Síndrome de Crigler-Najjar - Crigler–Najjar syndrome
Síndrome de Crigler-Najjar | |
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Outros nomes | CNS |
Bilirrubina | |
Especialidade | Pediatria , hepatologia |
A síndrome de Crigler-Najjar é uma doença hereditária rara que afeta o metabolismo da bilirrubina , uma substância química formada a partir da degradação do heme nos glóbulos vermelhos. O distúrbio resulta em uma forma de icterícia não hemolítica , que resulta em altos níveis de bilirrubina não conjugada e geralmente leva a danos cerebrais em bebês . O distúrbio é herdado de forma autossômica recessiva . A incidência anual é estimada em 1 em 1 000 000.
Essa síndrome é dividida em tipos I e II, sendo o último às vezes chamado de síndrome de Arias. Estes dois tipos, juntamente com síndrome de Gilbert , síndrome de Dubin-Johnson e síndrome de Rotor , compõem os cinco conhecidos hereditários defeitos de bilirrubina metabolismo. Ao contrário da síndrome de Gilbert, apenas algumas causas da síndrome de Crigler-Najjar são conhecidas.
Causa
É causada por anormalidades no gene que codifica a uridina difosfoglucuronato glucuronosiltransferase (UGT1A1). UGT1A1 normalmente catalisa a conjugação de bilirrubina e ácido glucurônico nos hepatócitos. A bilirrubina conjugada é mais solúvel em água e é excretada na bile.
Diagnóstico
Tipo I
Esta é uma doença muito rara (estimada em 0,6-1,0 por milhão de nascidos vivos) e a consanguinidade aumenta o risco desta doença (podem estar presentes outras doenças raras). A herança é autossômica recessiva .
A icterícia intensa aparece nos primeiros dias de vida e persiste a partir de então. O tipo 1 é caracterizado por uma bilirrubina sérica geralmente acima de 345 μmol / L [20 mg / dL] (intervalo 310–755 μmol / L [18–44 mg / dL]) (enquanto o intervalo de referência para bilirrubina total é 2–14 μmol / L [0,1–0,8 mg / dL]).
Nenhuma expressão de UDP glucuronosiltransferase 1-A1 pode ser detectada no tecido hepático . Portanto, não há resposta ao tratamento com fenobarbital , que causa indução da enzima CYP450 . A maioria dos pacientes (tipo IA) tem uma mutação em um dos exons comuns (2 a 5) e tem dificuldade em conjugar vários substratos adicionais (vários medicamentos e xenobióticos ). Uma porcentagem menor de pacientes (tipo IB) tem mutações limitadas ao exon A1 específico da bilirrubina; seu defeito de conjugação é principalmente restrito à própria bilirrubina.
Antes da disponibilidade da fototerapia , essas crianças morreram de kernicterus (encefalopatia bilirrubínica) ou sobreviveram até o início da idade adulta com evidente comprometimento neurológico. Hoje, a terapia inclui
- transfusões de troca no período neonatal imediato
- Fototerapia 12 horas / dia
- inibidores da heme oxigenase para reduzir a piora transitória da hiperbilirrubinemia (embora o efeito da droga diminua com o tempo)
- fosfato de cálcio oral e carbonato para formar complexos com bilirrubina no intestino
- transplante de fígado antes do início do dano cerebral e antes que a fototerapia se torne ineficaz em idades posteriores
Tipo II
Os padrões de herança de ambos os tipos de Síndrome de Crigler-Najjar I e II são autossômica recessiva .
No entanto, o tipo II difere do tipo I em vários aspectos diferentes:
- Os níveis de bilirrubina estão geralmente abaixo de 345 μmol / L [20 mg / dL] (intervalo de 100–430 μmol / L [6–24 mg / dL]; portanto, às vezes pode ocorrer sobreposição), e alguns casos só são detectados mais tarde na vida.
- Por causa da bilirrubina sérica mais baixa, o kernicterus é raro no tipo II.
- A bile é pigmentada, em vez de pálida no tipo I ou escura como normal, e os monoconjugados constituem a maior fração dos conjugados biliares.
- UGT1A1 está presente em níveis reduzidos, mas detectáveis (normalmente <10% do normal), por causa de mutações de um único par de bases .
- Portanto, o tratamento com fenobarbital é eficaz, geralmente com uma diminuição de pelo menos 25% na bilirrubina sérica. Na verdade, isso pode ser usado, junto com esses outros fatores, para diferenciar os tipos I e II.
Diagnóstico diferencial
A icterícia neonatal pode se desenvolver na presença de sepse , hipóxia , hipoglicemia , hipotireoidismo , estenose pilórica hipertrófica , galactosemia , frutosemia , etc.
A hiperbilirrubinemia do tipo não conjugado pode ser causada por:
- aumento da produção
- hemólise (por exemplo, doença hemolítica do recém-nascido , esferocitose hereditária , doença falciforme )
- eritropoiese ineficaz
- necrose maciça de tecido ou grandes hematomas
- depuração diminuída
- droga induzida
- icterícia neonatal fisiológica e prematuridade
- doenças do fígado , como hepatite avançada ou cirrose
- icterícia do leite materno e síndrome de Lucey-Driscoll
- Síndrome de Crigler-Najjar e síndrome de Gilbert
Na síndrome de Crigler-Najjar e na síndrome de Gilbert, os testes de função hepática de rotina são normais, e a histologia hepática geralmente também é normal. Nenhuma evidência de hemólise é vista. Os casos induzidos por drogas geralmente regridem após a descontinuação da substância. A icterícia neonatal fisiológica pode atingir o pico em 85-170 μmol / le diminuir para as concentrações normais de adulto em duas semanas. A prematuridade resulta em níveis mais elevados.
Tratamento
A plasmaférese e a fototerapia são utilizadas para o tratamento. O transplante de fígado é curativo.
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Uma empresa sediada em São Francisco chamada Audentes Therapeutics está atualmente investigando o tratamento da síndrome de Crigler – Najjar com um de seus produtos de terapia de substituição de genes, AT342. O sucesso preliminar foi encontrado nos estágios iniciais de um ensaio clínico de fase 1/2.
Uma menina de 10 anos com síndrome de Crigler-Najjar tipo I foi tratada com sucesso por transplante de células hepáticas .
O rato Gunn homozigoto , que carece da enzima uridina difosfato glucuroniltransferase (UDPGT), é um modelo animal para o estudo da síndrome de Crigler-Najjar. Uma vez que apenas uma enzima está funcionando incorretamente, a terapia genética para Crigler-Najjar é uma opção teórica que está sendo investigada.
Eponym
A condição foi nomeada em homenagem a John Fielding Crigler (1919 - 13 de maio de 2018), um pediatra americano e Victor Assad Najjar (1914-2002), um pediatra libanês-americano.
Referências
links externos
Classificação | |
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Fontes externas |
- Síndrome de Crigler-Najjar, tipo 1 no Escritório de Doenças Raras do NIH
- Síndrome de Crigler-Najjar, tipo 2 no Escritório de Doenças Raras do NIH