Activina e inibina - Activin and inhibin
inibina, alfa | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | INHA | ||||||
Gene NCBI | 3623 | ||||||
HGNC | 6065 | ||||||
OMIM | 147380 | ||||||
RefSeq | NM_002191 | ||||||
UniProt | P05111 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. 2 q33-qter | ||||||
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inibina, beta A | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | INHBA | ||||||
Alt. símbolos | activina A | ||||||
Gene NCBI | 3624 | ||||||
HGNC | 6066 | ||||||
OMIM | 147290 | ||||||
RefSeq | NM_002192 | ||||||
UniProt | P08476 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. 7 p15-p13 | ||||||
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inibina, beta B | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | INHBB | ||||||
Alt. símbolos | activina B | ||||||
Gene NCBI | 3625 | ||||||
HGNC | 6067 | ||||||
OMIM | 147390 | ||||||
RefSeq | NM_002193 | ||||||
UniProt | P09529 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. 2 cen-q13 | ||||||
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inibina, beta C | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | INHBC | ||||||
Alt. símbolos | activina C | ||||||
Gene NCBI | 3626 | ||||||
HGNC | 6068 | ||||||
OMIM | 601233 | ||||||
RefSeq | NM_005538 | ||||||
UniProt | P55103 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. 12 q13 | ||||||
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inibina, beta E | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | INHBE | ||||||
Alt. símbolos | activina E | ||||||
Gene NCBI | 83729 | ||||||
HGNC | 24029 | ||||||
OMIM | 612031 | ||||||
RefSeq | NM_031479 | ||||||
UniProt | P58166 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. 12 q13.2 | ||||||
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A ativina e a inibina são dois complexos proteicos intimamente relacionados que têm efeitos biológicos quase diretamente opostos. Identificada em 1986, a ativina aumenta a biossíntese e a secreção do FSH e participa da regulação do ciclo menstrual . Descobriu-se que muitas outras funções são exercidas pela ativina, incluindo papéis na proliferação celular, diferenciação , apoptose , metabolismo , homeostase , resposta imune , reparo de feridas e função endócrina . Por outro lado, a inibina diminui a síntese de FSH e inibe a secreção de FSH. A existência de inibina foi hipotetizada já em 1916; entretanto, sua existência não foi demonstrada até o trabalho de Neena Schwartz e Cornelia Channing em meados dos anos 1970, após o qual ambas as proteínas foram caracterizadas molecularmente dez anos depois.
A ativina é um dímero composto por duas subunidades beta idênticas ou muito semelhantes. A inibina também é um dímero em que o primeiro componente é uma subunidade beta semelhante ou idêntica à subunidade beta da ativina. No entanto, em contraste com a ativina, o segundo componente do dímero de inibina é uma subunidade alfa mais distantemente relacionada. Activina, inibina e uma série de outras proteínas estruturalmente relacionadas, como hormônio anti-Mülleriano , proteína morfogenética óssea e fator de diferenciação de crescimento pertencem à superfamília de proteínas TGF-β .
Estrutura
Os complexos de ativina e proteína inibina são ambos diméricos em estrutura e, em cada complexo, os dois monômeros estão ligados um ao outro por uma única ligação dissulfeto . Além disso, ambos os complexos são derivados da mesma família de genes e proteínas relacionados, mas diferem em sua composição de subunidades. Abaixo está uma lista dos complexos de inibina e ativina mais comuns e sua composição de subunidades:
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As subunidades alfa e beta compartilham aproximadamente 25% de similaridade de sequência , enquanto a similaridade entre as subunidades beta é de aproximadamente 65%.
Nos mamíferos, quatro subunidades beta foram descritas, chamado activina β Um , activina β B , activina β C e activina β E . A ativina β A e β B são idênticas às duas subunidades beta da inibina. Uma quinta subunidade, ativina β D , foi descrita em Xenopus laevis . Duas subunidades β A de ativina dão origem à ativina A, uma subunidade β A e uma subunidade β B dá origem à ativina AB e assim por diante. Vários, mas não todos teoricamente possíveis, heterodímeros foram descritos. As subunidades estão ligadas por uma única ligação dissulfeto covalente.
A subunidade β C é capaz de formar heterodímeros de ativina com subunidades β A ou β B, mas é incapaz de dimerizar com inibina α.
Função
Activin
A ativina é produzida nas gônadas , glândula pituitária , placenta e outros órgãos:
- No folículo ovariano , a ativina aumenta a ligação ao FSH e a aromatização induzida por FSH . Ele participa da síntese de andrógenos , aumentando a ação do LH nos ovários e testículos . No homem, a ativina aumenta a espermatogênese .
- A ativina é fortemente expressa na pele ferida e a superexpressão de ativina na epiderme de camundongos transgênicos melhora a cicatrização de feridas e aumenta a formação de cicatrizes . Sua ação na reparação de feridas e na morfogênese da pele se dá por meio da estimulação dos queratinócitos e células do estroma de forma dose-dependente.
- A ativina também regula a morfogênese de órgãos ramificados, como próstata , pulmão e, especialmente, rim . A ativina A aumentou o nível de expressão do colágeno tipo I, sugerindo que a ativina A atua como um potente ativador de fibroblastos .
- A falta de activina durante o desenvolvimento resulta em defeitos de desenvolvimento neural.
- A regulação positiva de Activina A leva as células- tronco pluripotentes a um destino mesoendodérmico e, portanto, fornece uma ferramenta útil para a diferenciação de células-tronco e formação organoide .
Inibina
Em mulheres e homens, a inibina inibe a produção de FSH . A inibina não inibe a secreção de GnRH do hipotálamo. No entanto, o mecanismo geral difere entre os sexos:
Em mulheres
A inibina é produzida nas gônadas , hipófise , placenta , corpo lúteo e outros órgãos.
O FSH estimula a secreção de inibina pelas células da granulosa dos folículos ovarianos nos ovários . Por sua vez, a inibina suprime o FSH.
- A inibina B atinge um pico no início da fase folicular média e um segundo pico na ovulação .
- A inibina A atinge seu pico na fase lútea média .
A secreção de inibina é diminuída pelo GnRH e aumentada pelo fator de crescimento semelhante à insulina -1 (IGF-1).
Em machos
É secretado pelas células de Sertoli , localizadas nos túbulos seminíferos dentro dos testículos . Os andrógenos estimulam a produção de inibina; esta proteína também pode ajudar a regular localmente a espermatogênese .
Mecanismo de ação
Activin
Tal como acontece com outros membros da superfamília, as ativinas interagem com dois tipos de receptores transmembrana da superfície celular (Tipos I e II) que têm atividades intrínsecas de serina / treonina quinase em seus domínios citoplasmáticos:
- Receptores de ativina tipo 1 : ACVR1 , ACVR1B , ACVR1C
- Receptores de ativina tipo 2 : ACVR2A , ACVR2B
A ativina se liga ao receptor de tipo II e inicia uma reação em cascata que leva ao recrutamento, fosforilação e ativação do receptor de ativina de tipo I. Este então interage com e, em seguida, fosforila SMAD2 e SMAD3 , duas das proteínas SMAD citoplasmáticas .
Smad3 então se transloca para o núcleo e interage com SMAD4 por meio de multimerização, resultando em sua modulação como complexos de fatores de transcrição responsáveis pela expressão de uma grande variedade de genes.
Inibina
Em contraste com a ativina, muito menos se sabe sobre o mecanismo de ação da inibina, mas pode envolver a competição com a ativina pela ligação a receptores de ativina e / ou ligação a receptores específicos de inibina.
Significado clínico
Activin
A ativina A é mais abundante no tecido adiposo de obesos, em comparação com pessoas magras. A ativina A promove a proliferação de células progenitoras de adipócitos , enquanto inibe sua diferenciação em adipócitos. A ativina A também aumenta as citocinas inflamatórias nos macrófagos .
Uma mutação no gene do receptor de ativina ACVR1 resulta em fibrodisplasia ossificante progressiva , uma doença fatal que faz com que os músculos e tecidos moles sejam gradualmente substituídos por tecido ósseo. Essa condição é caracterizada pela formação de um esqueleto extra que produz imobilização e, eventualmente, morte por asfixia. A mutação em ACVR1 faz com que a ativina A, que normalmente atua como antagonista do receptor e bloqueia a osteogênese (crescimento ósseo), se comporte como agonista do receptor e induza o crescimento ósseo hiperativo. Em 2 de setembro de 2015, a Regeneron Pharmaceuticals anunciou que havia desenvolvido um anticorpo para ativina A que cura eficazmente a doença em um modelo animal da doença.
Mutações no gene ACVR1 também foram associadas ao câncer, especialmente glioma pontino intrínseco difuso (DIPG).
Níveis elevados de ativina B com níveis normais de ativina A forneceram um possível biomarcador para encefalomielite miálgica / síndrome da fadiga crônica .
A ativina A é superexpressada em muitos tipos de câncer . Foi demonstrado que promove a tumorigênese ao impedir a resposta imune antitumoral adaptativa no melanoma .
Inibina
A quantificação da inibina A faz parte do rastreamento pré-natal do quadríceps que pode ser administrado durante a gravidez em uma idade gestacional de 16–18 semanas. Uma inibina A elevada (junto com um beta-hCG aumentado , AFP diminuída e um estriol diminuído ) sugere a presença de um feto com síndrome de Down . Como teste de triagem, os resultados anormais do teste de tela quádrupla precisam ser acompanhados por testes mais definitivos.
Também tem sido usado como marcador de câncer de ovário .
A inibina B pode ser usada como um marcador da função da espermatogênese e da infertilidade masculina . O nível médio de inibina B no soro é significativamente maior entre homens férteis (aproximadamente 140 pg / mL) do que em homens inférteis (aproximadamente 80 pg / mL). Em homens com azoospermia , um teste positivo para inibina B aumenta ligeiramente as chances de gravidez com sucesso por meio da extração de esperma testicular (TESE), embora a associação não seja muito substancial, tendo uma sensibilidade de 0,65 (intervalo de confiança de 95% [IC]: 0,56 –0,74) e uma especificidade de 0,83 (CI: 0,64–0,93) para prever a presença de espermatozoides nos testículos em azoospermia não obstrutiva.
Referências
links externos
- Activina nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- Inibina nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- Grusch M, Kreidl E (1 de agosto de 2008). "Activina e folistatina na biologia hepática e carcinoma hepatocelular" . SciTopics . Elsevier. Arquivado do original em 9 de dezembro de 2008 . Página visitada em 24 de dezembro de 2008 .