Miltefosine - Miltefosine
 | |
| Dados clínicos | |
|---|---|
| Nomes comerciais | Impavido, Miltex, outros |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| Dados de licença | |
| Vias de administração |
Pela boca |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | Alto |
| Ligação proteica | ~ 98% |
| Metabolismo | Hepático lento (não dependente de CYP ) |
| Meia-vida de eliminação | 6 a 8 dias e 31 dias |
| Excreção | Principalmente fecal |
| Identificadores | |
| |
| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.151.328 
|
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 21 H 46 N O 4 P |
| Massa molar | 407,576 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| Ponto de fusão | 232 a 234 ° C (450 a 453 ° F) |
| |
| |
  (o que é isso?) (verificar)
| |
A miltefosina , vendida com o nome comercial de Impavido, entre outros, é um medicamento usado principalmente para tratar leishmaniose e infecções por ameba de vida livre , como Naegleria fowleri e Balamuthia mandrillaris . Isso inclui as três formas de leishmaniose: cutânea , visceral e mucosa. Pode ser usado com anfotericina B lipossomal ou paromomicina . É tomado por via oral.
Os efeitos colaterais comuns incluem vômitos , dor abdominal, febre , dores de cabeça e diminuição da função renal. Os efeitos colaterais mais graves podem incluir a síndrome de Stevens-Johnson ou níveis baixos de plaquetas no sangue . O uso durante a gravidez parece causar danos ao bebê e o uso durante a amamentação não é recomendado. Como funciona não está totalmente claro.
A miltefosina foi produzida pela primeira vez no início dos anos 1980 e estudada como um tratamento para o câncer . Alguns anos depois, descobriu-se que era útil para a leishmaniose e foi aprovado para esse uso em 2002 na Índia. Ele está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde , os medicamentos mais seguros e eficazes necessários em um sistema de saúde . No mundo em desenvolvimento, um curso de tratamento custa de US $ 65 a $ 150. No mundo desenvolvido, o tratamento pode ser 10 a 50 vezes maior.
Usos médicos
Leishmaniose
A miltefosina é usada principalmente para o tratamento da leishmaniose visceral e cutânea do Novo Mundo , e está sendo submetida a ensaios clínicos para esse uso em vários países. Este medicamento agora está listado como medicamento essencial para o tratamento da leishmaniose na Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da OMS. Vários agentes médicos têm alguma eficácia contra a leishmaniose visceral ou cutânea; no entanto, uma pesquisa de 2005 concluiu que a miltefosina é o único tratamento oral eficaz para ambas as formas de leishmaniose.
Infecções por ameba
A miltefosina foi usada com sucesso em alguns casos da infecção cerebral muito rara, mas altamente letal, causada pela ameba Naegleria fowleri , adquirida através da entrada de água pelo nariz durante um mergulho em água contaminada. Possui status de medicamento órfão nos Estados Unidos para ceratite por acanthamoeba e meningoencefalite amebiana primária (PAM).
Gravidez e amamentação
Miltefosina é listada como categoria D de gravidez pelo FDA. Isso significa que há dados de reações adversas baseados em evidências de experiências investigacionais ou de marketing ou estudos em humanos sobre danos ao feto humano. Apesar dessa evidência, os benefícios potenciais da miltefosina podem justificar o uso do medicamento em mulheres grávidas, apesar dos riscos potenciais. Um teste de gravidez deve ser feito antes do início do tratamento. O controle de natalidade eficaz deve ser usado durante o tratamento com miltefosina e 5 meses após a interrupção do tratamento. Seu uso durante a amamentação é provavelmente inseguro.
Contra-indicações
Miltefosina é contra-indicada em indivíduos com hipersensibilidade a este medicamento, mulheres grávidas e pessoas com a síndrome de Sjögren-Larsson . É embriotóxico e fetotóxico em ratos e coelhos, e teratogênico em ratos, mas não em coelhos. Portanto, é contra-indicado para uso durante a gravidez e a contracepção é necessária após o final do tratamento em mulheres em idade fértil.
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais comuns do tratamento com miltefosina são náuseas e vômitos , que ocorrem em 60% das pessoas. Outros efeitos colaterais comuns são tontura, dor de cabeça e sonolência diurna.
Os efeitos colaterais graves incluem erupção na pele, diarreia e artrite. Os efeitos colaterais são mais graves em mulheres e crianças pequenas. Os efeitos gerais são bastante leves e facilmente revertidos.
Mecanismo de ação
A miltefosina atua principalmente na Leishmania , afetando os estágios promastigota e amastigota da espécie. A miltefosina exerce sua atividade interagindo com lipídios, inibindo a citocromo c oxidase e causando morte celular semelhante à apoptose. Isso pode afetar a integridade da membrana e a função mitocondrial do parasita.
História
Câncer
Embora inicialmente estudado como um medicamento para o câncer, devido aos efeitos colaterais, nunca foi usado para esse fim.
As alquilfosfocolinas do grupo fosfolipídeo eram conhecidas desde o início dos anos 1980, principalmente em termos de sua afinidade de ligação com o veneno da cobra . Em 1987, descobriu-se que os fosfolipídios eram toxinas potentes em culturas de células leucêmicas . A investigação inicial in vivo sobre a atividade antineoplásica mostrou resultado positivo, mas apenas em alta dosagem e com alta toxicidade. Ao mesmo tempo, na Alemanha, Hansjörg Eibl, do Instituto Max Planck de Química Biofísica , e Clemens Unger, da Universidade de Göttingen , demonstraram que a atividade antineoplásica do análogo fosfolipídeo miltefosina (na época conhecida como hexadecilfosfocolina) era de fato tumor -específico. Ele foi altamente eficaz contra metilnitrosoureia induzida carcinoma mamário , mas em menor grau em transplantáveis carcinomas mamários e autóctone pireno benzo (a) induzida por sarcomas , e relativamente inactivo em Walker 256 carcinossarcoma e induzida por acetoxymethylmethylnitrosamine autóctone tumores do cólon de ratos. Posteriormente, foi descoberto que a miltefosina era estruturalmente única entre os lipídeos com propriedade anticâncer, por não ter o grupo glicerol , ser altamente seletiva em tipos de células e atuar por meio de mecanismos diferentes.
Leishmaniose
No mesmo ano da descoberta da propriedade anticâncer, a miltefosina foi relatada por SL Croft e sua equipe na Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres como tendo também efeito antileishmania. O composto foi eficaz contra amastigotas de Leishmania donovani em macrófagos peritoneais de camundongos cultivados na dose de 12,8 mg / kg / dia em um curso de cinco dias. No entanto, foi dada prioridade ao desenvolvimento do composto para metástases cutâneas do câncer de mama . Em 1992, uma nova pesquisa foi relatada na qual o composto foi altamente eficaz em camundongos contra diferentes estágios do ciclo de vida de diferentes espécies de Leishmania e, de fato, mais potente do que a terapia convencional com estibogluconato de sódio por um fator de mais de 600. Resultados do primeiro ensaios clínicos em humanos foram relatados em pacientes indianos com leishmaniose crônica com alto grau de sucesso e segurança. Esse desenvolvimento promissor promulgou uma colaboração de parceria público-privada única entre a ASTA Medica (mais tarde Zentaris GmbH), o Programa Especial para Pesquisa e Treinamento em Doenças Tropicais da Organização Mundial da Saúde (OMS) e o Governo da Índia . Por fim, vários estudos bem-sucedidos de Fase II e III levaram à aprovação da miltefosina em 2002 como o primeiro e único medicamento oral para a leishmaniose.
Naegleria fowleri e Acanthamoeba
Em 2013, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos recomendaram a miltefosina para o tratamento de infecções por ameba de vida livre, como encefalite amebiana granulomatosa e meningoencefalite amebiana primária , duas doenças protozoárias fatais. Historicamente, apenas quatro sobreviventes foram registrados de 138 infecções confirmadas na América do Norte. Um americano sobreviveu à infecção em 1978 e um indivíduo do México em 2003. Em 2013, duas crianças sobreviveram e se recuperaram da meningoencefalite amebiana primária após o tratamento com miltefosina. Em 2016, após o tratamento que incluiu miltefosina, outra criança se tornou a quarta pessoa nos Estados Unidos a sobreviver à infecção por Naegleria fowleri .
Sociedade e cultura
Disponibilidade
Desde 2017, Miltefosine está disponível comercialmente nos Estados Unidos através da Profounda. Anteriormente, só era possível obtê-lo do CDC para uso de emergência sob um protocolo IND de acesso expandido para tratamento de infecções por ameba de vida livre (FLA): meningoencefalite amebiana primária causada por Naegleria fowleri e encefalite amebiana granulomatosa causada por Balamuthia mandrillaris e espécies de Acanthamoeba . Miltefosine é quase exclusivamente produzido pela Profounda, uma empresa farmacêutica privada.
Mais pesquisa
É ativo contra algumas bactérias e fungos , bem como contra o trematódeo humano Schistosoma mansoni e o caramujo que o espalha Biomphalaria alexandrina .
Atividades antiprotozoárias e antifúngicas
A miltefosina está sendo investigada por pesquisadores interessados em encontrar tratamentos para infecções que se tornaram resistentes aos medicamentos existentes. Estudos em animais e in vitro sugerem que pode ter amplas propriedades anti-protozoárias e anti-fúngicas:
- Estudos em animais sugerem que a miltefosina também pode ser eficaz contra o Trypanosoma cruzi , o parasita responsável pela doença de Chagas .
- Vários estudos demonstraram que a droga é eficaz contra tipos de fungos: Cryptococcus neoformans , Candida , Aspergillus e Fusarium .
- Um estudo in vitro de 2006 descobriu que a miltefosina é eficaz contra variantes resistentes ao metronidazol de Trichomonas vaginalis , uma doença protozoária sexualmente transmissível.
- O brometo de cetrimônio , um composto relacionado à miltefosina, demonstrou em 2007 uma potente atividade in vitro contra o Plasmodium falciparum .
- Um teste in vitro em 2006 mostrou que a miltefosina é eficaz contra os patógenos protozoários mortais, Naegleria fowleri , Balamuthia mandrillaris e Acanthamoeba . No entanto, estudos posteriores mostraram que não é tão potente quanto outras drogas, como clorpromazina e aceturato de diminazeno (Berenil).
- Em 2013, houve relatos de falha da miltefosina no tratamento da leishmaniose. Embora houvesse suspeita de resistência ao medicamento , estudos em 2014 relataram que a miltefosina não é tão eficaz em crianças, muito provavelmente relacionada à falta de exposição ao medicamento em crianças. Além disso, os homens também pareciam ter uma probabilidade maior de recaída.
- Um estudo in vitro de 2012 descobriu que a miltefosina tinha uma atividade promissora contra biofilmes de Candida albicans .
Atividade anti-HIV
A miltefosina tem como alvo macrófagos infectados com HIV , que desempenham um papel in vivo como reservatórios de HIV-1 de longa vida. A proteína Tat do HIV ativa a via de pró-sobrevivência PI3K / Akt em macrófagos humanos primários. A miltefosina atua inibindo a via PI3K / Akt , removendo assim os macrófagos infectados da circulação, sem afetar as células saudáveis. Reduz significativamente a replicação de HIV-1 em coculturas de células dendríticas humanas (DCs) e células T CD4 + , que se deve a uma secreção rápida de fatores solúveis e está associada à indução de interferon tipo I (IFN) nas células humanas .
Referências
links externos
- "Miltefosine" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- Max Planck Innovation
- Painel FDA Endossa Miltefosina para Leishmaniose
- Med India
- Drugs.com