer, por meio do direcionamento de um domínio específico de proteína em um tipo específico de célula. Essa abordagem pode limitar os efeitos colaterais não relacionados ao tumor de interesse e pode ajudar a preservar as funções homeostáticas vitais e os processos de desenvolvimento do organismo.

De acordo com uma revisão de 2009, dados recentes sugerem que a inflamação relacionada ao câncer (IRC) pode levar ao acúmulo de alterações genéticas aleatórias nas células cancerosas.

Papel no câncer

Em 1863, Rudolf Virchow levantou a hipótese de que a origem do câncer estava em locais de inflamação crônica. Atualmente, estima-se que a inflamação crônica contribua para aproximadamente 15% a 25% dos cânceres humanos.

Mediadores e danos ao DNA no câncer

Um mediador inflamatório é um mensageiro que atua nos vasos sanguíneos e / ou células para promover uma resposta inflamatória. Os mediadores inflamatórios que contribuem para a neoplasia incluem prostaglandinas , citocinas inflamatórias como IL-1β , TNF-α , IL-6 e IL-15 e quimiocinas como IL-8 e GRO-alfa . Esses mediadores inflamatórios, e outros, orquestram um ambiente que promove a proliferação e a sobrevivência.

A inflamação também causa danos ao DNA devido à indução de espécies reativas de oxigênio (ROS) por vários mediadores inflamatórios intracelulares. Além disso, leucócitos e outras células fagocíticas atraídas para o local da inflamação induzem danos ao DNA em células em proliferação por meio de sua geração de ROS e espécies reativas de nitrogênio (RNS). ROS e RNS são normalmente produzidos por essas células para combater infecções. ROS, por si só, causam mais de 20 tipos de danos ao DNA. Danos oxidativos ao DNA causam mutações e alterações epigenéticas. O RNS também causa danos mutagênicos ao DNA.

Uma célula normal pode sofrer carcinogênese para se tornar uma célula cancerosa se for freqüentemente submetida a danos no DNA durante longos períodos de inflamação crônica. Danos no DNA podem causar mutações genéticas devido ao reparo impreciso . Além disso, erros no processo de reparo do DNA podem causar alterações epigenéticas . Mutações e alterações epigenéticas que são replicadas e fornecem uma vantagem seletiva durante a proliferação de células somáticas podem ser carcinogênicas.

As análises de todo o genoma de tecidos cancerígenos humanos revelam que uma única célula cancerosa típica pode possuir cerca de 100 mutações nas regiões codificantes , 10-20 das quais são "mutações condutoras" que contribuem para o desenvolvimento do câncer. No entanto, a inflamação crônica também causa alterações epigenéticas, como metilação do DNA , que geralmente são mais comuns do que mutações. Normalmente, várias centenas a milhares de genes são metilados em uma célula cancerosa (ver metilação do DNA no câncer ). Os locais de dano oxidativo na cromatina podem recrutar complexos que contêm DNA metiltransferases (DNMTs), uma histona desacetilase ( SIRT1 ) e uma histona metiltransferase (EZH2) e, assim, induzir a metilação do DNA. A metilação do DNA de uma ilha CpG em uma região promotora pode causar o silenciamento de seu gene downstream (consulte o local CpG e a regulação da transcrição no câncer ). Genes de reparo de DNA, em particular, são freqüentemente inativados por metilação em vários cânceres (ver hipermetilação de genes de reparo de DNA no câncer ). Um relatório de 2018 avaliou a importância relativa das mutações e alterações epigenéticas na progressão para dois tipos diferentes de câncer. Este relatório mostrou que as alterações epigenéticas eram muito mais importantes do que as mutações na geração de câncer gástrico (associado à inflamação). No entanto, as mutações e alterações epigenéticas foram de quase igual importância na geração de cânceres de células escamosas do esôfago (associados a produtos químicos do tabaco e acetaldeído , um produto do metabolismo do álcool).

HIV e AIDS

Há muito se reconhece que a infecção pelo HIV é caracterizada não apenas pelo desenvolvimento de imunodeficiência profunda, mas também por inflamação sustentada e ativação imunológica. Um corpo substancial de evidências implica a inflamação crônica como um fator crítico de disfunção imunológica, aparecimento prematuro de doenças relacionadas ao envelhecimento e deficiência imunológica. Muitos agora consideram a infecção pelo HIV não apenas como uma imunodeficiência induzida por vírus em evolução, mas também como uma doença inflamatória crônica. Mesmo após a introdução da terapia antirretroviral (TARV) eficaz e da supressão eficaz da viremia em indivíduos infectados pelo HIV, a inflamação crônica persiste. Os estudos em animais também apóiam a relação entre a ativação imune e a imunodeficiência celular progressiva: a infecção pelo SIV sm de seus hospedeiros primatas não humanos naturais, o mangabey fuliginoso , causa replicação viral de alto nível, mas evidência limitada de doença. Essa falta de patogenicidade é acompanhada por uma falta de inflamação, ativação imune e proliferação celular. Em nítido contraste, a infecção experimental SIV sm de macacos rhesus produz ativação imunológica e doenças semelhantes à AIDS com muitos paralelos com a infecção humana por HIV.

Delinear como as células T CD4 são esgotadas e como a inflamação crônica e a ativação imunológica são induzidas está no cerne da compreensão da patogênese do HIV - uma das principais prioridades para a pesquisa do HIV pelo Office of AIDS Research, National Institutes of Health . Estudos recentes demonstraram que a piroptose mediada pela caspase-1 , uma forma altamente inflamatória de morte celular programada, leva à depleção das células T CD4 e à inflamação pelo HIV. Esses são os dois eventos marcantes que impulsionam a progressão da doença pelo HIV para a AIDS . A piroptose parece criar um ciclo vicioso patogênico no qual as células T CD4 moribundas e outras células do sistema imunológico (incluindo macrófagos e neutrófilos) liberam sinais inflamatórios que recrutam mais células para morrer nos tecidos linfoides infectados. A natureza feed-forward dessa resposta inflamatória produz inflamação crônica e lesão tecidual. Identificar a piroptose como o mecanismo predominante que causa depleção de células T CD4 e inflamação crônica fornece novas oportunidades terapêuticas, nomeadamente a caspase-1 que controla a via piroptótica. A este respeito, a piroptose de células T CD4 e a secreção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β e IL-18, podem ser bloqueadas em tecidos linfoides humanos infectados com HIV pela adição do inibidor da caspase-1 VX-765, que já foi provado ser seguro e bem tolerado em estudos clínicos de fase II em humanos. Essas descobertas podem impulsionar o desenvolvimento de uma classe inteiramente nova de terapias "anti-AIDS" que atuam visando o hospedeiro ao invés do vírus. Esses agentes quase certamente seriam usados ​​em combinação com ART. Ao promover a "tolerância" do vírus em vez de suprimir sua replicação, o VX-765 ou medicamentos relacionados podem imitar as soluções evolutivas que ocorrem em vários hospedeiros de macacos (por exemplo, o mangabey fuliginoso) infectados com lentivírus específicos da espécie que levaram à ausência de doença , nenhum declínio nas contagens de células T CD4 e nenhuma inflamação crônica.

Resolução

A resposta inflamatória deve ser encerrada ativamente quando não for mais necessária para evitar danos desnecessários aos tecidos por "espectadores". Deixar de fazer isso resulta em inflamação crônica e destruição celular. A resolução da inflamação ocorre por diferentes mecanismos em diferentes tecidos. Os mecanismos que servem para interromper a inflamação incluem:

A inflamação aguda normalmente se resolve por mecanismos que permaneceram um tanto elusivos. Evidências emergentes agora sugerem que um programa ativo e coordenado de resolução é iniciado nas primeiras horas após o início de uma resposta inflamatória. Depois de entrar nos tecidos, os granulócitos promovem a troca das prostaglandinas e leucotrienos derivados do ácido araquidônico para lipoxinas, que iniciam a sequência de terminação. O recrutamento de neutrófilos cessa e ocorre a morte programada por apoptose . Esses eventos coincidem com a biossíntese, a partir de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 , de resolvinas e protectinas , que encurtam criticamente o período de infiltração de neutrófilos ao iniciar a apoptose. Como consequência, os neutrófilos apoptóticos sofrem fagocitose pelos macrófagos , levando à depuração de neutrófilos e liberação de citocinas antiinflamatórias e reparadoras , como o fator de crescimento transformador-β1. O programa antiinflamatório termina com a saída dos macrófagos pelos vasos linfáticos .

-  Charles Serhan

Conexão com a depressão

Há evidências de uma ligação entre inflamação e depressão . Os processos inflamatórios podem ser desencadeados por cognições negativas ou suas consequências, como estresse, violência ou privação. Assim, cognições negativas podem causar inflamação que pode, por sua vez, levar à depressão. Além disso, há evidências crescentes de que a inflamação pode causar depressão por causa do aumento de citocinas, levando o cérebro a um "estado de doença". Os sintomas clássicos de estar fisicamente doente, como letargia, mostram uma grande sobreposição de comportamentos que caracterizam a depressão. Os níveis de citocinas tendem a aumentar acentuadamente durante os episódios depressivos de pessoas com transtorno bipolar e cair durante a remissão. Além disso, foi demonstrado em ensaios clínicos que os medicamentos anti-inflamatórios tomados em adição aos antidepressivos não só melhoram significativamente os sintomas, mas também aumentam a proporção de indivíduos que respondem positivamente ao tratamento. As inflamações que levam a uma depressão grave podem ser causadas por infecções comuns, como as causadas por vírus, bactérias ou mesmo parasitas.

Conexão com delírio

Há evidências de uma ligação entre inflamação e delírio com base nos resultados de um estudo longitudinal recente que investigou a PCR em pacientes com COVID-19.

Efeitos sistêmicos

Um organismo infeccioso pode escapar dos limites do tecido imediato por meio do sistema circulatório ou do sistema linfático , onde pode se espalhar para outras partes do corpo. Se um organismo não for contido pelas ações da inflamação aguda, ele pode obter acesso ao sistema linfático por meio dos vasos linfáticos próximos . Uma infecção dos vasos linfáticos é conhecida como linfangite e a infecção de um linfonodo é conhecida como linfadenite . Quando os gânglios linfáticos não conseguem destruir todos os patógenos, a infecção se espalha ainda mais. Um patógeno pode obter acesso à corrente sanguínea por meio da drenagem linfática no sistema circulatório.

Quando a inflamação domina o hospedeiro, a síndrome da resposta inflamatória sistêmica é diagnosticada. Quando é devido a infecção , o termo sepse é aplicado, com os termos bacteremia sendo aplicados especificamente para sepse bacteriana e viremia especificamente para sepse viral. A vasodilatação e a disfunção orgânica são problemas graves associados à infecção generalizada que pode causar choque séptico e morte.

Proteínas de fase aguda

A inflamação também induz altos níveis sistêmicos de proteínas de fase aguda . Na inflamação aguda, essas proteínas são benéficas; entretanto, na inflamação crônica, eles podem contribuir para a amiloidose . Essas proteínas incluem proteína C reativa , amiloide A sérico e amiloide P sérico , que causam uma série de efeitos sistêmicos, incluindo:

Número de leucócitos

A inflamação geralmente afeta o número de leucócitos presentes no corpo:

  • A leucocitose é freqüentemente observada durante a inflamação induzida por infecção, onde resulta em um grande aumento na quantidade de leucócitos no sangue, especialmente células imaturas. O número de leucócitos geralmente aumenta para entre 15.000 e 20.000 células por microlitro, mas em casos extremos pode chegar a se aproximar de 100.000 células por microlitro. A infecção bacteriana geralmente resulta em um aumento de neutrófilos , criando neutrofilia , enquanto doenças como asma , febre do feno e infestação de parasitas resultam em um aumento de eosinófilos , criando eosinofilia .
  • A leucopenia pode ser induzida por certas infecções e doenças, incluindo infecção viral, infecção por Rickettsia , alguns protozoários , tuberculose e alguns cânceres .

Interleucinas e obesidade

Com a descoberta das interleucinas (IL), surgiu o conceito de inflamação sistêmica . Embora os processos envolvidos sejam idênticos à inflamação do tecido, a inflamação sistêmica não está confinada a um determinado tecido, mas envolve o endotélio e outros sistemas orgânicos.

A inflamação crônica é amplamente observada na obesidade . Pessoas obesas geralmente têm muitos marcadores elevados de inflamação, incluindo:

A inflamação crônica de baixo grau é caracterizada por um aumento de duas a três vezes nas concentrações sistêmicas de citocinas, como TNF-α, IL-6 e PCR. A circunferência da cintura se correlaciona significativamente com a resposta inflamatória sistêmica.

A perda de tecido adiposo branco reduz os níveis de marcadores de inflamação. A associação de inflamação sistêmica com resistência à insulina e diabetes tipo 2 e com aterosclerose está em pesquisa preliminar, embora estudos clínicos rigorosos não tenham sido conduzidos para confirmar tais relações.

A proteína C reativa (PCR) é gerada em um nível mais alto em pessoas obesas e pode aumentar o risco de doenças cardiovasculares .

Resultados

O resultado em uma circunstância particular será determinado pelo tecido no qual a lesão ocorreu - e o agente prejudicial que a está causando. Aqui estão os resultados possíveis para a inflamação:

  1. Resolução
    A restauração completa do tecido inflamado de volta ao estado normal. As medidas inflamatórias, como vasodilatação, produção química e infiltração de leucócitos, cessam e as células parenquimatosas danificadas se regeneram. Esse é geralmente o resultado quando ocorre inflamação limitada ou de curta duração.
  2. Fibrose
    Grandes quantidades de destruição de tecido, ou danos em tecidos incapazes de se regenerar, não podem ser regenerados completamente pelo corpo. A cicatriz fibrosaocorre nessas áreas de dano, formando uma cicatriz composta principalmente por colágeno . A cicatriz não conterá nenhuma estrutura especializada, comocélulas parenquimatosas , podendo ocorrer comprometimento funcional.
  3. Formação de abscesso
    Uma cavidade é formada contendo pus, um líquido opaco que contém glóbulos brancos mortos e bactérias com resíduos gerais de células destruídas.
  4. Inflamação crônica
    Na inflamação aguda, se o agente prejudicial persistir, ocorrerá uma inflamação crônica. Esse processo, marcado por uma inflamação que dura muitos dias, meses ou até anos, pode levar à formação de uma ferida crônica . A inflamação crônica é caracterizada pela presença dominante de macrófagos no tecido lesado. Essas células são poderosos agentes defensivos do corpo, mas as toxinas que elas liberam - incluindo espécies reativas de oxigênio - são prejudiciais aos próprios tecidos do organismo, bem como aos agentes invasores. Como consequência, a inflamação crônica é quase sempre acompanhada por destruição do tecido.

Exemplos

A inflamação é geralmente indicada pela adição do sufixo " itis ", conforme mostrado abaixo. No entanto, algumas condições, como asma e pneumonia , não seguem essa convenção. Mais exemplos estão disponíveis em Lista de tipos de inflamação .

Veja também

Notas

Referências

links externos