Captopril - Captopril
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| Dados clínicos | |
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| Pronúncia | / K Æ p t ə p r ɪ l / |
| Nomes comerciais | Capoten, outros |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682823 |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Pela boca |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 70-75% |
| Metabolismo | Fígado |
| Meia-vida de eliminação | 1,9 horas |
| Excreção | Rim |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Ligante PDB | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.057.806 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 9 H 15 N O 3 S |
| Massa molar | 217,28 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
Captopril , vendido sob a marca Capoten entre outros, é um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) usado para o tratamento de hipertensão e alguns tipos de insuficiência cardíaca congestiva . Ao contrário dos betabloqueadores, outra classe de medicamentos usados para tratar a angina e a hipertensão, o Captopril geralmente não prejudica as funções intelectuais ou sexuais. Também não causa fadiga associada aos betabloqueadores.
Foi patenteado em 1976 e aprovado para uso médico em 1980.
Relacionamento de Atividade de Estrutura
Captopril tem um grupo L-prolina que permite que seja mais biodisponível em formulações orais. A porção tiol dentro da molécula foi associada a dois efeitos adversos significativos: o hapteno ou resposta imune comumente vista como erupção cutânea, bem como disgeusia, ou boca metálica.
Usos médicos
Os principais usos do captopril são baseados em sua vasodilatação e inibição de algumas atividades da função renal. Esses benefícios são vistos mais claramente em: 1) Hipertensão 2) Condições cardíacas, como insuficiência cardíaca congestiva e após infarto do miocárdio 3) Preservação da função renal na nefropatia diabética .
Além disso, mostrou propriedades de elevação do humor em alguns pacientes. Isto é consistente com a observação de que os modelos de triagem animal indicam atividade antidepressiva putativa para este composto, embora um estudo tenha sido negativo. Não foram relatados ensaios clínicos formais em pacientes deprimidos.
Também foi investigado para uso no tratamento de câncer. Também foi relatado que os estereoisômeros do captopril inibem algumas metalo -β-lactamases .
Efeitos adversos
Os efeitos adversos do captopril incluem tosse devido ao aumento nos níveis plasmáticos de bradicinina, angioedema , agranulocitose , proteinúria , hipercalemia , alteração do paladar , teratogenicidade , hipotensão postural , insuficiência renal aguda e leucopenia . Com exceção da hipotensão postural, que ocorre devido ao modo de ação curto e rápido do captopril, a maioria dos efeitos colaterais mencionados são comuns a todos os inibidores da ECA. Entre eles, a tosse é o efeito adverso mais comum. Pode ocorrer hipercalemia , especialmente se usado com outros medicamentos que aumentam o nível de potássio no sangue, como diuréticos poupadores de potássio . Outros efeitos colaterais são:
O perfil de reações adversas ao medicamento (RAM) do captopril é semelhante ao de outros inibidores da ECA , sendo a tosse a RAM mais comum. No entanto, o captopril também está comumente associado a erupções cutâneas e distúrbios do paladar (metálico ou perda do paladar), que são atribuídos à porção tiol única .
O captopril também tem um perfil farmacocinético relativamente pobre. A meia-vida curta requer duas ou três doses por dia, o que pode reduzir a adesão do paciente . O captopril tem meia-vida curta, de 2 a 3 horas e duração de ação de 12 a 24 horas.
Overdose
A sobredosagem de inibidores da ECA pode ser tratada com naloxona .
História
No final dos anos 1960, John Vane, do Royal College of Surgeons of England, estava trabalhando em mecanismos pelos quais o corpo regula a pressão arterial. Ele foi acompanhado por Sérgio Henrique Ferreira, do Brasil, que vinha estudando o veneno de uma jararaca, a jararaca ( Bothrops jararaca ) , e trouxe uma amostra do veneno da víbora. A equipe de Vane descobriu que um dos peptídeos do veneno inibia seletivamente a ação da enzima conversora de angiotensina (ACE), que se pensava funcionar na regulação da pressão arterial; o veneno de cobra atua reduzindo severamente a pressão arterial. Durante a década de 1970, descobriu-se que a ACE elevava a pressão arterial por meio do controle da liberação de água e sais dos rins.
Captopril, um análogo do peptídeo inibidor de ACE do veneno de cobra, foi sintetizado pela primeira vez em 1975 por três pesquisadores da empresa farmacêutica norte-americana ER Squibb & Sons Pharmaceuticals (agora Bristol-Myers Squibb ): Miguel Ondetti, Bernard Rubin e David Cushman. A Squibb entrou com pedido de proteção de patente nos Estados Unidos para o medicamento em fevereiro de 1976, a Patente dos Estados Unidos 4.046.889 foi concedida em setembro de 1977 e o captopril foi aprovado para uso médico em 1980. Foi o primeiro inibidor da ECA desenvolvido e foi considerado um avanço tanto por causa de seu mecanismo de ação e também por causa do processo de desenvolvimento. Na década de 1980, Vane recebeu o prêmio Nobel e foi nomeado cavaleiro por seu trabalho e Ferreira recebeu a Ordem Nacional do Mérito Científico do Brasil.
O desenvolvimento do captopril foi um dos primeiros sucessos do conceito revolucionário de design de medicamentos à base de ligantes . O sistema renina-angiotensina-aldosterona havia sido extensivamente estudado em meados do século 20, e esse sistema apresentava vários alvos oportunos no desenvolvimento de novos tratamentos para hipertensão. Os dois primeiros alvos tentados foram renina e ACE . O captopril foi o resultado dos esforços dos laboratórios da Squibb para desenvolver um inibidor da ECA.
Ondetti, Cushman e seus colegas desenvolveram o trabalho realizado na década de 1960 por uma equipe de pesquisadores liderada por John Vane no Royal College of Surgeons of England . A primeira descoberta foi feita por Kevin KF Ng em 1967, quando descobriu que a conversão da angiotensina I em angiotensina II ocorria na circulação pulmonar em vez de no plasma . Já Sergio Ferreira constatou que a bradicinina desapareceu em sua passagem pela circulação pulmonar. Acredita-se que a conversão da angiotensina I em angiotensina II e a inativação da bradicinina sejam mediadas pela mesma enzima.
Em 1970, utilizando o fator potencializador de bradicinina (FBP) fornecido por Sergio Ferreira, Ng e Vane constataram que a conversão da angiotensina I em angiotensina II era inibida durante sua passagem pela circulação pulmonar. Posteriormente, descobriu-se que o BPF era um peptídeo no veneno de uma víbora ( Bothrops jararaca ) , que era um “inibidor do produto coletado” da enzima de conversão. O captopril foi desenvolvido a partir deste peptídeo após ter sido descoberto, por meio de modificação baseada em QSAR, que a porção sulfidrila terminal do peptídeo fornecia uma alta potência de inibição de ACE .
O captopril obteve a aprovação do FDA em 6 de abril de 1981. O medicamento se tornou um medicamento genérico nos Estados Unidos em fevereiro de 1996, quando a exclusividade de mercado mantida pela Bristol-Myers Squibb para o captopril expirou.
Síntese química
Uma síntese química de captopril por tratamento de L -prolina com cloreto de (2S) -3-acetiltio-2-metilpropanoil sob condições básicas (NaOH), seguida por aminólise do grupo acetil protetor para desmascarar o tiol livre da droga, é descrita no figura à direita.
| Síntese de Captopril 1 | Síntese de captopril 2 |
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Procedimento 2 retirado da patente US4105776. Veja os exemplos 28, 29a e 36.
Mecanismo de ação
O captopril bloqueia a conversão da angiotensina I em angiotensina II e previne a degradação das prostaglandinas vasodilatadoras , inibindo assim a vasoconstrição e promovendo a vasodilatação sistêmica .
Farmacocinética
Ao contrário da maioria dos inibidores da ECA, o captopril não é administrado como um pró-fármaco (sendo o único outro o lisinopril ). Cerca de 70% do captopril administrado por via oral é absorvido. A biodisponibilidade é reduzida pela presença de alimentos no estômago. É parcialmente metabolizado e parcialmente excretado na forma inalterada na urina .
Veja também
Referências
links externos
- "Captopril" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- Patente dos EUA 4.046.889 Arquivada em 18/05/2019 na Wayback Machine