Orexin - Orexin

Prepro-orexina
1R02 crystallography.png
Estrutura de NMR de fase de solução da orexina A com base nas coordenadas 1R02 do PDB .
Identificadores
Símbolo Orexin
Pfam PF02072
InterPro IPR001704
SCOP2 1cq0 / SCOPe / SUPFAM
Superfamília OPM 145
Proteína OPM 1wso
precursor de neuropeptídeo orexina (hipocretina)
1CQ0 crystallography.png
Estrutura de NMR de fase de solução da orexina B com base nas coordenadas 1CQ0 do PDB .
Identificadores
Símbolo HCRT
Alt. símbolos PPOX, OX
Gene NCBI 3060
HGNC 4847
OMIM 602358
RefSeq NM_001524
UniProt O43612
Outros dados
Locus Chr. 17 q21

Orexina ( / ɒ r ɛ k s ɪ n / ), também conhecido como hypocretin , é um neuropéptido que regula a excitação , a vigília , e apetite . A forma mais comum de narcolepsia , tipo 1, em que o sofredor experimenta uma breve perda de tônus ​​muscular ( cataplexia ), é causada pela falta de orexina no cérebro devido à destruição das células que a produzem.

Existem apenas 10.000-20.000 neurônios produtores de orexina no cérebro humano, localizados predominantemente na área perifornical e hipotálamo lateral . Eles se projetam amplamente por todo o sistema nervoso central, regulando a vigília, a alimentação e outros comportamentos. Existem dois tipos de peptídeo de orexina e dois tipos de receptor de orexina .

Orexin foi descoberto em 1998 quase simultaneamente por dois grupos independentes de pesquisadores trabalhando no cérebro de ratos . Um grupo o chamou de orexin , de orexis, que significa "apetite" em grego; o outro grupo com o nome que hypocretin , porque é produzida no hipo tálamo e tem uma semelhança fraco para a secretina , outro péptido . Oficialmente, a hipocretina ( HCRT ) é usada para se referir aos genes e transcritos , enquanto a orexina é usada para se referir aos peptídeos codificados . Existe uma semelhança considerável entre o sistema de orexina no cérebro do rato e o do cérebro humano.

Descoberta

Em 1998, relatórios da descoberta de orexina / hipocretina foram publicados quase simultaneamente. Luis de Lecea, Thomas Kilduff e colegas relataram a descoberta do sistema de hipocretina ao mesmo tempo que Takeshi Sakurai do laboratório de Masashi Yanagisawa na Universidade do Texas Southwestern Medical Center em Dallas relatou a descoberta das orexinas para refletir o orexígeno ( apetite- estimulante) da atividade desses peptídeos. Em seu artigo de 1998 descrevendo esses neuropeptídeos, eles também relataram a descoberta de dois receptores de orexina, denominados OX 1 R e OX 2 R.

Os dois grupos também adotaram abordagens diferentes em relação à sua descoberta. Uma equipe estava interessada em encontrar novos genes expressos no hipotálamo. Em 1996, cientistas do Scripps Research Institute relataram a descoberta de vários genes no cérebro de ratos, incluindo um que apelidaram de "clone 35". Seu trabalho mostrou que a expressão do clone 35 estava limitada ao hipotálamo lateral. Eles extraíram DNA seletivo encontrado no hipotálamo lateral. Eles clonaram esse DNA e o estudaram usando microscopia eletrônica. Os neurotransmissores encontrados nesta área eram estranhamente semelhantes ao hormônio intestinal, a secretina, um membro da família das incretinas , então eles chamaram a hipocretina para representar um membro hipotalâmico da família das incretinas. A princípio, pensava-se que essas células residiam e funcionavam apenas na área do hipotálamo lateral, mas as técnicas de imunocitoquímica revelaram as várias projeções que essa área realmente tinha para outras partes do cérebro. A maioria dessas projeções atingiu o sistema límbico e as estruturas associadas a ele (incluindo a amígdala, o septo e a área do prosencéfalo basal).

Por outro lado, Sakurai e seus colegas estavam estudando o sistema orexin como receptores órfãos . Para este fim, eles usaram linhas de células transgênicas que expressam receptores órfãos individuais e, em seguida, os expõem a diferentes ligantes potenciais. Eles descobriram que os peptídeos de orexina ativavam as células que expressavam os receptores de orexina e passaram a encontrar a expressão do peptídeo de orexina especificamente no hipotálamo. Além disso, quando um dos peptídeos de orexina foi administrado a ratos, ele estimulou a alimentação, dando origem ao nome 'orexina'.

A nomenclatura do sistema orexina / hipocretina agora reconhece a história de sua descoberta. "Hipocretina" se refere ao gene ou produtos genéticos e "orexina" se refere à proteína, refletindo as diferentes abordagens que resultaram em sua descoberta. O uso de ambos os termos também é uma necessidade prática porque "HCRT" é o símbolo do gene padrão em bancos de dados como GenBank e "OX" é usado para se referir à farmacologia do sistema de peptídeos pela União Internacional de Farmacologia Clínica e Básica .

Isoformas

Existem dois tipos de orexina: orexina-A e -B (hipocretina-1 e -2). São neuropeptídeos excitatórios com aproximadamente 50% de identidade de sequência, produzidos pela clivagem de uma única proteína precursora. Orexin-A tem 33 resíduos de aminoácidos de comprimento e duas ligações dissulfeto intracadeia ; orexina-B é um peptídeo linear com 28 resíduos de aminoácidos. Embora esses peptídeos sejam produzidos por uma população muito pequena de células no hipotálamo lateral e posterior , eles enviam projeções por todo o cérebro. Os peptídeos de orexina se ligam aos dois receptores de orexina acoplados à proteína G , OX 1 e OX 2 , com ligação de orexina-A a OX 1 e OX 2 com afinidade aproximadamente igual, enquanto a orexina-B se liga principalmente a OX 2 e é 5 vezes menor potente em OX 1 .

As orexinas são peptídeos fortemente conservados, encontrados em todas as principais classes de vertebrados.

Função

Veja também: Sistema de projeção orrexinérgico

O sistema de orexina foi inicialmente sugerido como envolvido principalmente na estimulação da ingestão de alimentos, com base na descoberta de que a administração central de orexina-A e -B aumentava a ingestão de alimentos. Além disso, estimula a vigília, regula o gasto de energia e modula a função visceral.

Ativação da gordura marrom

Muitos estudos sustentam que os neurônios da orexina regulam a atividade do tecido adiposo marrom (BAT) por meio do sistema nervoso simpático para aumentar o gasto de energia. Embora camundongos knockout para orexina tenham sido relatados para mostrar desenvolvimento inadequado de tecido adiposo marrom (BAT), o relatório subsequente mostrou desenvolvimento normal de BAT.

Vigília

Orexin parece promover a vigília. Estudos recentes indicam que um papel importante do sistema orexina é integrar as influências metabólicas, circadianas e do débito de sono para determinar se um animal deve estar dormindo ou acordado e ativo. Os neurônios de Orexin excitam fortemente vários núcleos cerebrais com papéis importantes na vigília, incluindo os sistemas de dopamina , norepinefrina , histamina e acetilcolina e parecem desempenhar um papel importante na estabilização da vigília e do sono.

A descoberta de que uma mutação no receptor de orexina causa o distúrbio do sono narcolepsia canina em Doberman Pinschers posteriormente indicou um papel importante para esse sistema na regulação do sono . Camundongos knockout genéticos sem o gene da orexina também exibiram narcolepsia. Fazendo a transição rápida e frequente entre o sono e a vigília, esses ratos exibem muitos dos sintomas da narcolepsia. Os pesquisadores estão usando este modelo animal de narcolepsia para estudar a doença. A narcolepsia resulta em sonolência diurna excessiva , incapacidade de consolidar a vigília durante o dia (e sono à noite) e cataplexia , que é a perda do tônus ​​muscular em resposta a emoções fortes, geralmente positivas. Cães que não possuem um receptor funcional para orexina têm narcolepsia, enquanto animais e pessoas sem o próprio neuropeptídeo da orexina também têm narcolepsia.

A administração central de orexina-A promove fortemente a vigília, aumenta a temperatura corporal e a locomoção, e provoca um forte aumento no gasto de energia. A privação do sono também aumenta a transmissão da orexina-A. O sistema orexin pode, portanto, ser mais importante na regulação do gasto de energia do que a ingestão de alimentos. Na verdade, pessoas com deficiência de orexina com narcolepsia aumentaram a obesidade em vez de diminuir o IMC , como seria de se esperar se a orexina fosse principalmente um peptídeo estimulador do apetite. Outra indicação de que déficits de orexina causam narcolepsia é que privar macacos de sono por 30-36 horas e então injetá-los com o neuroquímico alivia as deficiências cognitivas normalmente vistas com essa quantidade de sono perdido.

Em humanos, a narcolepsia está associada a uma variante específica do complexo do antígeno leucocitário humano (HLA). Além disso, a análise de todo o genoma mostra que, além da variante HLA, as pessoas com narcolepsia também exibem uma mutação genética específica no locus alfa do receptor de células T. Em conjunto, essas anomalias genéticas fazem com que o sistema imunológico ataque e mate os neurônios essenciais da orexina. Portanto, a ausência de neurônios produtores de orexina em pessoas com narcolepsia pode ser o resultado de um distúrbio autoimune .

Ingestão de alimentos

Orexin aumenta o desejo por comida e se correlaciona com a função das substâncias que promovem sua produção. Orexin também demonstrou aumentar o tamanho da refeição suprimindo o feedback postestivo inibitório. No entanto, alguns estudos sugerem que os efeitos estimuladores da orexina na alimentação podem ser devidos à excitação geral, sem necessariamente aumentar a ingestão geral de alimentos.

Os achados da revisão sugerem que a hiperglicemia que ocorre em camundongos devido a uma dieta rica em gordura leva a uma redução na sinalização pelo receptor 2 da orexina e que os receptores da orexina podem ser um futuro alvo terapêutico. A leptina é um hormônio produzido pelas células de gordura e atua como uma medida interna de longo prazo do estado de energia. A grelina é um fator de curto prazo secretado pelo estômago pouco antes de uma refeição esperada e promove fortemente a ingestão de alimentos. Recentemente, foi demonstrado que as células produtoras de Orexina são inibidas pela leptina (por meio da via do receptor da leptina), mas são ativadas pela grelina e pela hipoglicemia (a glicose inibe a produção de orexina). Orexin, desde 2007, é considerado um elo muito importante entre o metabolismo e a regulação do sono. Há muito se suspeitava dessa relação, com base na observação de que a privação de sono em roedores aumenta drasticamente a ingestão de alimentos e o metabolismo energético, ou seja, o catabolismo , com consequências letais em longo prazo. A privação de sono leva à falta de energia. Para compensar essa falta de energia, muitas pessoas usam alimentos ricos em carboidratos e gorduras que, em última análise, podem levar a problemas de saúde e ganho de peso. Outros nutrientes da dieta, os aminoácidos, também podem ativar os neurônios da orexina e podem suprimir a resposta à glicose dos neurônios da orexina em concentração fisiológica, fazendo com que o equilíbrio energético que a orexina mantém seja prejudicado em seu ciclo normal.

Vício

A pesquisa preliminar mostra o potencial dos bloqueadores da orexina no tratamento da cocaína, opióides e alcoolismo . Por exemplo, ratos de laboratório que receberam drogas que visavam o sistema orexin perderam o interesse no álcool, apesar de terem acesso gratuito aos experimentos.

Estudos sobre o envolvimento da orexina na dependência da nicotina tiveram resultados mistos. Por exemplo, bloquear o receptor de orexina-1 com o antagonista seletivo de orexina SB-334.867 reduziu a autoadministração de nicotina em ratos e que fumantes que sofreram danos à ínsula , uma região do cérebro que regula desejos e contém receptores de orexina-1, perderam o desejo fumar. No entanto, outros estudos em ratos usando o antagonista do receptor duplo da orexina TCS 1102 não encontraram efeitos semelhantes.

Metabolismo lipídico

Orexin-A (OXA) foi recentemente demonstrado ter um efeito direto sobre um aspecto do metabolismo lipídico . OXA estimula a captação de glicose nos adipócitos 3T3-L1 e essa captação aumentada de energia é armazenada como lipídios ( triacilglicerol ). OXA, portanto, aumenta a lipogênese . Também inibe a lipólise e estimula a secreção de adiponectina . Acredita-se que esses efeitos sejam conferidos principalmente por meio da via PI3K, porque esse inibidor da via (LY294002) bloqueia completamente os efeitos do OXA nos adipócitos. A ligação entre OXA e o metabolismo lipídico é nova e está atualmente sob mais pesquisas.

Humor

Altos níveis de orexina-A foram associados à felicidade em seres humanos, enquanto níveis baixos foram associados à tristeza. A descoberta sugere que o aumento dos níveis de orexina-A pode elevar o humor em humanos, sendo, portanto, um possível tratamento futuro para distúrbios como a depressão.

Neurônios Orexin

Neurotransmissores

Neurónios Orexinergic foram mostrados para ser sensível aos inputs do grupo III receptores de glutamato metabotrópico , do receptor de canabinde 1 e CB1-OX1 heterodímeros do receptor , A adenosina 1 receptores , H muscarínico 3 receptores , antagonistas da serotonina 5-HT 1A receptores , Y neuropéptido receptores, A colecistoquinina receptores e catecolaminas , bem como para grelina , leptina e glicose . Os próprios neurônios oroxinérgicos regulam a liberação de acetilcolina , serotonina e noradrenalina .

Os neurônios orexinérgicos podem ser diferenciados em dois grupos com base na conectividade e funcionalidade. Os neurônios orexinérgicos no grupo hipotalâmico lateral estão intimamente associados a funções relacionadas à recompensa, como preferência de lugar condicionada . Esses neurônios inervam preferencialmente a área tegmental ventral e o córtex pré-frontal ventromedial . Em contraste com os neurônios hipotalâmicos laterais, o grupo perifornical-dorsal de neurônios orexinérgicos está envolvido em funções relacionadas à excitação e à resposta autonômica. Esses neurônios se projetam interhipotalamicamente, bem como para o tronco encefálico, onde a liberação de orexina modula vários processos autonômicos.

Usos clínicos

O sistema orexina / hipocretina é o alvo do medicamento suvorexant para insônia (Belsomra), que atua bloqueando ambos os receptores de orexina. Suvorexant passou por três testes de fase III e foi aprovado em 2014 pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, após ter sua aprovação negada no ano anterior. O outro antagonista de orexina aprovado pela FDA é lemborexant (Dayvigo).

Em 2016, o Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas registrou um ensaio clínico para o uso de suvorexant para pessoas com dependência de cocaína . Eles planejam medir a reatividade aos estímulos, ansiedade e estresse.

Outros usos potenciais

A orexina intranasal é capaz de aumentar a cognição em primatas, especialmente em situações de privação de sono, o que pode fornecer uma oportunidade para o tratamento da sonolência diurna excessiva.

Um estudo relatou que o transplante de neurônios de orexina para a formação reticular pontina em ratos é viável, indicando o desenvolvimento de estratégias terapêuticas alternativas, além de intervenções farmacológicas para tratar a narcolepsia.

Referências

links externos